OLYSIO 150 mg 28 kapsül Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Direkt etkili antiviral ATC Kodu: J05AE14 Etki mekanizması

Simeprevir, viral kopyalama için esas olan HCV NS3/4A serin proteazın spesifik bir inhibitörüdür. Bir biyokimyasal analizde, simeprevir, sırasıyla 0.5 nM ve 1.4 nM ortalama K değerleriyle, rekombinant genotip la ve lb HCV NS3/4A proteazlarının proteolitik aktivitesini inhibe etmiştir.

Antiviral aktivite (in vitro)

Bir HCV genotip lb replikonuna karşı ortalama simeprevir EC₅₀ ve EC₉₀ değerleri, sırasıyla 9.4 nM (7.05 ng/ml) ve 19 nM (14.25 ng/ml) idi. HCV PI tedavisi görmemiş genotip la ve genotip lb hastalarından alınan NS3 dizgeleri taşıyan kimerik replikonlar, referans genotip lb replikonuna kıyasla sırasıyla 1.4 (N=78) ve 0.4 (N=59) simeprevir EC₅₀ değerlerinde medyan kat değişim (FC) göstermiştir. Başlangıç Q80K polimorfızmine sahip genotip la ve lb izolatları, sırasıyla 11 (N=33) ve 8.4 (N=2) simeprevir EC₅₀ değerlerinde medyan FC ile sonuçlanmıştır. Test edilen genotip 2, genotip 3 ve genotip 4 başlangıç izolatlarına karşı medyan simeprevir FC değerleri sırasıyla 25 (N=4), 1,014 (N=2) ve 0.3 (N=8) idi. %50 insan serumu varlığı, simeprevir replikon aktivitesini 2.4 kat azaltmıştır. Simeprevir ile interferon, ribavirin, NS5A veya NS5B inhibitörlerinin in vitro kombinasyonu aditif veya sineıjik etkilerle sonuçlanmıştır.

Antiviral aktivite (in vivo)

7 gün süreyle günde bir kere 200 mg simeprevir alan hastalarda yürütülen C201 (genotip 1) ve C202 (genotip 2, 3, 4, 5 ve 6) çalışmalarından elde edilen kısa süreli monoterapi verileri tablo T de sunulmaktadır.

Tablo 7: Simeprevir 200 mg monoterapinin antiviral aktivitesi (C201 ve C202 çalışmaları)

Direnç

Hücre kültüründeki direnç

Simeprevire direnç, HCV genotip la ve lb replikon içeren hücrelerde karakterize edilmiştir. Simeprevir tarafından seçilen genotip 1 replikonlarının %96’sı, en sıklıkla gözlenen (%78) NS3 pozisyonu D168’deki yer değiştirmelerle, NS3 proteaz pozisyonları 43, 80, 155, 156 ve/veya 168’de bir veya birden çok aminoasit yer değiştirmeleri gerçekleştirmiştir. Ayrıca, simeprevire direnç, klinik izolatlardan alman NS3 dizgeleri taşıyan bölge-yönelimli mutantlar ve kimerik replikonlar kullanılarak HCV genotip la ve lb’de değerlendirilmiştir. NS3 pozisyonları 43, 80, 122, 155, 156 ve 168’deki amino asit yer değiştirmeleri, in vitro simeprevir aktivitesini azaltmıştır. D168V ya da A ve R155K gibi yer değiştirmeler, genellikle in vitro simeprevire duyarlılıkta büyük düşüşlerle ilişkilendirilirken (FC, EC₅₀ > 50), Q80K ya da R, S122R ve D168E gibi diğer yer değiştirmeler in vitro düşük seviyede direnç sergilemiştir (FC, 2 ve 50 arasında EC₅₀). Q80G ya da L, S122G, N ya da T gibi diğer yer değiştirmeler, simeprevir aktivitesini azaltmamıştır (FC, EC₅₀ < 2). Tek başına meydana geldiğinde in vitro düşük seviyede simeprevir direnciyle ilişkilendirilirken, NS3 pozisyonları 80, 122, 155 ve/veya 168’deki aminoasit yer değiştirmeleri, kombinasyon halindeyken simeprevir aktivitesini 50 kattan fazla oranda düşürmüştür.

Klinik çalışmalardaki direnç

Peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde 150 mg simeprevir ile tedavi edilen, kontrollü faz 2 ve faz 3 klinik çalışmalarda SVR elde etmemiş hastaların bir araya getirilmiş analizinde, 197 hastanın 180’inde (%91) NS3 pozisyonları 80, 122, 155 ve/veya 168’de yeni aminoasit yer değiştirmeleri gözlenmiştir. Bu pozisyonlarda tek başına veya diğer mutasyonlarla kombinasyonlar halinde en sıklıkla ortaya çıkan yer değiştirmeler D168V ve R155K idi (Tablo 8). Ortaya çıkan bu yer değiştirmelerin çoğunun, hücre kültürü replikon analizlerinde simeprevir anti-HCV aktivitesini düşürdüğü gösterilmiştir.

SVR elde etmemiş hastalarda simeprevir tedavisiyle ilişkili aminoasit yer değiştirmelerin HCV genotip 1 alt tipine özgü örüntüler gözlenmiştir. HCV genotip la ile enfekte hastalarda ağırlıklı olarak, tek başına ya da NS3 pozisyonlan 80, 122 ve/veya 168’de aminoasit yer değiştirmeleriyle kombinasyon halinde ortaya çıkan R155K gözlenirken, HCV genotip lb ile enfekte hastalarda çoğunlukla ortaya çıkan D168V yer değiştirmesi gözlenmiştir (Tablo 8).

