PARLIN 1 mg 30 tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Anti-Parkinson ilaçları, Monoaminoksidaz-B inhibitörü ATC kodu: N04BD02

Etki mekanizması:

Rasajilinin striatumdaki ekstraselüler dopamin düzeylerinde bir artışa neden olabilen güçlü ve irreversibl bir MAO-B selektif inhibitörü olduğu gösterilmiştir. Rasajilinin dopaminerjik motor disfonksiyon modellerinde görülen yararlı etkileri, yüksek dopamin düzeyi ve sonrasında artmış dopaminerjik etkinlikten kaynaklanmış olmalıdır.

1-aminoindan aktif bir ana metabolittir ve bir MAO-B inhibitörü değildir.

Klinik çalışmalar:

Rasajilin etkinliği üç çalışma ile doğrulanmıştır: çalışma I (monoterapi tedavisi) ile çalışma II ve III (levodopa ile adjuvan tedavi).

Monoterapi:

Çalışma fde, 404 hasta; plasebo (138 hasta), günde 1 mg rasajilin (134 hasta) veya günde 2 mg rasajilin (132 hasta) almaları için rastgele seçilmiş ve 26 hafta tedavi edilmiştir. Aktif bir karşılaştırma ajanı yoktur.

Bu çalışmada, etkinliğin primer ölçüsü Birleşik Parkinson Hastalığı Değerlendirme Ölçeği (UPDRS, bölüm I-III) toplam skorunda başlangıçtan itibaren olan değişiklik olarak belirlenmiştir. Başlangıçtan 26. haftaya/bitişe (LOCF - Son Gözlemin İleri Taşınması) kadar olan ortalama değişiklik arasındaki farkın istatistiksel olarak anlamlı olduğu gözlenmiştir. (UPDRS, bölüm I-III: plasebo ile karşılaştırılan 1 mg rasajilin için -4.2, %95 CI [-5.7, -2.7], p<0.0001; plasebo ile karşılaştırılan 2 mg rasajilin için -3.6, %95 CI [-5.0, -2.1], p<0.0001, UPDRS Motor, bölüm II: plasebo ile karşılaştırılan 1 mg rasajilin için -2.7, %95 CI [-3.87, -1.55], p<0.0001; plasebo ile karşılaştırılan 2 mg rasajilin için -1.68, %95 CI [-2.85, -0.51], p=0.0050). Hafif hastalığı olan hasta popülasyonunda önemi basit olsa da etkinin belirgin olduğu görülmüştür. Hayat kalitesinde anlamlı ve yararlı bir etkisi olduğu gözlenmiştir (PD-QUALIF (Parkinson Hastalığı Yaşam Kalitesi) ölçeği tarafından değerlendirildiği üzere).

Adjuvan Tedavi

Çalışma İT de hastalar, plasebo (229 hasta), veya günde 1 mg rasajilin (231 hasta) veya levadopa (LD)/dekarboksilaz inhibitörünün programlanan dozları ile alınan 200 mg COMT inhibitörü, entekapon almaları için rastgele seçilmiş ve 18 hafta tedavi edilmiştir. Çalışma IH’te hastalar, plasebo (159 hasta), günde 0.5 mg rasajilin (164 hasta), veya günde 1 mg rasajilin almak üzere rastgele seçilmiş ve 26 hafta tedavi edilmiştir.

Her iki çalışmada da etkinliğin primer ölçüsü başlangıçtan tedavi süresine kadar gün boyunca “OFF” durumunda geçirilen ortalama süredeki değişiklik olarak belirlenmiştir (değerlendirme muayenelerinin her birinden önce 3 günde tamamlanan “24 saatlik” ev günlüklerinden belirlenmiştir). Çalışma Il’de plasebo ile karşılaştırıldığında “OFF” durumunda geçirilen süredeki ortalama değişiklik -0.78h, %95 CI [-1.18, -0.39h], p=0.0001. Entakapon grubunda OFF süresindeki ortalama toplam günlük azalmanın (-0.80h, %95 CI [-1.20, -0.41h], p<0.0001) 1 mg rasajilin grubunda gözlemlenene benzer olduğu gözlenmiştir. Çalışma IIFte plasebo ile karşılaştırıldığında ortalama değişiklik -0.94h, %95 CI [-1.36, -0.51], p<0.0001). 0.5 mg rasajilin grubu ile plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı bir düzelme olduğu fakat düzelmenin boyutunun daha küçük olduğu belirlenmiştir. Primer etkinlik sonlanım noktası için sonuçların sağlamlığı, bir dizi ilave istatistiksel modelde doğrulanmış ve üç çalışma grubunda gösterilmiştir (ITT, protokol başına ve tamamlayıcılar). Etkinliğin sekonder ölçütleri muayene eden tarafından düzelmenin global saptamalarını da kapsamaktadır (OFF durumunda: Günlük Yaşam Aktiviteleri (ADL) alt ölçeği ve “ON” durumunda: UPDRS motor). Rasajilin plasebo ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir yarar sağlamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Rasajilin hızla absorbe edilir ve doruk plazma konsantrasyonuna (C_maks) yaklaşık 0.5 saatte ulaşır. Tek bir rasajilin dozunun mutlak biyoyararlanımı yaklaşık % 36’dır. Besinler rasajilinin T_maks değerini etkilememekle beraber, rasajilin çok yağlı bir yemekle birlikte alındığında C_mak_Sve eğri altı alan (EAA) değerleri sırasıyla yaklaşık % 60 ve % 20 oranlarında azalır. EAA değeri anlamlı olarak etkilenmediği için, rasajilin yemeklerle birlikte veya tek başına alınabilir.

