ONEPTUS 97 mg/103 mg 56 film kaplı tablet Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

ONEPTUS, kronik kalp yetersizliği olan erişkin hastalarda kardiyovasküler ölüm ve kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatış riskini azaltmak için endikedir. Yararları en açık şekilde sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) normalin altında olan hastalarda görülür.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji:

ONEPTUS'un hedef dozu günde iki kez 97 mg /103 mg'dır.

ONEPTUS'un önerilen başlangıç dozu, aşağıda belirtilen durumlar hariç, günde iki kez 49 mg

/ 51 mg'dır. Hastanın toleransına göre ONEPTUS'un dozu 2-4 haftada bir iki katına çıkarılarak günde iki kez 97 mg /103 mg hedef dozuna yükseltilmelidir.

Eğer hastalar tolerabilite sorunları yaşarsa (sistolik kan basıncı [SKB] ≤ 95 mmHg, semptomatik hipotansiyon, hiperkalemi, böbrek fonksiyon bozukluğu), eşzamanlı verilen ilaçlarda ayarlama yapılması, ONEPTUS dozunun geçici olarak azaltılması ya da ONEPTUS tedavisine ara verilmesi önerilir (bkz.bölüm 4.4).

Halen bir anjiyotensin-dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörü veya anjiyotensin II reseptör blokeri (ARB) kullanmayan ya da bu tıbbi ürünlerin düşük dozlarını alan hastalarda günde iki kez 24 mg / 26 mg başlangıç dozu ve yavaş doz titrasyonu (3-4 haftada bir iki katına çıkarma) önerilir (bkz. bölüm 5.1).

Serum potasyum düzeyi >5,4 mmol/1 veya SKB <100 mmHg olan hastalarda tedavi başlatılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4). SKB değeri 100-110 mmHg arasında olan hastalarda günde iki kez 24 mg / 26 mg başlangıç dozu düşünülmelidir.

ONEPTUS bir ADE inhibitörü veya bir ARB ile eşzamanlı uygulanmamalıdır. Bir ADE inhibitörü ile eş zamanlı uygulandığında potansiyel olarak anjiyoödem riski söz konusu olduğundan, ADE inhibitörü tedavisi kesildikten sonra 36 saat geçene kadar ONEPTUS tedavisine başlanmamalıdır (bkz. bölüm 4.3, 4.4 ve 4.5).

ONEPTUS formülasyonunda yer alan valsartanın biyoyararlanımı, piyasada bulunan diğer tablet formülasyonlarındakinden daha fazladır (bkz. bölüm 5.2).

Uygulama sıklığı ve süresi:

Bir doz atlanırsa, hasta ek bir doz almamalı, reçetede belirtilen bir sonraki dozunu almalıdır.

Uygulama şekli:

ONEPTUS oral kullanım içindir. Aç veya tok karnına alınabilir (bkz. bölüm 5.2). Tabletler bir bardak su ile yutulmalıdır. Tabletler bölünmemeli veya kırılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif böbrek bozukluğu (eGFR (Tahmini Glomerüler Filtrasyon Hızı) 60-90 mL/dk/1,73 m2) olan hastalar için herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir. Orta dereceli böbrek bozukluğu (eGFR 30-60 mL/dk/1,73 m2) olan hastalarda günde iki kez 24 mg / 26 mg başlangıç dozu düşünülmelidir. Şiddetli böbrek bozukluğu (eGFR < 30 mL/dk/1,73 m2) olan hastalarda sınırlı veri mevcuttur; bu nedenle bu hastalarda ONEPTUS kullanılırken dikkatli olunması ve günde iki kez 24 mg / 26 mg başlangıç dozu kullanılması önerilir (bkz. bölüm 5.2). Son dönem böbrek hastalığı olan kişilerde deneyim bulunmadığından ONEPTUS kullanımı önerilmez.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif dereceli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh A sınıflandırması) olan hastalara ONEPTUS uygulanırken herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir.

