5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Seks hormonları ve insülinler hariç sistemik hormonal preparatlar,

kalsiyum homeostazı, anti-paratiroid ajanlar, diğer anti-paratiroid ajanlar. ATC kodu: H05BX04

Etki mekanizması

Paratiroid bezinin şef hücresinin yüzeyindeki kalsiyumu algılayan reseptör PTH salgılamasının temel düzenleyicisidir. Etelkalsetid, kalsiyumu algılayan reseptöre bağlanarak ve aktive ederek PTH salgısını azaltan bir sentetik peptid kalsimimetik ajandır. PTH'de düşüş serum kalsiyumu ve fosfat düzeylerinde eş zamanlı bir azalmayla ilişkilidir.

Farmakodinamik etkiler

5 mg etelkalsetidin tek bir intravenöz bolus uygulamasının ardından doz sonrası PTH düzeyleri temel seviyesine dönmeden önce 30 dakika içinde ve en fazla 1 saatliğine hızla düşmüştür. PTH'deki düşüşün derecesi ve süresi artan dozla birlikte artmıştır. PTH düzeylerindeki düşüş hemodiyaliz hastalarında plazma etelkalsetid konsantrasyonlarıyla ilişkilidir. PTH düzeylerini düşürücü etkisi, etelkalsetidin haftada 3 kez intravenöz bolus yoluyla uygulandığı 6 aylık dozlama dönemi boyunca korunmuştur.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Plasebo kontrollü çalışmalar

Haftada 3 kez hemodiyaliz alan SHPT görülen kronik böbrek hastalarında 6 aylık, çift kör, plasebo kontrollü iki klinik çalışma yapılmıştır (n = 1.023). Hastalara hemodiyaliz sonunda haftada 3 kez 5 mg başlangıç dozunda PARSABİV® veya plasebo uygulanmış ve ≤ 300 pg/mL hedef PTH düzeyine ulaşmak üzere 17. haftaya kadar 4 haftada bir maksimum haftada 3 kez 15 mg düzeyine kadar titre edilmiştir. Etkililik değerlendirme periyodu (EDP) boyunca medyan ortalama haftalık PARSABİV® dozu 20,4 mg olmuştur (uygulama başına 6,8 mg). Tarama PTH düzeyleri daha düşük olan hastalar tipik olarak daha düşük dozlar gerektirmiştir (tarama PTH düzeyleri < 600 pg/mL, 600 ile ≤ 1.000 pg/mL ve > 1.000 pg/mL olan hastalar için sırasıyla 15 mg, 21,4 mg, 27,1 mg medyan ortalama haftalık dozlar). Hastaların diyalizat kalsiyum konsantrasyonları ≥ 2,25 meq/L'de tutulmalıdır.

Her çalışmadaki birincil sonlanım noktası, EDP boyunca (EDP, 20. ile 27. haftalar olarak tanımlanır) PTH'de başlangıca göre > %30 düşüş olan hastaların oranı olmuştur. İkincil sonlanım noktaları EDP sırasında ortalama PTH ≤ 300 pg/mL olan hastaların oranı ve EDP sırasında PTH, düzeltilmiş serum Ca, fosfat ve kalsiyum fosfat ürünü (Ca × P) için başlangıca göre yüzde değişikliği olmuştur.

Her çalışmada demografik özellikler ve başlangıç özellikleri iki grup arasında benzer olmuştur. 2 farklı çalışmada yer alan hastaların yaş ortalaması 58,2'dir (aralık 21-93'dür). 2 farklı çalışmada ortalama (SE) başlangıç PTH konsantrasyonları PARSABİV® ve plasebo grupları için sırasıyla 846,9 (21,8) pg/mL ve 835,9 (21) pg/mL olmuştur ve her iki çalışmaya kaydedilen gönüllülerin yaklaşık %21'inin başlangıç PTH düzeyi > 1.000 pg/mL'dir.

Çalışmaya giriş öncesinde ortalama hemodiyaliz süresi 5,4 yıldır ve hastaların %68'i çalışmaya girişte D vitamini sterolleri ve %83'ü fosfat bağlayıcılar almaktadır.

Her iki çalışma da PARSABİV®'in PTH'yi azalttığını ve kalsiyum, fosfat ve Ca × P'yi düşürdüğünü ortaya koymuştur. Tüm birincil ve ikincil sonlanım noktalarının sonuçları istatistiksel olarak anlamlı olmuş ve sonuçlar Tablo 2'de gösterildiği üzere her iki çalışmada da tutarlı olmuştur.

