OXAQUAL 50 mg/10 ml IV inf. için konsantre çöz.içeren flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sitostatik ajanlar (Antineoplastik ve immunomodülatör madde platin bileşiği) ATC kodu: L01XA03

OXEROL®, platin atomunun 1,2-diaminosiklohekzan ("DACH") ve bir oksalat grubu ile kompleks oluşturduğu, platin esaslı yeni bir bileşik sınıfına dahil olan antineoplastik bir ilaçtır.

OXEROL® tek bir enantiomerdir, cis-[oksalato (trans-1-1,2-DACH)platin]

OXEROL®, insan kolorektal kanser modellerini de içeren çeşitli tümör modeli sistemlerinde geniş spektrumlu bir in-vitro, sitotoksisite ve in-vivo antitümör etkinlik göstermektedir. OXEROL® aynı zamanda sisplatine dirençli çeşitli modellerde de in-vitro ve in-vivo etkinlik gösterir.

5-fluorourasil ile kombinasyon halinde, hem in-vitro, hem de in-vivo olarak sinerjistik sitotoksik bir etki gözlenmiştir.

OXEROL® ’ün etki mekanizması tam olarak aydınlatılamamış olsa da, bu konuda yapılan çalışmalar, OXEROL® ’ün biyotransformasyon sonucu ortaya çıkan sulu türevlerinin DNA zincirlerinin hem arasında hem de içinde çapraz bağlar oluşturarak DNA ile etkileştiği ve bu şekilde DNA sentezini bozarak sitotoksik ve antitümör etkilere yol açtığını göstermiştir.

Metastatik kolorektal kanserli hastalarda, 5-fluorourasil/folinik asidle (5-FU/FA) kombinasyon halinde OXEROL®’ün (2 haftada bir tekrarlanan 85 mg/m2) etkinliği üç klinik çalışmada bildirilmiştir:

- Birinci basamak tedavide, karşılaştırmalı 2 kollu faz III EFC2962 çalışmasında 420 hastaya tek başına 5-FU/FA (LV5FU2, N=210) ya da OXEROL® ve 5-FU/FA kombinasyonuna (FOLFOX4, N=210) rastgele dağıtılmıştır.

- Daha önceden tedavi görmüş hastalarda, karşılıştırmalı 3 kollu faz III EFC4584 çalışmasında bir irinotekan (CPT-11)+ 5-FU/FA kombinasyonuna yanıt vermeyen 821 hasta ya tek başına 5-FU/FA’ya (LV5FU2, N=275), ya tek ilaç olarak OXEROL® ’e (N=275) ya da OXEROL® ve 5-FU/FA kombinasyonuna (FOLFOX4, N=271) rastgele dağıtılmıştır.

- Son olarak, kontrolü olmayan faz II EFC2964 çalışması tek başına 5-FU/FA’e yanıt vermeyen, OXEROL® ve 5-FU/FA kombinasyonuyla (FOLFOX4, N=57) tedavi edilen hastaları içermiştir.

Rastgele yöntemle gruplanmış iki klinik araştırmada, birinci basamak tedavide EFC2962 ve daha önceden tedavi görmüş hastalarda EFC4584’de, tek başına 5-FU/FA ile tedaviye kıyasla anlamlı olarak daha yüksek bir yanıt oranı ve uzamış bir ilerlemesiz sağ kalım (İSK)/ilerlemeye kadar geçen süre (İKS) görülmüştür. Daha önceden tedavi görmüş ama tedaviye yanıt vermemiş hastalarla yürütülen EFC4584 çalışmasında, medyan genel sağ kalımda (GS) OXEROL® kombinasyonu ile 5-FU/FA arasındaki farklılık istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır.

LV5FU2’ye Karşılık FOLFOX4’le Tedaviye Yanıt Oranı

*UD: Uygulanabilir değildir.

LV5FU2’ye Karşılık FOLFOX4’le Medyan ilerlemesiz Sağ Kalım (iSK)/ilerlemeye Kadar Geçen Medyan Süre (iKS)

*UD: Uygulanabilir değildir.

LV5FU2’ye Karşılık FOLFOX4’le Medyan Genel Sağ Kalım (GS)

*UD: Uygulanabilir değildir.