Başlangıç Q80K aminoasit yer değiştirmesiyle HCV genotip la ile enfekte hastalarda, başarısızlıkta en sıklıkla gözlenen R155K yer değiştirmesiydi.

Tablo 8: Biraraya getirilmiş faz 2 ve faz 3 çalışmalarında tedaviyle ilişkili aminoasit yer değiştirmeleri: peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde 150 mg simeprevir

uygulamasıyla SVR elde etmeyen hastalar

HCV non-genotip la/lb ile enfekte birkaç hastayı içerebilir.

Tek başına veya diğer yer değiştirmelerle kombinasyon halinde (karışımları içerir).

NS3 pozisyonları 80, 122, 155 ve/veya 168’in biri veya birden fazlasmda diğer ortaya çıkan yer değiştirmelerle kombinasyon halinde gözlenen yer değiştirmeler.

Bu kombinasyonlara sahip hastalar, bireysel yer değiştirmeleri tanımlayan diğer satırlarda da yer alırlar. X, çoklu amino asitleri temsil eder. Diğer ikili veya üçlü mutasyonlar düşük sıklıklarla gözlenmiştir.

İki hastada, ortaya çıkan tek I170T yer değiştirmesi gözlendi.

Not: Simeprevir in vitro aktivitesinde azalmayla ilişkilendirilen NS3 pozisyonu 43 ve 156’daki yer değiştirmeler, başarısızlık sırasında gözlenmemiştir.

Genotip 4 ile enfekte hastalarda yürütülen HPC3011 çalışmasında, SVR elde etmeyen 32 hastanın 28’i (%88), genotip 1 ile enfekte hastalarda gözlenen yeni aminoasit yer

değiştirmelerine benzer şekilde, NS3 pozisyonları 80, 122, 155, 156 ve/veya 168’de (daha çok 168 pozisyonundaki yer değiştirmeler; 32 hastanın 24’ü [%75]) yeni aminoasit yer değiştirmelerine sahipti.

Ribavirinle veya ribavirinsiz olarak sofosbuvir ile kombinasyon halinde simeprevir tedavisi alan genotip 1 ile enfekte hastalarda yürütülen HPC2002 çalışmasında, nüks yaşamış 6 hastanın 5’inde (%83) yeni aminoasit yer değiştirmeleri R155K veya D168E gözlendi. Sofosbuvir direnciyle ilişkili hiçbir yeni aminoasit yer değiştirmesi gözlenmedi.

Dirençle ilişkilendirilen yer değiştirmelerin persistansı

Simeprevir dirençli NS3 aminoasit yer değiştirmelerinin persistansı, tedavi başarısızlığını takiben değerlendirilmiştir.

Kontrollü faz 2 ve faz 3 çalışmalarında peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde 150 mg simeprevir alan hastaların biraraya getirilmiş analizinde, 28 haftalık medyan takip sonrasında (aralık 0-70 hafta) çalışmaların sonunda 180 hastanın 90’ında (%50) tedaviyle ilişkili simeprevir dirençli varyantlar artık saptanabilir değildi. Yeni tek D168V’si olan 48 hastanın 32’sinde (%67) ve yeni tek R155K’si olan 66 hastanın 34’ünde (%52), çalışmaların sonunda ilgili yeni varyantlar artık saptanabilir değildi.

Daha önceki bir faz 2 çalışmasında simeprevir bazlı bir rejimle SVR elde etmeyen hastalarda sürmekte olan, uzun süreli takip çalışmasından (HPC3002 çalışması) elde edilen veriler, bu hastaların %70’inde (16/73) medyan 88 haftalık takip sonrasında (aralık 47-147 hafta) yeni mutasyonların artık saptanabilir olmadığını göstermiştir.

Simeprevir direnciyle ilişkili yer değiştirmelerin ortaya çıkışının ya da persistansının uzun süreli klinik etkisi bilinmemektedir.

Başlangıç HCV polimorfizmlerinin tedavi yanıtı üzerindeki etkisi

Doğal olarak meydana gelen başlangıç NS3/4A aminoasit yer değiştirmeleri (polimorfizmler) ile tedavi sonucu arasındaki ilişkiyi araştırmak amacıyla analizler yürütülmüştür.

Simeprevir in vitro aktivitesinin azalmasıyla ilişkilendirilen NS3 pozisyonları 43, 80, 122, 155, 156 ve/veya 168’deki başlangıç polimorfizmleri, HCV genotip la hastalarındaki Q80K yer değiştirmesi haricinde, kontrollü faz 2 ve faz 3 çalışmalarında (n=2,007; C208, C216, HPC3007, C206, C205 çalışmaları) HCV genotip 1 enfeksiyonu olan hastalarda genelde yaygın değildi (%1.3). Faz 2 ve faz 3 çalışmalarında genel HCV genotip 1 popülasyonunda başlangıçta gözlenen Q80K polimorfızmi prevalansı %14, HCV genotip la ile enfekte hastalarda %30 ve HCV genotip lb ile enfekte hastalarda %0.5’ti. Avrupa’da, genotip 1 genelinde gözlenen Q80K polimorfızmi prevalansı %6 (76/1,254), HCV genotip la ile enfekte hastalarda %19 (73/377) ve HCV genotip lb ile enfekte hastalarda %0.3’tü (3/877).

Genotip 4 ile enfekte hastalarda Q80K polimorfızmi gözlenmemiştir (HPC3011 çalışması).