Tablo 2. 6 aylık plasebo kontrollü çalışmalarda PARSABİV'nin PTH, düzeltilmiş serum kalsiyumu, fosfat ve Ca × P üzerindeki etkileri

	Çalışma 1		Çalışma 2
	PARSABİV (N = 254)	Plasebo (N = 254)	PARSABİV (N = 255)	Plasebo (N = 260)
PTH
EDP sırasında PTH'de > %30 düşüş olan hastalar, n (%)	188 (74)	21 (8,3)	192 (75,3)	25 (9,6)
EDP sırasında PTH ≤ 300 pg/mL olan hastalar, n (%)	126 (49,6)	13 (5,1)	136 (53,3)	12 (4,6)
EDP sırasında ortalama yüzde değişikliği, % (SE)	-55,11 (1,94)	13 (2,81)	-57,39 (1,91)	13,72 (2,5)
Düzeltilmiş serum kalsiyumu	-7,29 (0,53)	1,18 (0,29)	-6,69 (0,55)	0,58 (0,29)
EDP sırasında ortalama yüzde değişikliği, % (SE)
Fosfat	-7,71 (2,16)	-1,31 (1,42)	-9,63 (1,61)	-1,6 (1,42)
EDP sırasında ortalama yüzde değişikliği, % (SE)
Ca × P	-14,34 (2,06)	-0,19 (1,44)	-15,84 (1,57)	-1,06 (1,42)
EDP sırasında ortalama yüzde değişikliği, % (SE)

PARSABİV® başlangıç PTH düzeyi, diyaliz süresi veya hastaların D vitamini sterolleri alıp almadığından bağımsız olarak PTH'yi düşürmüştür. Tarama sırasında PTH düzeyleri düşük olan hastaların EDP boyunca PTH ≤ 300 pg/mL'ye erişmesi daha olasıdır.

PARSABİV® çalışma sonunda (27. hafta) plasebo ile karşılaştırıldığında kemik metabolizması belirteçlerinde (kemiğe özgü alkalin fosfataz ve tip I kollajen c-telopeptid) ve fibroblast büyüme faktörü 23'te (keşfedici sonlanım noktaları) düşüşler ile ilişkilendirilmiştir.

Aktif kontrollü çalışmalar

6 aylık, çift kör, aktif kontrollü çalışmada hemodiyaliz alan SHPT görülen 683 kronik böbrek hastasında PARSABİV®'in etkililiği ve güvenliliği sinakalset ile karşılaştırılmıştır. PARSABİV® dozlama rejimi, plasebo kontrollü çalışmalarda kullanılan rejim ile benzerdir (5 mg başlangıç dozu, maksimum haftada 3 kez 15 mg olacak şekilde 2,5 mg ile 5 mg'lık artışlarla 4 haftada bir titre edilmiştir). Sinakalset başlangıç dozu, sinakalset ürün bilgisi izlenerek günlük maksimum doz 180 mg olacak şekilde 30 mg'lık artışlarla ya da son üst titrasyon olan 60 mg ile 4 haftada bir titre edilen günlük 30 mg olmuştur. EDP sırasında medyan ortalama haftalık PARSABİV® dozu 15 mg (uygulama başına 5 mg) ve ortalama haftalık sinakalset dozu 360 mg (uygulama başına 51,4 mg) olmuştur. Birincil sonlanım

noktası, EDP sırasında (20. ile 27. haftalar) ortalama PTH'de başlangıca göre > %30 düşüş olan hastaların oranı için eşit etkililiktir. Kilit ikincil sonlanım noktaları EDP sırasında ortalama PTH'de başlangıca göre > %50 ve > %30 düşüş olan hastaların oranı ve daha sonra üstünlük için test edilen ilk 8 hafta içinde haftada kusma veya bulantı yaşanan ortalama gün sayısıdır. Ortalama (SE) başlangıç PTH konsantrasyonları PARSABİV® ve sinakalset grupları için 1.092,12 (33,8) ve 1.138,71 (38,2) pg/mL olmuştur. Demografik özellikler ve diğer başlangıç özellikleri plasebo kontrollü çalışmalarla benzer olmuştur.