Orta dereceli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh B sınıfı) veya AST/ALT değerleri normal aralığın üst sınırının iki katından fazla olan hastalarda sınırlı klinik deneyim bulunmaktadır. ONEPTUS bu hastalarda dikkatle kullanılmalıdır ve önerilen başlangıç dozu günde iki kez 24 mg / 26 mg'dır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh C sınıfı), safra sirozu veya kolestazı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

ONEPTUS'un 18 yaşın altındaki pediyatrik hastalardaki güvenliliği ve etkililiği henüz

belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Doz, yaşlı hastaların böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

Sakubitrile, valsartana veya yardımcı maddelerin herhangi birine aşırı duyarlılık (bkz. bölüm 6.1).

ADE inhibitörleri ile eşzamanlı kullanım (bkz. bölüm 4.4, bölüm 4.5). ADE inhibitörü tedavisi kesildikten sonra 36 saat geçene kadar ONEPTUS uygulanmamalıdır.

Önceki ADE inhibitörü veya ARB tedavisine bağlı olarak bilinen anjiyoödem öyküsü (bkz.bölüm 4.4).

Herediter veya idiyopatik anjiyoödem (bkz.bölüm 4.4).

Diyabeti veya böbrek fonksiyon bozukluğu (eGFR < 60 mL/dk/1,73 m2) olan hastalarda aliskiren ile eşzamanlı kullanım (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).

Şiddetli karaciğer bozukluğu, biliyer siroz ve kolestaz (bkz. bölüm 4.2).

Gebelikte kontrendikedir (bkz. bölüm 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Renin-Anjiyotensin-Aldosteron Sisteminin (RAAS) ikili blokajı:

Duyarlı kişilerde, özellikle bu sistemi etkileyecek kombinasyon kullanımlarında hipotansiyon, senkop, inme, hiperkalemi ve renal fonksiyonlarda değişiklikler (akut renal yetmezlik dahil) rapor edilmiştir. RAAS'ın dual blokajına yol açtığından ARB veya ADE inhibitörlerinin aliskiren ile beraber kullanımı önerilmemektedir. Aliskirenin ARB'ler veya ADE inhibitörleri ile beraber kullanımı diyabetes mellitus veya böbrek yetmezliği (GFR<60 ml/dak/1,73 m2) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Anjiyoödem riski nedeniyle ONEPTUS, bir ADE inhibitörü ile birlikte uygulanmamalıdır. ADE inhibitörü tedavisinin son dozundan sonra 36 saat geçene kadar ONEPTUS tedavisine başlanmamalıdır. ONEPTUS ile tedavi durdurulursa, ONEPTUS'un son dozundan sonra 36 saat geçene kadar ADE inhibitörü tedavisine başlanmamalıdır (bkz. bölüm 4.2, 4.3 ve 4.5).

ONEPTUS'un, aliskiren gibi direkt renin inhibitörleri ile birlikte kullanılması önerilmez (bkz. bölüm 4.3 ve 4.5). ONEPTUS, diyabeti veya böbrek fonksiyon bozukluğu (eGFR < 60 mL/dk/1,73 m2) olan hastalarda aliskiren ile birlikte uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

ONEPTUS'un anjiyotensin II reseptörlerini bloke edici (valsartan) aktivitesi nedeniyle ONEPTUS, bir ARB ile bir arada uygulanmamalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.5).

Hipotansiyon:

SKB ≥ 100 mmHg olmadığı sürece tedaviye başlanmamalıdır. SKB <100 mmHg olan hastalar araştırılmamıştır (bkz. bölüm 5.1). Klinik çalışmalar sırasında ONEPTUS ile tedavi edilen hastalarda, özellikle de ≥ 65 yaş hastalarda, böbrek hastalığı olanlarda ve SKB değeri düşük (<112 mmHg) olan hastalarda semptomatik hipotansiyon vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). ONEPTUS ile tedaviye başlanırken ve doz titrasyonu sırasında kan basıncı rutin olarak izlenmelidir. Hipotansiyon gelişirse, dozun geçici olarak düşürülmesi veya ONEPTUS tedavisinin durdurulması önerilir (bkz. bölüm 4.2). Diüretiklerin ve eşzamanlı antihipertansif ilaçların dozunda ayarlama yapılması ve hipotansiyonun diğer sebeplerinin (örn., hipovolemi) tedavi edilmesi düşünülmelidir. Hastada hacim deplesyonu (örn., diüretik tedaviye, diyette tuz kısıtlamasına, diyareye ve kusmaya bağlı olarak) söz konusu olmuşsa, semptomatik hipotansiyonun ortaya çıkma olasılığı daha fazladır. ONEPTUS ile tedaviye başlanmadan önce sodyum ve/veya hacim deplesyonu düzeltilmelidir ancak yapılacak müdahale aşırı hacim yüklemesi riskine karşı dikkatle değerlendirilmelidir.

Böbrek fonksiyonunda bozukluk:

Kalp yetersizliği olan hastaların değerlendirmesi her zaman böbrek fonksiyonunu da içermelidir. Hafif ve orta dereceli böbrek bozukluğu olan hastalar hipotansiyon gelişimi açısından daha yüksek risk altındadır (bkz. bölüm 4.2). Şiddetli böbrek bozukluğu (tahmini GFR <30 ml/dk/1,73m2) olan hastalar ile çok sınırlı klinik deneyim mevcuttur ve bu hastalar daha yüksek hipotansiyon riski altında olabilir (bkz. bölüm 4.2). Son dönem böbrek hastalığı olan kişilerde deneyim bulunmamaktadır ve ONEPTUS kullanımı önerilmez.

Böbrek fonksiyonunun kötüleşmesi

ONEPTUS kullanımı, böbrek fonksiyonunda azalma ile ilişkili olabilir. Dehidratasyon veya steroid yapıda olmayan antiinflamatuvar ilaçların (NSAID) kullanımı ile birlikte bu risk daha da artabilir (bkz. bölüm 4.5). Böbrek fonksiyonunda klinik olarak anlamlı düşüş gelişen hastalarda dozun azaltılması düşünülmelidir.

Hiperkalemi:

Serum potasyum düzeyi >5,4 mmol/1 ise tedaviye başlanmamalıdır. ONEPTUS'un kullanımı hiperkalemi riskinde artış ile ilişkili olabilir fakat hipokalemi de görülebilir (bkz.bölüm 4.8). Özellikle şiddetli böbrek bozukluğu, diyabet, hipoaldosteronizm gibi risk faktörleri olan ya da yüksek oranda potasyum içeren diyet uygulayan veya mineralokortikoid antagonistleri kullanan hastalarda olmak üzere, serum potasyum düzeylerinin izlenmesi önerilir (bkz. bölüm Pozoloji ve uygulama şekli). Şayet hasta klinik olarak anlamlı hiperkalemi yaşarsa, eşlik eden ilaçların dozunun ayarlanması ya da ONEPTUS dozunun geçici olarak azaltılması veya tedavinin kesilmesi göz önünde bulundurulmalıdır. Serum potasyum düzeyi >5,4 mmol/1 ise tedavinin durdurulması düşünülmelidir.

Anjiyoödem:

ONEPTUS ile tedavi edilen hastalarda anjiyoödem bildirilmiştir. Anjiyoödem gelişirse ONEPTUS tedavisi derhal kesilmeli; bulgu ve semptomlarda tam ve kalıcı düzelme olana kadar uygun tedavi verilmeli ve izlem sürdürülmelidir. ONEPTUS bir daha uygulanmamalıdır. Şişliğin yüz ve dudaklar ile sınırlı kaldığı doğrulanmış anjiyoödem olgularında bu durum genellikle tedavi verilmeksizin ortadan kalkmışsa da semptomların rahatlatılmasında antihistaminikler faydalı olmuştur.