Faz 3 çalışmalan C208 ve C216’nm biraraya getirilmiş analizinde ve HPC3007 çalışmasında, başlangıçtaki Q80K varlığı, Q80K olmaksızın peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde simeprevir ile tedavi edilen HCV genotip la hastalarına kıyasla peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde simeprevir ile tedavi edilen HCV genotip la hastalarında daha düşük SVR oranlarıyla ilişkilendirilmiştir (Tablo 9).

Tablo 9: Peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde simeprevir/plasebo ile tedavi

edilen HCV genotip 1 hastalarında HCV geno/alt tipine ve başlangıç Q80K polimorfizminin varlığı veya yokluğuna göre SVR12 oranları¹ (Intent-To-Treat analiz seti)

Tedavi görmemiş hastalar

Simeprevir

Daha önce nüks yaşamış olanlar

Simeprevir

%77 (33/43)    |    %86 (12/14)    |    %72 (21/29)

%83 (10/12)

Daha önce kısmi yanıt vermiş olanlar

Simeprevir

%67 (6/9)

Daha önce hiç yanıt vermemiş olanlar

Simeprevir

%54 (13/24)

%90 (9/10)

%33 (1/3)

%100 (1/1)

%50 (6/12)

%100 (9/9)

%100 (3/3)

%63 (5/8)

%100 (1/1)

%58 (7/12)

%75 (3/4)

C206 çalışması için SVR24.

HCV non-genotip la/lb ile enfekte birkaç hastayı içerebilir.

Simeprevir tedavi grubundaki hastalanıl sayısı: sadece dizge verileri mevcut olan hastalar.

Bir araya getirilmiş 150 nıg simeprevir tedavi grubu.

Not: C208, C216, HPC3007 ve C206 çalışmalarında, HCV genotip lb ile enfekte üç hastada başlangıç Q80K polimorfizmi vardı. Üç hastanın hepsinde SVR12 vardı.

SVR12/24: Planlanan tedavi sonundan (EOT) 12/24 hafta sonra sürekli virolojik yanıt.

C208 ve C216 çalışmalarının biraraya getirilmiş analizinde, başlangıçta Q80K polimorfizmi olup peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde simeprevir ile tedavi edilen HCV genotip la ile enfekte hastaların %69’u (58/84) protokolde tanımlanmış RGT kriterlerini karşılayarak (4. haftada saptanabilen veya saptanamayan HCV RNA<25 IU/mL ve 12. haftada saptanamayan    HCV RNA)    24    haftalık    toplam    tedavi    süresi    için uygundu; bu

hastalarda SVR12 oranı    %78’di. Q80K polimorfizmi olup peginterferon    alfa ve ribavirinle

kombinasyon halinde    simeprevir    ile    tedavi    edilen    HCV    genotip    la ile enfekte

hastaların %65’i (53/81) 4. haftada saptanamayan HCV RNA’ya sahipti (Hızlı Virolojik Yanıt; RVR); bu hastalarda SVR12 oranı %79’du. Q80K polimorfizmi olup peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde simeprevir ile tedavi edilen HCV genotip la ile enfekte hastaların %21’i (17/81) 4. haftada HCV RNA >25 IU/mL’ye sahipti; bu hastalarda SVR12 oranı %12 idi.

HPC3007 çalışmasında, başlangıçta Q80K polimorfizmi olup peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde    simeprevir    ile    tedavi    edilen    HCV    genotip    la ile enfekte

hastaların %80’i (24/30) protokolde tanımlanmış RGT kriterlerini karşılayarak (4. haftada saptanabilen veya saptanamayan HCV RNA<25 IU/mL ve 12. haftada saptanamayan HCV RNA) 24 haftalık toplam tedavi süresi için uygundu; bu hastalarda SVR12 oranı %58’di. Başlangıçta Q80K polimorfizmi olup peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde simeprevir ile tedavi edilen HCV genotip la ile enfekte hastaların %43’ü (13/30) 4. haftada

saptanamayan HCV RNA’ya sahipti; bu hastalarda SVR12 oranı %77 idi. Q80K polimorfızmi olup peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde simeprevir ile tedavi edilen HCV genotip la ile enfekte hastaların %13’ü (4/30) 4. haftada HCV RNA > 25 IU/mL’ye sahipti; bu hastalardan hiçbiri SVR12 elde etmedi.

Çapraz direnç

Klinik çalışmalarda (örneğin, R155K) SVR elde etmeyen, simeprevir ile tedavi edilen hastalarda saptanan tedaviyle ilişkili bazı NS3 aminoasit yer değiştirmelerinin, telaprevir, boseprevir ve diğer NS3/4A Pflerin anti-HCV aktivitesini azalttığı gösterilmiştir. SVR elde etmeyen hastalarda daha önce simeprevire maruz kalmanın sonraki HCV NS3/4A Pl-bazlı tedavi rejimleri üzerindeki etkisi ortaya konmamıştır. NS3/4A PFlar telaprevir ya da boseprevire maruz kalma geçmişi olan hastalarda simeprevirin etkililiğiyle ilgili hiçbir klinik veri mevcut değildir. İncelenen simeprevir dirençli varyantlar, temsili HCV nükleozit ve non-nükleozit polimeraz inhibitörlerine ve NS5A inhibitörlerine duyarlı kalmıştır. NS5A inhibitörleri (L31F/V, Y93C/H), nükleosit inhibitörleri (S96T, S282T) ve non-nükleozit inhibitörlerine (C316N, M414PL, P495A) duyarlılığı azalan aminoasit yer değiştirmeleri taşıyan varyantlar, simeprevir in vilro’ya. duyarlı kalmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