PARSABİV® birincil sonlanım noktası için sinakalset ile eşit etkililik göstermiş ve EDP sırasında ortalama PTH'de başlangıca göre > %30 düşüş elde eden hastaların oranı (%68,2 PARSABİV® ve %57,7 sinakalset; p = 0,004) ve EDP sırasında ortalama PTH'de başlangıca göre > %50 düşüş elde eden hastaların oranı (%52,4 PARSABİV® ve %40,2 sinakalset; p = 0,001) ikincil sonlanım noktaları açısından sinakalsetten üstün olmuştur. İlk 8 hafta içinde hafta başına kusma veya bulantı görülen ortalama gün sayısını değerlendiren ikincil sonlanım noktası açısından iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark gözlenmemiştir.

“Switch çalışmasıâ€�

Hastalar sinakalsetten PARSABİV®'e geçirildiğinde düzeltilmiş serum kalsiyumu düzeylerindeki değişikliklerin değerlendirildiği bir çalışmadan elde edilen sonuçlar düzeltilmiş serum kalsiyumunun ≥ 8,3 mg/dL olması koşuluyla, sinakalset bırakıldıktan 7 gün sonra PARSABİV® ile tedavinin 5 mg başlangıç dozunda güvenli bir şekilde başlatılabileceğini ortaya koymuştur (2,08 mmol/L).

Açık etiketli uzatma çalışması

PARSABİV®'in uzun süreli güvenliliği ve etkililiğini karakterize etmek amacıyla KBH olan ve hemodiyaliz alan 891 SHPT hastasında yukarıda açıklanan plasebo kontrollü ve “geçişâ€� çalışmaları için 52 haftalık, tek kollu bir uzatma çalışması yapılmıştır. Tüm gönüllüler haftada 3 kez 5 mg başlangıç dozunda PARSABİV® almıştır. PARSABİV® dozu, serum düzeltilmiş Ca konsantrasyonları korunurken ≤ 300 pg/mL hedef PTH düzeylerine ulaşmak üzere 5, 9, 17, 25, 33, 41 ve 49. haftalarda maksimum 15 mg dozuna kadar titre edilebilir.

52 haftanın sonunda, PARSABİV® herhangi yeni bir güvenlilik bulgusuyla ilişkilendirilmemiştir ve hastaların 2/3'ünde diyaliz öncesi PTH'de başlangıca göre > %30 düşüş ile kanıtlandığı üzere tedavi etkisinin sürdürüldüğü ortaya konmuştur. Ayrıca, PARSABİV® hastaların %50'sinden fazlasında diyaliz öncesi PTH'yi ≤ 300 pg/mL'ye düşürmüş ve ortalama PTH, düzeltilmiş Ca, düzeltilmiş Ca × P ve fosfat düzeylerinde başlangıca göre azalmalar sağlamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim

PARSABİV® için amaçlanan klinik yol intravenöz uygulamadır; bu nedenle, intravenöz dışı yolla uygulama sonrasında absorpsiyonun kinetiği araştırılmamıştır. Karsinojenisite ve seçilen farmakoloji çalışmaları için, PARSABİV® bu modellerde günlük intravenöz dozlamanın uzun süreler uygulanmasının teknik zorlukları nedeniyle subkütan yolla uygulanmıştır; bununla birlikte, subkütan absorpsiyon kinetiğinin analizi yapılmamıştır.

Dağılım

Popülasyon farmakokinetik modelinde, kararlı durumdaki dağılım hacmi yaklaşık 796 L olmuştur. Etelkalsetid ağırlıklı olarak tersine çevrilebilir kovalent bağlanma ile plazma albüminine bağlanır. Bağlanmamış fraksiyon oranı 0,53 olan etelkalsetidin plazma proteinlerine kovalent dışı bağlanması düşüktür. Kan:plazma oranı [14C]-etelkalsetid konsantrasyonları yaklaşık 0,6'dır.

Biyotransformasyon

Etelkalsetid CYP450 enzimleri tarafından metabolize edilmez. Etelkalsetid ağırlıklı serum albümini ile konjugat oluşturmak üzere, endojen tioller ile tersine çevrilebilir disülfür değişimi yoluyla kanda biyolojik olarak dönüşür. Biyodönüşüm ürünlerinin plazma maruziyeti etelkalsetidinkinden yaklaşık 5 kat daha yüksek olmuştur ve konsantrasyon-zaman seyri etelkalsetid ile benzerdir. Baskın biyodönüşüm ürünü (albümine bağlı) in vitro minimum düzeyde aktif olmuştur.