Larenks ödemi ile ilişkili anjiyoödem ölümcül olabilir. Solunum yolu tıkanmasına neden olabilecek dil, glotis veya larenks tutulumunun söz konusu olduğu durumlarda derhal subkutan 1 mg/1mL adrenalin çözeltisi (0,3-0,5 mL) gibi uygun bir tedavi ve/veya solunum yolunun açık kalmasının sağlanması için gereken önlemler uygulanmalıdır.

Önceden anjiyoödem öyküsü olan hastalar araştırılmamıştır. Anjiyoödem açısından daha yüksek risk altında olduklarından, bu hastalarda ONEPTUS kullanılacaksa dikkatli olunması önerilir. Önceki ADE inhibitörü veya ARB tedavisine bağlı olarak bilinen anjiyoödem öyküsü olan hastalarda veya kalıtsal veya idiyopatik anjiyoödemi olan hastalarda ONEPTUS kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.3).

Siyahi hastalarda anjiyoödem gelişimine yatkınlık daha fazladır (bkz. bölüm 4.8). Renal arter stenozu olan hastalar:

ONEPTUS çift veya tek taraflı renal arter stenozu olan hastalarda kan üre ve serum kreatinin düzeylerini yükseltebilir. Renal arter stenozu olan hastalarda dikkatli olunması gerekir ve böbrek fonksiyonunun izlenmesi önerilir.

NYHA fonksiyonel sınıf IV hastalar:

Bu popülasyondaki sınırlı deneyim nedeniyle, NYHA fonksiyonel sınıf IV hastalarda

ONEPTUS tedavisine başlanırken dikkatli olunmalıdır.

B tipi natriüretik peptid (BNP):

Neprilisin substratı olduğundan BNP, ONEPTUS ile tedavi edilen hastalarda kalp yetersizliği için uygun bir belirteç değildir (bkz. bölüm 5.1).

Karaciğer bozukluğu olan hastalar:

Orta dereceli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh B sınıfı) veya AST/ALT değerleri normal aralığın üst sınırının iki katından fazla olan hastalarda klinik deneyim sınırlıdır. Bu hastalarda maruziyet daha yüksek olabilir ve güvenlilik kanıtlanmamıştır. Bu nedenle, bu hastalarda ONEPTUS kullanılırken dikkatli olunması önerilir (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2). ONEPTUS şiddetli karaciğer bozukluğu, biliyer sirozu veya kolestazı (Child-Pugh C sınıfı) olan hastalarda kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Psikiyatrik bozukluklar

Psikotik olaylar bağlamında halüsinasyonlar, paranoya ve uyku bozuklukları gibi psikiyatrik olaylar, sakubitril/valsartan kullanımı ile ilişkilendirilmiştir. Bir hasta bu tür olaylar yaşarsa, sakubitril/valsartan tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Kontrendikasyona neden olan etkileşimler:

ADE inhibitörleri: ONEPTUS'un ADE inhibitörleri ile eşzamanlı uygulanması kontrendikedir; zira neprilisin (NEP) ve ADE inhibitörü tedavisinin eşzamanlı inhibisyonu, anjiyoödem riskini artırabilir. ADE inhibitörü tedavisinin son dozundan sonra 36 saat geçene kadar ONEPTUS tedavisine başlanmamalıdır. ONEPTUS'un son dozundan sonra 36 saat geçene kadar ADE inhibitörü tedavisine başlanmamalıdır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.3).

Aliskiren: Diyabeti veya böbrek fonksiyon bozukluğu (eGFR < 60 mL/dk/1,73 m2) olan hastalarda ONEPTUS'un aliskiren ile birlikte kullanılması kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3). ONEPTUS'un aliskiren gibi direkt renin inhibitörleri birlikte kullanılması önerilmez (bkz. bölüm 4.4). ONEPTUS'un aliskiren ile kombinasyonu; hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olayların potansiyel olarak daha yüksek sıklıkta görülmesi ile ilişkilidir (bkz. bölüm 4.3 ve 4.4).