HCV genotip 1 enfeksiyonu olan hastalarda peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde uygulanan simeprevirin etkililiği, tedavi görmemiş hastalarda yürütülen iki faz 3 çalışmasında (C208 ve C216 çalışmaları), daha önceki interferon-bazlı tedavi sonrasında nüks yaşamış hastalarda yürütülen bir faz 3 çalışmasında (çalışma HPC3007), peginterferon ve ribavirin ile uygulanan daha önceki tedavide başarısız olan hastalarda yürütülen (daha önce nüks yaşamış olanlar, kısmi yanıt vermiş olanlar ve hiç yanıt vermemiş olanlar dahil) bir faz 2 çalışmasında (çalışma C206) ve HCV tedavisi almamış olan ya da önceki HCV tedavisinde başarısız olan HCV genotip 1 ve HCV-1 ko-enfeksiyonu olan hastalarda yürütülen bir faz 3 çalışmasında (çalışma C212) değerlendirilmiştir. Tedavi görmemiş ya da önceki peginterferon alfa ve ribavirin tedavisinde (HPC3011 çalışması) başarısız olmuş hastalarla yürütülen bir faz 3 çalışmada, HCV genotip 4 enfeksiyonu olan hastalarda peginterferon alfa ve ribavirin ile kombinasyon halinde uygulanan simeprevirin etkililiği değerlendirilmiştir. Ribavirin içeren veya içermeyen interferon-bazlı bir rejimin parçası olarak simeprevirin etkililiği, daha önce yanıt vermemiş ve METAVIR fıbroz skoru F0-F2 olan HCV genotip 1 ile enfekte hastalarda, ya da tedavi görmemiş olan ve daha önce hiç yanıt vermemiş olan, METAVIR fıbroz skoru F3-F4 olan ve kompanse karaciğer hastalığı olan hastalarda yürütülen bir faz 2a çalışmasında değerlendirilmiştir (çalışma HPC2002).

Daha önce nüks yaşamış olanlar, önceki interferon-bazlı tedavi sonunda saptanamayan HCV RNA’sı ve takip sırasında saptanabilen HCV RNA’sı olan hastalardı; daha önce kısmi yanıt vermiş olanlar, 12. haftada başlangıca göre HCV RNA değerlerinde önceki tedavi-sırasında >2 logıo azalması ve peginterferon ve ribavirinle önceki tedavi sonunda saptanabilen HCV RNA değerleri olan hastalardı; ve hiç yanıt vermemiş olan hastalar, peginterferon ve ribavirinle önceki tedavi sırasında 12. haftada başlangıca göre HCV RNA değerlerinde önceki tedavi-sırasında < 2 logıo azalması olan hastalardı. Bu çalışmalardaki hastalarda kompanse karaciğer hastalığı (siroz dahil), en az 10,000 IU/mL HCV RNA, ve KHC ile tutarlı karaciğer histopatolojisi vardı.

Tedavi görmemiş ve daha önce nüks yaşamış hastalarda, faz 3 çalışmalarında peginterferon alfa ve ribavirinle tedavinin genel süresi yanıt-güdümlüydü. Bu hastalarda, aşağıdaki tedavi protokolünde tanımlanan yanıt-güdümlü tedavi (RGT) kriterleri karşılandığı takdirde, HCV tedavisinin planlanan toplam süresi 24 haftaydı: 4. haftada saptanabilen veya saptanamayan HCV RNA <25 IU/mL ve 12. haftada saptanamayan HCV RNA. Plazma HCV RNA seviyeleri, Yüksek Saf Sistem ile kullanım için, COBAS TaqMan HCV testi (versiyon 2.0) kullanılarak ölçülmüştür (25 IU/mL LLOQ ve 15 IU/mL saptama limiti). Gözlemlenmiş virolojik yanıtı yetersiz olan hastaların tedaviyi zamanında sonlandırmalarmı garantilemek için, HCV tedavisi için tedaviyi durdurma kuralları kullanılmıştır. HCV/HIV-1 ile ko-enfekte hastalarla yürütülen faz 3 çalışması C212’de, tedavi görmemiş ve daha önce nüks yaşamış sirozlu hastalarda peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavinin genel süresi yanıta dayalı değildi; bu hastalar toplam süresi 48 hafta ile sabit olan bir HCV tedavisi aldılar. Tedavi görmemiş ya da daha önce nüks yaşamış sirotik olmayan HCV/HIV-1 ile ko-enfekte hastalarda peginterferon alfa ve ribavirin ile tedavinin toplam süresi aynı kriterler geçerli olacak şekilde yanıta dayalıydı.

SVR (virolojik iyileşme), C206 çalışmasında planlanan tedavi sonundan 24 hafta sonra saptanamayan HCV RNA olarak tanımlanmış, HPC2002 çalışmasında ve faz 3 çalışmalarında ise planlanan tedavi sonundan 12 hafta sonra saptanabilen veya saptanamayan HCV RNA < 25 IU/mL olarak tanımlanmıştır.