Eliminasyon

Hemodiyaliz seansı sonunda haftada 3 kez intravenöz uygulama 3 ile 5 günlük etkili bir yarı ömür ile sonuçlanmıştır. Etelkalsetid böbrek fonksiyonu normal olan gönüllülerde hızla atılmış, hemodiyaliz gerektiren kronik böbrek hastalarında ağırlıklı olarak hemodiyaliz ile elimine edilmiştir. Etelkalsetid, 7,66 L/saat hemodiyaliz klerens değeriyle etkili bir şekilde uzaklaştırılmıştır. Hemodiyaliz alan sekonder HPT olan kronik böbrek hastalarında tek bir radyoaktif işaretli etelkalsetid dozunun ardından 175 günlük toplama döneminde dozlanan [14C]-etelkalsetidin yaklaşık %60'ı diyalizatta ortaya çıkmış ve yaklaşık %7'si idrar ve dışkıda saptanmıştır. Hasta popülasyonunda sistem klerensinin gönüllüler arası değişkenliği yaklaşık

%70'tir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

Etelkalsetidin farmakokinetiği doğrusaldır ve hemodiyaliz alan sekonder HPT'li kronik böbrek hastalarında tek (5 ile 60 mg) ve çoklu intravenöz dozlarının (2,5 ile 20 mg) ardından zaman içinde değişmez. Kronik böbrek hastalarında her 3 ile 4 saatlik hemodiyaliz seansının sonunda haftada 3 kez intravenöz dozlamanın ardından etelkalsetid plazma düzeyleri dozlamadan 4 hafta sonra 2 ile 3 kat gözlenen birikim oranı ile kararlı duruma yakın düzeye ulaşmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hafif ile orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda etelkalsetid ile spesifik farmakokinetik çalışmaları yapılmamıştır. Etelkalsetidin farmakokinetiği hemodiyaliz alan kronik böbrek hastalarında karakterize edilmiştir. Etelkalsetid hemodiyaliz alan kronik böbrek hastalarında kullanıma yöneliktir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda spesifik bir çalışma yapılmamıştır.

Vücut ağırlığı, cinsiyet, yaş, ırk:

Araştırılan yetişkin hastalarda vücut ağırlığı, cinsiyet, yaş veya ırkla ilgili farmakokinetik farklar gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan çalışmalarında, klinik maruziyet düzeylerinde kanda PTH ve kalsiyum düşüşünün beklenen farmakolojik etkisi gözlenmiştir. Klinik maruziyet seviyelerinde titreme, konvülsiyonlar ve stresle ilişkili bulgulara bağlı olarak serum kalsiyumunda azalma gözlenmiştir. Tüm etkiler tedavinin kesilmesiyle geri döndürülebilir olmuştur.

Etelkalsetid bazı bakteri suşlarında (Ames) mutajenik olmuştur, bununla birlikte, in vitro ve in vivo memeli genotoksisite testlerinde genotoksik olmadığından insanlarda genotoksik olmadığı kabul edilmektedir. Fare ve sıçan karsinojenisite çalışmalarında, 0,4 kata kadar klinik maruziyet düzeylerindeki maruziyette etelkalsetid ile ilgili tümörler görülmemiştir.

Etelkalsetid, haftada üç kez 15 mg etelkalsetid alan hastalardan elde edilen klinik maruziyet düzeylerinden 1,8 kata kadar yüksek maruziyet düzeylerinde sıçanlara uygulandığında erkek veya dişi fertilitesi üzerinde etki görülmemiştir.

Organojenez sırasında 1,8 ile 4,3 kat klinik maruziyet düzeylerine maruz bırakılan sıçanlarda ve tavşanlarda embriyo-fetüs gelişimi üzerinde etki görülmemiştir. Sıçanlardaki doğum öncesi ve doğum sonrası gelişim çalışmasında 1,8 kat klinik maruziyet düzeylerinde maternal toksisiteler olarak hipokalsemi, titreme ve vücut ağırlığı ve gıda tüketiminde düşüşler ile ilişkili olarak perinatal yavru mortalitesinde minimum düzeyde artış, doğumda gecikme ve doğum sonrası büyümede geçici düşüşler olmuştur.

Sıçanlardaki çalışmalar [14C]-etelkalsetidin plazmaya benzer konsantrasyonlarda süte geçtiğini göstermiştir.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

Pankreas Kanseri Pankreas karnın alt kısmında yatay şekilde bulunan bir organdır. Sindirime yardımcı olan enzimleri ve kan şekerini yönetmeye yardımcı olan hormonları vücuda dağıtmakla görevlidir.