Başlangıç düzeyinde semptomatik olan daha önceden tedavi görmüş hastalarda (EFC4584), tek başına 5-FU/FA ile tedavi edilenlere oranla OXEROL® ve 5-FU/FA ile tedavi edilenlerin büyük bir oranının hastalıkla ilgili semptomlarında anlamlı bir düzelme görülmüştür (%14.6’ya karşılık %27.7, p=0.0033).

Daha önceden tedavi görmemiş hastalarda (EFC2962), yaşam kalitesi boyutlarından herhangi biri bakımından iki tedavi grubu arasında hiçbir istatiksel olarak anlamlı farklılık bulunmamıştır. Bununla birlikte, yaşam kalitesi puanları genel olarak kontrol grubunda genel sağlık durumu ve ağrı ölçümleri açısından daha iyiyken, OXEROL® grubunda bulantı ve kusma açısından daha kötü olmuştur.

Adjuvan tedavide, karşılaştırmalı faz III çalışması MOSAIC (EFC3313) kapsamında, 2246 hasta (899 evre II/DUKE’s B2 ve 1347 evre III/DUKE’s c) kolon kanserinin primer tümörününtotal rezeksiyonundan sonra, ya tek başına

5-FU/FA [LV5FU2, N=1123 (B2/C=448/675)] ya da OXEROL® ve 5-FU/FA kombinasyonu [FOLFOX4, N=1123 (B2/C=451/672)] rastgele dağıtılmıştır.

EFC 3313 Genel popülasyonda 3 yıllık hastalıksız sağ kalım (ITT analizi)*

*Medyan izlenim: 44.2 ay (bütün hastalar en azından 3 yıl boyunca izlenmiştir).

Bu çalışma, OXEROL® ve 5-FU/FA kombinasyonunun (FOLFOX4), tek başına 5-FU/FA’ya (LV5FU2) kıyasla 3 yıllık hastalıksız sağ kalım bakımından anlamlı bir genel avantajı olduğunu göstermiştir.

EFC 3313 hastalığın evresine göre 3 yıllık hastalıksız sağ kalım (ITT analizi) *

*Medyan izlenim: 44.2 ay (bütün hastalar en azından 3 yıl boyunca izlenmiştir).

Genel Sağ Kalım (ITT analizi)

MOSAIC araştırmasının birincil sonlanım noktası olan 3 yıllık hastalıksız sağ kalım analizi sırasında, LV5FU2 kolunda hastaların %83.8’i hala sağ olmasına karşılık FOLFOX4 kolunda hastaların %85.1’i hala sağdı. Bu sonuç, istatistiksel anlamlılığa ulaşmamakla birlikte, mortalite riskinde FOLFOX4 lehine %10’luk bir genel düşüş olarak değerlendirilir (hazard oranı=0.90).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Etkin bileşiklerin ayrı ayrı farmakokinetiği belirlenmemiştir. 1 ile 5 kürlük bir tedavide, 3 haftada bir 130 mg/m2 OXEROL® ’ün 2 saatlik bir infüzyonunu takiben, bağlanmamış aktif ve inaktif tüm platin türlerinin bir karışımını temsil eden, ultrafiltrattaki platin farmakokinetiğine bakıldığında Kmaks=1.21 |ig/ml, EAA0-48 =4.19 |ig.s/ml ve EAA =4.68 |ig.s/ml. Yarılanma ömürleri sırasıyla, t1/2a = 0.28 saat, t1/2p = 16.3 saat ve t1/2y= 273 saat değerleri elde edilmiştir. Yine bu tedavide dağılım hacmi (Vss) 582 litre, klerens ise 10.1 lt/saat olarak bulunmuştur.

1 ila 3 kürlük bir tedavide 2 haftada bir 85 mg/m2 OXEROL® ’ün 2 saatlik bir infüzyonunu takiben bu değerler şöyle olmuştur: Kmaks = 0.814 ng/ml, EAA0-48= 4.19 |ig.s/ml ve EAA= 4.68 |ig.s/ml. Yarılanma ömürleri sırasıyla, t1/2a = 0.43 saat, t1/2p = 16.8 saat ve t1/2y=391 s’tir. Dağılım hacmiyse (Vss) 440 litre, klerens 17.4 lt/s’tir.

Ortalama EAA 0-48 ve Kmaks değerleri 3.kürde (85 mg/m2) ya da 5. kürde (130 mg/m2) belirlenmiştir.

Ortalama EAA, Vss, Kl ve KlRO-48 değerleri 1.kürde belirlenmiştir.