HCV genotip 1 enfeksiyonu olan ve hiç tedavi görmemiş yetişkinlerde etkililik Çalışma C208 (QUEST 1) ve çalışma C216 (QUEST 2)

HCV genotip 1 enfeksiyonu olan ve hiç tedavi görmemiş hastalarda simeprevirin etkililiği, iki randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, 2-kollu, çok-merkezli, faz 3 çalışmasında gösterilmiştir (çalışma C208 ve çalışma C216). İki çalışmanın tasarımı benzerdi. Hastalar tedavi protokolünde tanımlanan RGT kriterlerine uygun olarak, 150 mg simeprevir ya da plasebo ile 12 hafta süreyle günde bir kere tedavi, artı peginterferon alfa-2a (C208 ve C216 çalışmaları) ya da peginterferon alfa-2b (çalışma C216) ve ribavirin, bunu takiben peginterferon alfa ve ribavirin ile 12 veya 36 haftalık tedavi aldılar. Kontrol grubundaki hastalar 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a ya da -2b ve ribavirin aldı.

C208 ve C216 çalışmalarının bir araya getirilmiş analizinde, 785 kayıtlanmış hastanın medyan yaşı 47 (aralık: 18 ila 73 yaş; %2’si 65 yaş üstü); %56’sı erkek; %91’i Beyaz, %7’si Siyahi veya Afrika kökenli Amerikalı, %1’i Asyalı ve %17’si Hispanik; %23’ünün vücut kitle indeksi (VKİ) > 30 kg/m²; %78’inin HCV RNA seviyeleri > 800,000 IU/mL; %74’ünün MET A VIR fıbroz skoru F0, Fİ veya F2, % 16’sının METAVIR fıbroz skoru F3 ve %10’unun METAVIR fıbroz skoru F4 (siroz); %48’i HCV genotip la ve %51’i genotip lb ile enfekte; genel popülasyonun %17’si ve genotip la ile enfekte hastaların %34’ünde başlangıçta Q80K polimorfizmi; %29’u IL28B CC genotipi, %56’sı IL28B CT genotipi ve %15’i IL28B TT genotipine sahipti. Çalışma C208’de tüm hastalar peginterferon alfa-2a, çalışma C216’da hastaların %69’u peginterferon alfa-2a ve %31’i peginterferon alfa-2b aldı.

Bir advers olay nedeniyle tüm tedaviyi sonlandıran hastaların oranı, peginterferon alfa ve ribavirinle birlikte simeprevir alan tedavi grubunda %2 ve peginterferon alfa ve ribavirinle birlikte plasebo alan tedavi grubunda %1’di. Bir advers olay nedeniyle simeprevir ya da plasebonun sonlandırılması her iki tedavi grubunda %1’di. HCV genotip 1 enfeksiyonu olan ve daha önce hiç tedavi görmemiş yetişkin hastalardaki yanıt oranları Tablo 10’da gösterilmektedir.

Tablo 10: HCV genotip 1 enfeksiyonu olan ve daha önce hiç tedavi görmemiş yetişkin hastalarda tedavi sonucu (C208 ve C216 çalışmalarının bir araya getirilmiş verileri; 60. hafta analizi; Intent-To-Treat analiz seti)

Simeprevir: 24 veya 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a veya -2b ve ribavirin ile birlikte 12 hafta süreyle 150 mg simeprevir; Placebo: 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a veya -2b ve ribavirin ile birlikte 12 hafta süreyle plasebo. SVR12: planlanan EOT’dan 12 hafta sonra sürekli virolojik yanıt.

¹    p< 0.001

Tedavi sırasmda başarısızlık, EOT’de doğrulanmış saptanabilen E1CV RNA’sı olan hastaların oranı olarak tanımlanmıştır (protokolde belirtilen tedavi durdurma kurallını karşılayan ve/veya viral alevlenme yaşayan hastaları kapsar ama bunlarla sınırlı değildir).

Viral nüks oranları, gerçek EOT’de saptanamayan E1CV RNA’sı olan hastalanıl paydasıyla hesaplanır. SVR12 sonrasında nüks yaşamış, simeprevirle tedavi edilen 4 hastayı içerir.

SVR değerlendinne zaman noktasında eksik verileri olan hastalar.

Protokolde tanımlanan RGT kriterlerini (4. haftada saptanabilen veya saptanamayan HCV RNA<25 IU/mL ve 12. haftada saptanamayan HCV RNA) karşılayarak simeprevirle tedavi edilen hastaların %88’i (459/521) 24 haftalık toplam tedavi süresi için uygundu; bu hastalarda SVR12 oranı %88’di.

Simeprevirle tedavi edilen hastaların %78’i (404/521) 4. haftada saptanamayan HCV RNA’ya sahipti (RVR); bu hastalarda SVR12 oranı %90’dı. Simeprevirle tedavi edilen ve 4. haftada saptanabilen HCV RNA < 25 IU/mL değerlerine sahip hastaların oranı %13’tü (70/521); %67’si SVR12 elde etti.

Simeprevirle tedavi edilen hastaların %7’si (35/521) 4. haftada HCV RNA < 25 IU/mL değerlerine sahipti; bu hastalarda SVR12 oranı %20’ydi.

C208 ve C216 çalışmalarında, peginterferon alfa ve ribavirine simeprevir eklenmesi, hastalar tarafından bildirilen yorgunluk, depresif semptomlar ya da işte ve günlük aktivitelerde bozuklukların şiddetinde, tek başına peginterferon alfa ve ribavirinle tedavi edilen hastalarda gözlenenin ötesinde bir artışa neden olmamıştır. Buna ek olarak, tek başına peginterferon alfa ve ribavirinle tedavi edilen hastalara kıyasla simeprevirle tedavi edilen hastalarda, yorgunluğun ve işte ve günlük aktivitelerde bozuklukların gözlendiği süre (hafta) anlamlı oranda daha düşüktü.