Eşzamanlı kullanımın önerilmemesine neden olan öngörülen etkileşimler:

ONEPTUS valsartan içerir ve bu nedenle başka bir ARB ile bir arada uygulanmamalıdır (bkz.

bölüm 4.4).

Önlem gerektiren etkileşimler

OATP1B1 ve OATP1B3 substratları, örn.statinler: İn vitro veriler sakubitrilin OATP1B1 ve OATP1B3 taşıyıcılarını inhibe ettiğine işaret etmektedir. Dolayısıyla ONEPTUS, statinler gibi OATP1B1 ve OATP1B3 substratlarının sistemik maruziyetini artırabilir. ONEPTUS'un eşzamanlı uygulanması atorvastatin ve metabolitlerinin Cdeğerini 2 kata kadar ve EAA değerini 1,3 kata kadar artırmıştır. Dolayısıyla, ONEPTUS'un statinler ile bir arada uygulanmasında dikkatli olunmalıdır. ONEPTUS simvastatin ile bir arada uygulandığında klinik olarak anlamlı herhangi bir etkileşim görülmemiştir.

Sildenafil dahil PDE5 inhibitörleri: Hipertansiyon hastalarında sildenafilin tek dozunun kararlı durumda ONEPTUS'a eklenmesi, ONEPTUS'un tek başına uygulanması ile karşılaştırıldığında kan basıncında daha büyük bir düşüşle ilişkilendirilmiştir. Bu nedenle, ONEPTUS ile tedavi edilen hastalarda sildenafil veya başka bir PDE-5 inhibitörü ile tedavi başlatıldığında dikkatli olunmalıdır.

Potasyum: Potasyum tutucu diüretiklerin (örn., triamteren, amilorid), mineralokortikoid antagonistlerinin (örn., spironolakton, eplerenon), potasyum desteklerinin ve potasyum içeren tuz yerine geçen maddelerin ve diğer ajanların (örn. heparin) eşzamanlı kullanımı, serum potasyum düzeyinde yükselmelere ve serum kreatinin düzeylerinde artışa yol açabilir. Eğer ONEPTUS bu ajanlarla bir arada uygulanacaksa, serum potasyum düzeylerinin izlenmesi önerilir (bkz. bölüm 4.4).

Steroid yapıda olmayan anti-inflamatuvar ajanlar (NSAİİ'ler) (selektif siklooksijenaz-2 inhibitörleri [COX-2 İnhibitörleri] dahil: Yaşlı hastalarda, hacim deplesyonu olan hastalarda (diüretik tedavi görmekte olan hastalar dahil) veya böbrek fonksiyonu riskli olan hastalarda ONEPTUS'un ve NSAİİ'lerin eşzamanlı kullanımı sonucunda böbrek fonksiyonunda kötüleşme riskinde artış olabilir. Bu nedenle, ONEPTUS tedavisinin yanı sıra NSAİİ alan hastalarda tedaviye başlanırken veya tedavi düzenlenirken böbrek fonksiyonunun takibi önerilmektedir (bkz. Bölüm 4.4).

Lityum: Lityum ile ADE inhibitörleri veya anjiyotensin II reseptör antagonistleri birlikte kullanıldığında serum lityum konsantrasyonlarında artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Bu nedenle, bu kombinasyon önerilmemektedir. Birlikte kullanımları zorunlu olduğunda serum lityum düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilir. Eğer bir diüretik de kullanılacaksa, lityum toksisitesi riski daha da artabilir.

Furosemid: ONEPTUS ve furosemidin birlikte uygulanmasının, ONEPTUS farmakokinetiği

üzerinde bir etkisi olmamıştır fakat furosemidin Cve EAA değerlerini sırasıyla %50 ve

%28 azaltmıştır. İdrar hacminde bir değişiklik olmamıştır ancak eşzamanlı uygulamadan sonraki 4 saat ve 24 saat içinde idrarla sodyum atılımı azalmıştır. ONEPTUS ile tedavi edilen hastalarda PARADIGM-HF çalışmasının başlangıcından sonuna kadar ortalama günlük furosemid dozunda değişiklik olmamıştır.