Dağılım:

Tek bir i.v. rasajilin dozu sonrasında ortalama dağılım hacmi 243 litredir: ¹⁴C ile işaretlenmiş tek bir oral rasajilin dozu sonrasında, plazma protein bağlanması, yaklaşık % 60 ile % 70’dir.

Metabolizma:

Rasajilin atılım öncesinde karaciğerde tama yakın biyotransformasyona uğrar. Rasajilin metabolizması iki ana yoldan ilerler: 1-aminoindan, 3-hidroksi-N-proparjil-l aminoindan ve 3-hidroksi-l-aminoindan sağlamak için N-dealkilasyon ve/veya hidroksialkilasyon. In viiro deneylere göre, rasajilin metabolizmasının her iki etki yolu da sitokrom P450 sistemine bağımlıdır ve CYP1A2, rasajilin metabolizmasında yer alan ana izoenzimdir. Rasajilin ve metabolitlerinin konjügasyonunun, glukuronatları meydana getirmek üzere ana eliminasyon yolu olduğu da görülmüştür.

Eliminasyon:

¹⁴C ile işaretlenmiş rasajilinin oral olarak verilmesinden sonra, primer olarak idrar yoluyla (% 62.6) ve sekonder olarak feçesle (% 21.8) eliminasyon gerçekleşmiştir ve dozun toplam % 84.4’ü 38 günlük bir dönemde elimine edilmiştir. Rasajilinin % Tinden azı, idrar yoluyla değişmeden atılmıştır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Rasajilin farmakokinetiği 0.5-2 mg doz aralığında doğrusaldır. Sonlanma yarı ömrü 0.6-2 saattir.

Hastalardaki karakteristik Özellikler:

Karaciğer bozukluğu olan hastalar: Hafif karaciğer bozukluğu olan hastalarda EAA ve C_maks değerleri sırasıyla % 80 ve % 38 artmıştır. Orta düzeyde karaciğer bozukluğu olan hastalarda EAA ve C_maks değerleri sırasıyla % 568 ve % 83 artmıştır (bkz. bölüm 4.4).

Böbrek bozukluğu olan hastalar: Hafif (K1r 50-80 ml/dakika) ve orta düzeyde (K1_R 30-49 ml/dakika) böbrek bozukluğu olan hastalarda, rasajilinin farmakokinetik özellikleri sağlıklı kişilerdekine benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenilirlik farmakolojisi, yinelenen doz toksisitesi, üreme toksisitesine ait konvansiyonel çalışmalara dayanan klinik öncesi veriler insanlara yönelik özel bir tehlike ortaya koymadığını göstermiştir.

Rasajilin, bakteri veya hepatosit kullanılan çeşitli in vitro ve in vivo sistemlerde genotoksik potansiyel göstermemiştir. Rasajilin, aktif metabolit varlığında, klinik kullanım koşullarında erişilemeyen aşırı sitotoksik konsantrasyonlarda kromozomal anomali artışını indüklemiştir.

Sistemik olarak rasajiline maruz kalan sıçanlarda (insanlarda günde 1 mg doz uygulandığında beklenen plazma düzeylerinin 84-339 katı) rasajilin karsinojenik olmamıştır. Sistemik uygulamaya maruz kalan farelerde, (insanlarda günde 1 mg doz uygulandığında beklenen plazma düzeylerinin 144-213 katı) kombine bronşiyal/alveolar adenom ve/veya karsinomun insidansınm arttığı gözlenmiştir.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.