Plasebo tedavi grubuna kıyasla simeprevir tedavi grubunda, cinsiyet, yaş, ırk, VKİ, HCV genotip alt tipi, başlangıç HCV RNA (<800,000 IU/mL, > 800,000 IU/mL), METAVIR fıbroz skoru ve IL28B genotipine göre SVR12 oranları istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha yüksekti. METAVIR fıbroz skoru ve IL28B genotipine göre SVR oranları Tablo ll’de gösterilmektedir.

Tablo 11: Daha önce tedavi almamış, HCV genotip 1 ile enfekte yetişkin hastalarda METAVIR fıbroz skoru ve IL28B genotipine göre SVR12 oranlan (bir araya getirilmiş veriler, C208 ve C216 çalışmalan; 60. hafta analizi; Intent-To-Treat analiz seti)

Simeprevir: 24 veya 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a veya -2b ve ribavirin ile birlikte 12 hafta süreyle 150 mg

simeprevir; Placebo: 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a veya -2b ve ribavirin ile birlikte 12 hafta süreyle plasebo. SVR12: planlanan EOT’dan 12 hafta soma sürekli virolojik yanıt.

SVR12 oranları, peginterferon alfa-2a veya peginterferon alfa-2b ve ribavirinle birlikte plasebo alan hastalara (sırasıyla %62 ve %42) kıyasla peginterferon alfa-2a veya peginterferon alfa-2b ve ribavirinle birlikte simeprevir alan hastalarda (sırasıyla %88 ve %78) istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha yüksekti (çalışma C216).

HCV genotip 1 enfeksiyonu olup daha önceki tedavide başarısız olan yetişkinlerde etkililik Çalışma HPC3007 (PROMISE)

Bu çalışma, daha önceki interferon-bazlı tedavi sonrasında nüks yaşamış, HCV genotip 1 enfeksiyonu olan hastalarda yürütülen randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, 2-kollu, çok-merkezli, faz 3 çalışmasıydı. Hastalar protokolde tanımlanan RGT kriterlerine uygun olarak, 150 mg simeprevir ya da plasebo ile 12 hafta süreyle günde bir kere tedavi, artı peginterferon alfa-2a ve ribavirin, bunu takiben peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile 12 veya 36 haftalık tedavi aldılar. Kontrol grubundaki hastalar 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a ve ribavirin aldı.

HPC3007 çalışmasına kayıtlanan 393 hastanın medyan yaşı 52 (aralık: 20 ila 71 yaş; %3’ü 65 yaş üstü); %66’sı erkek; %94’ü Beyaz, %3’ü Siyahi veya Afrika kökenli Amerikalı, %2’si Asyalı ve %7’si Hispanik; %26’sınm VKİ değeri >30 kg/m²; %84’ünün HCV RNA seviyeleri > 800,000 IU/mL; %69’unun MET A VIR fıbroz skoru F0, Fİ veya F2, %15’inin MET A VIR fıbroz skoru F3 ve %15’inin METAVIR fıbroz skoru F4 (siroz); %42’si HCV genotip la ve %58’i genotip lb ile enfekte; genel popülasyonun %13’ü ve genotip la ile enfekte hastaların %31’inde başlangıçta Q80K polimorfizmi; %24’ü IL28B CC genotipi, %64’ü IL28B CT genotipi ve %12’si IL28B TT genotipine sahipti. Daha önceki interferon-bazlı HCV tedavisi, peginterferon alfa-2a/ribavirin (%68) ya da peginterferon alfa-2b/ribavirin (%27) idi. Bir advers olay nedeniyle tüm tedaviyi sonlandıran hastaların oranı, peginterferon alfa ve ribavirinle birlikte simeprevir alan tedavi grubunda %0.4 ve peginterferon alfa ve ribavirinle birlikte plasebo alan tedavi grubunda %0’dı. Hiçbir hasta bir advers olay nedeniyle tek başına simeprevir tedavisini sonlandırmadı. HCV genotip 1 enfeksiyonu olan ve daha önceki interferon-bazlı tedavi sonrasında nüks yaşamış yetişkin hastalarda simeprevir ve plasebo tedavi gruplan için elde edilen yanıt oranları Tablo 12’de gösterilmektedir.

Tablo 12: HCV genotip 1 enfeksiyonu olan ve daha önceki interferon-bazlı tedavi sonrasında nüks yaşamış yetişkin hastalarda tedavi sonucu (çalışma HPC3007; 60. hafta analizi; Intent-To-Treat analiz seti)

N=260

%iıı/Nl

43

Simeprevir: 24 veya 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile birlikte 12 hafta süreyle 150 mg simeprevir; Plasebo: 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile birlikte 12 hafta süreyle plasebo. SVR12: planlanan EOT’dan 12 hafta sonra sürekli virolojik yanıt.

¹    p< 0.001

Tedavi sırasında başarısızlık, EOT’de doğrulanmış saptanabilen E1CV RNA’sı olan hastaların oranı olarak tanımlanmıştır (protokolde belirtilen tedavi durdurma kurallını karşılayan ve/veya viral alevlenme yaşayan hastaları kapsar ama bunlarla sınırlı değildir).

Viral nüks oranları, gerçek EOT’de saptanamayan E1CV RNA’sı olan hastaların paydasıyla ve en az bir takip E1CV RNA değerlendirmesiyle hesaplanır. SVR12 sonrasında nüks yaşamış, simeprevirle tedavi edilen 5 hastayı içerir

SVR değerlendirme zaman noktasında eksik verileri olan hastalar.