Kson, Kmaks, EAA, EAA 0-48, Vss ve Kl değerleri kompartmanlı olmayan

analiz kullanılarak belirlenmiştir.

t^a, t^P ve t^y (1.-3. kürler bileşik olmak üzere) kompartmanlı analiz kullanılarak belirlenmiştir.

Emilim:

Uygulama yeri açısından (intravenöz) ilaç direk kana karışır. Dağılım:

2 saatlik bir infüzyonun sonunda, uygulanan platinin %15’i sistemik dolaşımda bulunur ve geri kalan %85’i hızla dokulara dağılır veya idrarla atılır. Eritrositlere ve plazmaya geri dönüşümsüz bağlanma, bu matrislerde eritrositlerin ve serum albumininin doğal yenilenmesine yakın bir yarı ömürle sonuçlanır. İki haftada bir 85 mg/m2 veya üç haftada bir 130 mg/m2’lik uygulamayı takiben plazma ultrafiltratında hiç bir birikim gözlenmemiş ve bu matrisde kararlı duruma birinci kürde ulaşılmıştır. Bireyler-arası ve birey-içi değişkenlik genellikle düşüktür.

Biyotransformasyon:

In-vitro biyotransformasyonun enzimatik olmayan yıkım sonucu olduğu kabul edilmektedir ve sitokrom P450’nin aracılık ettiği diaminosiklohekzan (DACH) halkası metabolizmasına dair hiçbir bulgu yoktur.

OXEROL® hastalarda geniş çaplı bir biyotransformasyona uğrar ve 2 saatlik bir infüzyonun sonunda plazma ultrafiltratında değişmemiş ilaç tespit edilemez. Monokloro-, dikloro- ve diaqua-DACH platin türlerini içeren birçok sitotoksik biyotransformasyon ürünü, infüzyon sonrasında çeşitli inaktif konjugatlarla birlikte sistemik dolaşımda teşhis edilmiştir.

Eliminasyon:

Platin, ağırlıklı olarak idrarla atılır; klerensi esas olarak uygulamadan sonraki 48 saat içinde olur. 5.günde, toplam dozun yaklaşık %54’ü idrarda %3’ten azı feçesde saptanmıştır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Terapötik doz aralığında, OXEROL® dozu ve plazma platin EAA024 değerleri arasında doğrusal bir ilişki vardır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farelerde, sıçanlarda, köpeklerde ve/veya maymunlarda yapılan tek doz ve çoklu doz preklinik çalışmalarda hedef organlar; kemik iliği, gastrointestinal sistem, böbrek, testisler, sinir sistemi ve kalp olarak belirlendi.

Kalp üzerinde meydana gelen etkiler haricinde, hayvanlarda hedef organlarda görülen toksisite bulguları, diğer platin içeren ilaçların ve insanlarda kanser tedavisinde kullanılan DNA’da hasar yapıcı sitotoksik ilaçların neden oldukları toksisite bulguları ile uyumluluk gösterir.

Kalp üzerine etki, ölümcül ventriküler fibrilasyonlarla birlikte görülen elektrofizyolojik rahatsızlıklar sadece köpeklerde gözlendi.

Kardiyotoksisitenin köpeklere özgü olarak düşünülmesinin nedeni, bu etkinin sadece köpeklerde ortaya çıkması ve köpeklerde ölümcül kardiyotoksisiteye yol açan dozların (150 mg/m2) insanlar tarafından iyi tolere edilmesinin göstergesi olarak kabul edilmiştir.

Sıçan duysal nöronları kullanılarak yapılan preklinik çalışmalar, akut duysal nöron semptomlarının OXEROL® ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Bu etki Na+ kanalları voltaj kapıları arasındaki etkileşim ile ilgilidir.

OXEROL® memelilerde yapılan testlerde mutajenik ve klastojenik bulunmuştur.

Sıçanlarda yapılan testlerde embriyo-fötal toksisite meydana gelmiştir.

OXEROL® ile karsinojenisite üzerine çalışma bulunmamasına rağmen, karsinojenik olduğu düşünülmektedir.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

En Yaygın Alerji Türleri Bağışıklık sistemi, polen, arı zehiri veya evcil hayvan gibi yabancı bir maddeye veya çoğu insanda reaksiyona neden olmayan bir yiyeceğe tepki gösterdiğinde alerjiler meydana gelir.