Nitratlar, örn. Nitrogliserin: ONEPTUS ile intravenöz yolla uygulanan nitrogliserin arasında, kan basıncında azalma açısından klinik olarak anlamlı herhangi bir ilaç-ilaç etkileşimi söz konusu olmamıştır. Nitrogliserin ile ONEPTUS'un bir arada uygulanması, tek başına nitrogliserin uygulaması ile karşılaştırıldığında kalp atım hızında 5 atım/dakika'lık bir fark ile ilişkilendirilmiştir. ONEPTUS dilaltı, oral veya transdermal nitratlar ile birlikte kullanıldığında kalp atım hızında benzer bir etki ortaya çıkabilir. Genel olarak herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

OATP ve MRP2 taşıyıcıları: Sakubitrilin aktif metaboliti (LBQ657) ve valsartan OATP1B1, OATP1B3, OAT1 ve OAT3 substratlarıdır; valsartan ayrıca MRP2 substratıdır. Bu nedenle, ONEPTUS'un OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (örn., rifampisin, siklosporin), OAT1 (örn. tenofovir, sidofovir) veya MPR2 inhibitörleri (örn., ritonavir) ile bir arada uygulanması LBQ657 veya valsartan sistemik maruziyetini artırabilir. Bu gibi ilaçlarla tedaviye başlanırken veya tedavi sonlandırılırken gerekli dikkat gösterilmelidir.

Metformin: ONEPTUS'un metformin ile birlikte uygulanması metforminin hem Chem de EAA değerini %23 düşürmüştür. Bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir. Bu nedenle, metformin kullanan hastalarda ONEPTUS ile tedaviye başlanırken hastanın klinik durumu değerlendirilmelidir.

Anlamlı olmayan etkileşimler

ONEPTUS'un ve digoksin, varfarin, hidroklorotiyazid, amlodipin, omeprazol, karvedilol veya levonorgestrel/etinil estradiol kombinasyonu ile birlikte kullanıldığında klinik olarak anlamlı herhangi bir ilaç-ilaç etkileşimi gözlenmemiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarla ilgili bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarla ilgili bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi D.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar ONEPTUS ile tedavi süresince ve son dozlarından sonraki 1 hafta boyunca etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

ONEPTUS, gebeliğin ilk üç ayında önerilmez; gebeliğin ikinci ve üçüncü üç aylık dönemlerinde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3).

Valsartan

Gebeliğin ilk üç ayında ADE inhibitörlerine maruziyet sonrasındaki teratojenisite riskine ilişkin epidemiyolojik kanıtlar kesin bir sonuca işaret etmemektedir, ancak küçük bir artışı olasılık dışı bırakılamamaktadır. ARB'ler ile ilişkili riske dair kontrollü epidemiyolojik veriler olmamakla birlikte, bu tıbbi ürün sınıfı için de benzer riskler bulunabilir. ARB tedavisine devam edilmesi zorunlu değilse; gebelik planlayan hastalar, gebelikte kullanımının güvenli olduğu gösterilmiş alternatif antihipertansif tedavilere geçirilmelidir. Gebelik tanısı konulduğunda, ARB'ler ile tedavi hemen durdurulmalı ve alternatif bir tedaviye başlanmalıdır. Gebeliğin ikinci ve üçüncü üç aylık dönemlerinde ARB'lere maruziyetin insanlarda fetotoksisiteye (böbrek fonksiyonunda azalma, oligohidramniyoz ve kafatası osifikasyonu geriliği) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) neden olduğu bilinmektedir.

Gebeliğin ikinci üç aylık döneminden itibaren ARB'lere maruziyet söz konusu olmuşsa, böbrek fonksiyonunun ve kafatasının USG ile incelenmesi önerilir. Anneleri ARB kullanmış olan bebekler hipotansiyon açısından yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.3).