Protokolde tanımlanan RGT kriterlerini (4. haftada saptanabilen veya saptanamayan HCV RNA < 25 IU/mL ve 12. haftada saptanamayan HCV RNA) karşılayarak simeprevirle tedavi edilen hastaların %93’ü (241/260) 24 haftalık toplam tedavi süresi için uygundu; bu hastalarda SVR12 oranı %83’tü.

Simeprevirle tedavi edilen hastaların %77’si (200/260) 4. haftada saptanamayan HCV RNA’ya sahipti (RVR); bu hastalarda SVR12 oranı %87’ydi. Simeprevirle tedavi edilen ve 4. haftada saptanabilen HCV RNA <25 IU/mL değerlerine sahip hastaların oranı %18’di (47/260); %60’ı SVR12 elde etti.

Simeprevirle tedavi edilen hastaların %5’i (12/260) 4. haftada HCV RNA > 25 IU/ml değerlerine sahipti; bu hastalarda SVR12 oranı %42’ydi.

HPC3007 çalışmasında, hastalar tarafından bildirilen yorgunluk, depresif semptomlar ya da işte ve günlük aktivitelerde bozuklukların şiddetindeki artışlar her iki tedavi grubunda benzerdi. Bu artışlar, tek başına peginterferon alfa ve ribavirinle tedavi edilen hastalarda daha uzun sürdü.

Plasebo tedavi grubuna kıyasla simeprevir tedavi grubunda, cinsiyet, yaş, ırk, VKİ, HCV genotip alt tipi, başlangıç HCV RNA (<800,000 IU/mL, >800,000 IU/mL), daha önceki HCV tedavisi, METAVIR fıbroz skoru ve IL28B genotipine göre SVR12 oranlan istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha yüksekti. METAVIR fıbroz skoru ve IL28B genotipine göre SVR oranlan Tablo 13’te gösterilmektedir.

Tablo 13: Daha önceki interferon-bazlı tedavi sonrasında nüks yaşamış, HCV genotip 1 ile enfekte yetişkin hastalarda METAVIR fıbroz skoru ve IL28B genotipine göre SVR12 oranlan (çalışma HPC3007; 60. hafta analizi; Intent-To-Treat analiz seti)

Simeprevir: 24 veya 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile birlikte 12 hafta süreyle 150 mg simeprevir; Placebo: 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile birlikte 12 hafta süreyle plasebo.

SVR12: planlanan EOT’dan 12 hafta sonra sürekli virolojik yanıt.

Çalışma C206 (ASPIRE)

Bu çalışma, daha önce peginterferon alfa ve ribavirin tedavisi başansız olmuş, HCV genotip 1 enfeksiyonu olan hastalarda (daha önce nüks yaşamış, kısmi yanıt vermiş veya hiç yanıt vermemiş olan hastalar dahil) yürütülen randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, 7-kollu, faz 2 çalışmasıydı. Hastalar 48 haftalık peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile kombinasyon halinde 12, 24 veya 48 haftalık 100 mg veya 150 mg simeprevir, ya da 48 haftalık peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile kombinasyon halinde 48 haftalık plasebo aldı.

C206 çalışmasına kayıtlı 462 hastanın medyan yaşı 50 (aralık: 20 ila 69 yaş; %3’ü 65 yaş üstü); %67’sı erkek; %93’ü Beyaz, %5’i Siyahi veya Afrika kökenli Amerikalı ve %2’si Asyalı; %25’inin VKİ değeri >30 kg/m²; %86’sınm HCV RNA seviyeleri >800,000 IU/mL; %63’ünün METAVIR fıbroz skoru F0, Fİ veya F2, %19’unun METAVIR fıbroz skoru F3 ve %18’inin METAVIR fıbroz skoru F4 (siroz); %41’i HCV genotip la ve %58’i genotip lb ile enfekte; genel popülasyonun %12’si ve genotip la ile enfekte hastaların %27’sinde başlangıçta Q80K polimorfizmi; %18’i IL28B CC genotipi, %65’i

IL28B CT genotipi ve %18’i IL28B TT genotipine sahipti (328 hasta için bilgi mevcut). Peginterferon alfa ve ribavirinle tedaviyi takiben, hastaların %40’ı daha önce nüks yaşamış, %35’i kısmi yanıt vermiş ve %25’i daha önce hiç yanıt vermemiş olan hastalardı. 199 hasta günde bir kere simeprevir 150 mg aldı (biraraya getirilmiş analiz); bunların 66’sı 12 hafta süreyle simeprevir aldı ve 66 hasta peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde plasebo aldı.

Bir advers olay nedeniyle tüm tedaviyi sonlandıran hastaların oranı, 12 hafta süreyle 150 mg simeprevir alan grupta ve plasebo grubunda %5’ti; hiçbir hasta bir advers olay nedeniyle tek başına simeprevir ya da plasebo tedavisini sonlandırmadı. Daha önce kısmi yanıt vermiş ve hiç yanıt vermemiş olan hastalarda simeprevir ve plasebo tedavi gruplan için elde edilen yanıt oranları Tablo 14’te gösterilmektedir.