Sakubitril

Gebe kadınlarda sakubitril kullanımı hakkında veri bulunmamaktadır. Hayvanlarla gerçekleştirilen çalışmalar üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).

ONEPTUS

ONEPTUS'un gebe kadınlarda kullanımı hakkında veri bulunmamaktadır. ONEPTUS ile gerçekleştirilen hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir (bkz. bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

ONEPTUS'un insan sütü ile atılıp atılmadığı bilinmemektedir. ONEPTUS'un bileşenleri olan sakubitril ve valsartan, laktasyondaki sıçanların sütü ile atılmıştır (bkz. bölüm 5.3). Emzirilen yenidoğanlarda/bebeklerde advers ilaç reaksiyonları potansiyeli nedeniyle, emzirme sırasında ONEPTUS önerilmemektedir. ONEPTUS'un anne için faydası dikkate alınarak, emzirmeden

kaçınılıp kaçınılmayacağı veya emzirme sırasında ONEPTUS tedavisinin kesilip kesilmeyeceği yönünde bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

ONEPTUS'un insan fertilitesi üzerindeki etkisine dair mevcut veri yoktur. Erkek ve dişi sıçanlarda ONEPTUS ile yürütülen çalışmalarda fertilitede herhangi bir bozukluk gösterilmemiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde minör etkiye sahiptir.

Araç ve makine kullanma durumlarında, seyrek olarak baş dönmesi ve yorgunluk görülebileceği konusunda dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti:

ONEPTUS ile tedavi sırasında en yaygın olarak bildirilen advers reaksiyonlar hipotansiyon (17,6), hiperkalemi (11,6) ve böbrek bozukluğu (10,1) olmuştur (bkz. bölüm 4.4). ONEPTUS ile tedavi edilen hastalarda anjiyoödem (0,5) bildirilmiştir (bkz. seçili advers reaksiyonların tanımı).

ONEPTUS'un kronik kalp yetersizliği olan hastalardaki güvenliliği, günde iki kez ONEPTUS

97 mg/103 mg (n=4.203) veya enalapril 10 mg (n=4.229) ile tedavi edilen hastaların karşılaştırıldığı PARADIGM-HF pivot faz 3 çalışmasında değerlendirilmiştir. ONEPTUS koluna randomize edilen hastalar 4,3 yıla kadar süreyle tedavi görmüş olup ortanca maruziyet süresi 24 aydır; 3.271 hasta bir yıldan uzun süreyle tedavi edilmiştir.

PARADIGM-HF çalışmasında hastalar önceden ADE inhibitörleri ve/veya ARB'ler ile tedavi edilmiş, ayrıca randomize çift kör dönem öncesinde ardışık enalapril ve ONEPTUS alıştırma fazını (medyan ilaç maruziyet sırasıyla 15 ve 29 gün) başarıyla tamamlamıştır. Enalapril alıştırma fazında, 1.102 hasta (%10,5) çalışmadan ayrılmıştır; %5,6 hastada çalışmayı bırakma nedeni advers reaksiyondur: En yaygın görülenler böbrek fonksiyon bozukluğu (%1,7), hiperkalemi (%1,7) ve hipotansiyon (%1,4). ONEPTUS alıştırma fazında hastaların %10,4'ü çalışmadan ayrılmış olup hastaların %5,9'unda sebep advers reaksiyondur: En yaygın görülenler böbrek fonksiyon bozukluğu (%1,8), hipotansiyon (%1,7) ve hiperkalemi (%1,3) olmuştur. Alıştırma döneminde çalışmadan ayrılan hastalar nedeniyle aşağıdaki listede sunulan advers reaksiyon oranları, klinik pratikte beklenen advers reaksiyon oranlarından düşük olabilir.

PARADIGM-HF çalışmasının çift kör döneminde ONEPTUS ile tedavi edilen 450 (%10,7) ve

enalapril alan 516 (%12,2) hasta advers reaksiyon nedeniyle çalışmadan ayrılmıştır.

Advers ilaç reaksiyonları Sistem Organ Sınıfına ve ardından sıklığa göre, en sık reaksiyon ilk belirtilecek şekilde, aşağıdaki sistem kullanılarak sıralanmıştır: çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1,000 ila <1/100); seyrek (≥1/10,000 ila <1/1,000); çok seyrek (<1/10,000) (izole raporlar dahil). Her bir sıklık gruplandırması içinde advers olaylar azalan ciddilik derecesine göre sıralanmaktadır.

Liste 1 PARADIGM-HF, Güvenlilik Setinde Advers İlaç Reaksiyonları

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın: Anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok yaygın: Hiperkalemi*

Yaygın: Hipokalemi, hipoglisemi

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik hali, baş ağrısı, senkop

Yaygın olmayan: Postüral sersemlik hali

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Çok yaygın: Vertigo

Vasküler hastalıklar

Çok yaygın: Hipotansiyon*

Yaygın: Ortostatik hipotansiyon

Solunum, göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Öksürük

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Diyare, bulantı, gastrit

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Kaşıntı, döküntü, anjiyoödem*

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Çok yaygın: Böbrek bozukluğu

Yaygın: Böbrek yetmezliği (böbrek yetmezliği, akut böbrek yetmezliği)

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk, asteni Psikiyatrik bozukluklar Seyrek: Halüsinasyonlar**, uyku bozuklukları Çok seyrek: Paranoya

*bkz. seçili advers reaksiyonların tanımı.

**işitsel ve görsel halüsinasyonlar dahil

Seçili advers reaksiyonların tanımı:

Anjiyoödem

ONEPTUS ile tedavi edilen hastalarda anjiyoödem bildirilmiştir. PARADIGM-HF çalışmasında anjiyoödem, ONEPTUS ile tedavi edilen hastaların %0,5'inde, enalapril ile tedavi edilen hastaların ise %0,2'sinde bildirilmiştir. ONEPTUS (%2,4) ve enalapril (%0,5) ile tedavi edilen Siyahi hastalarda daha yüksek bir anjiyoödem insidansı gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Hiperkalemi ve serum potasyum

PARADIGM-HF çalışmasında, hiperkalemi ve >5,4 mmol/1 serum potasyum konsantrasyonları ONEPTUS ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %11,6'sı ve %19,7'sinde; enalapril ile tedavi edilenlerin ise sırasıyla %14,0'ü ve %21,1'inde bildirilmiştir.

Kan basıncı

PARADIGM-HF çalışmasında, hipotansiyon ve klinik açıdan anlamlı düşük sistolik kan basıncı (<90 mmHg ve başlangıca göre >20 mmHg azalma), ONEPTUS ile tedavi edilen hastaların sırasıyla %17,6 ve %4,76'sında, enalapril ile tedavi edilen hastaların ise %11,9 ve

%2,67'sinde bildirilmiştir.

Böbrek bozukluğu

PARADIGM-HF çalışmasında böbrek bozukluğu, ONEPTUS ile tedavi edilen hastaların

%10,1'inde, enalapril ile tedavi edilen hastaların ise %11,5'inde bildirilmiştir.

PARAGON-HF çalışmasında daha önceki çalışmalardakilere ek herhangi bir yeni advers

reaksiyon bildirilmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

İnsanlarda ONEPTUS ile doz aşımına dair sınırlı veri mevcuttur. Sağlıklı gönüllülerde ONEPTUS'un 583 mg sakubitril/617 mg valsartan'lık tek dozu ve 437 mg sakubitril/463 mg valsartan'lık çoklu dozları (14 gün) çalışılmıştır ve iyi tolere edilmiştir.

ONEPTUS'un kan basıncını düşürücü etkisi nedeniyle doz aşımının en olası semptomu hipotansiyondur. Semptomatik tedavi verilmelidir.

Yüksek oranda proteine bağlanması nedeniyle ONEPTUS'un hemodiyaliz ile uzaklaştırılması olası değildir (bkz. bölüm 5.2).

Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.