Tablo 14: Daha önce peginterferon alfa ve ribavirin tedavisinde başansız olan, HCV genotip 1 ile enfekte yetişkin hastalarda tedavi sonucu (çalışma C206; daha önce kısmi yanıt vermiş ve hiç yanıt vermemiş olan hastalar; Intent-To-Treat analiz seti)

150 mg simeprevir: 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile birlikte 12 hafta süreyle 150 mg simeprevir; bir araya getirilmiş 150 mg simeprevir: 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile birlikte 12, 24 veya 48 hafta süreyle 150 mg simeprevir; Plasebo: 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile birlikte plasebo. SVR24: planlanan EOT’dan 24 hafta soma sürekli virolojik yanıt.

¹    p< 0.001

²    p = 0.001

Tedavi sırasında başarısızlık, protokolde belirtilen tedavi durdurma kurallını karşılayan (viral alevlenme nedeniyle durdurma kuralı dahil) ya da EOT’de saptanabilen E1CV RNAS’sı olan hastaların (tedaviyi tamamlayan hastalar için) oranı olarak tanımlanmıştır.

Viral nüks oranlan, EOT’de saptanamayan E1CV RNA’sı olan hastaların paydasıyla ve en az bir takip E1CV RNA değerlendirmesiyle hesaplanır.

Simeprevir ile tedavi edilen, daha önce kısmi yanıt vermiş ve hiç yanıt vermemiş olan hastaların sırasıyla %13’ü (9/69) ve %26’sı (13/51) 4. haftada HCV RNA > 25 IU/ml değere sahipti; bu hastalarda SVR24 oranlan sırasıyla %11 ve %8’di (biraraya getirilmiş 150 mg simeprevir).

C206 çalışmasında, hasta tarafından bildirilen yorgunluk şiddetinde tedaviyle ilişkili hiçbir fark gözlenmedi. Tüm tedavi kollannda yorgunluk benzer oranda arttı ve 48. haftadan sonra başlangıç seviyelerine döndü.

SVR24 oranlan, peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde plasebo alan hastalara kıyasla simeprevirle tedavi edilen hastalarda, HCV geno/alt tipi, METAVTR fıbroz skoru ve IL28B genotipi ne olursa olsun, daha yüksekti. METAVIR fıbroz skoruna göre SVR oranlan Tablo 15’te gösterilmektedir.

Tablo 15: Daha önce peginterferon alfa ve ribavirin tedavisinde başarısız olan, HCV genotip 1 ile enfekte yetişkin hastalarda METAVIR fıbroz skoruna göre SVR oranları (çalışma C206; daha önce kısmi yanıt vermiş ve hiç yanıt vermemiş olan hastalar; Intent-To-Treat analiz seti)

Biraraya getirilmiş 150 mg simeprevir: 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile birlikte 12, 24 veya 48 hafta

süreyle 150 mg simeprevir; Plasebo: 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile birlikte 12 hafta süreyle plasebo. SVR24: Planlanan EOT’den 24 hafta sonra sürekli virolojik yanıt.

HCV genotip 1 enfeksiyonu olan yetişkinlerde uzun süreli etkililik Çalışma HPC3002

Önceki faz 2 çalışmalarında bir simeprevir-bazlı rejimle SVR elde eden hastalarda sürmekte olan 3 yıllık takip çalışmasından (çalışma HPC3002) elde edilen ara veriler, tüm hastaların (n=166) 16 aylık medyan takip süresi sırasında saptanamayan HCV RNA elde ettiğini göstermiştir.

HCV genotip 1 ve HIV-1 ko-enfeksiyonu olan yetişkinlerde etkililik

Çalışma C212

Bu çalışma, daha önce hiç tedavi almamış ya da daha önce peginterferon alfa ve ribavirinle HCV tedavisi başarısız olmuş (daha önce nüks yaşamış, kısmi yanıt vermiş ya da hiç yanıt vermemiş olan hastalar dâhil) HCV genotip 1 ile enfekte HIV-1 hastalarında yürütülen açık etiketli, tek kollu faz 3 çalışmasıdır. Daha önce hiç tedavi almamış ya da daha önce nüks yaşamış sirozsuz hastalar, protokolde tanımlanan RGT kriterlerine uygun olarak, 150 mg simeprevir artı peginterferon alfa-2a ve ribavirinle 12 hafta süreyle günde bir kez tedavi, bunu takiben peginterferon alfa-2a ve ribavirinle 12 veya 36 haftalık tedavi aldı. Daha önce yanıt vermeyen hastalar (kısmi yanıt vermiş ve hiç yanıt vermemiş olan) ve tüm sirozlu hastalar (METAV1R fıbroz skoru F4), peginterferon alfa-2a ve ribavirinle kombinasyon halinde ilk 12 haftalık simeprevir uygulaması sonrasında 36 hafta süreyle peginterferon alfa-2a ve ribavirin aldı.

C212 çalışmasına kayıtlı 106 hastanın medyan yaşı 48 (aralık: 27 ila 67 yaş; %2’si 65 yaş üstü); %85’i erkek; %82’si Beyaz, %14’ü Siyahi veya Afrika kökenli Amerikalı, %1’i Asyalı ve %6’sı Hispanik; %12’sinin VKİ değeri >30 kg/m²; %86’sınm HCV RNA seviyeleri >800,000 IU/mL; %68’inin METAVIR fıbroz skoru F0, Fİ veya F2, %19’unun METAVIR fıbroz skoru F3 ve %13’ünün METAVIR fıbroz skoru F4; %82’si HCV genotip la ve %17’si genotip lb ile enfekte; genel popülasyonun %28’i ve genotip la ile enfekte hastalann %34’ünde başlangıçta Q80K polimorfizmi; %27’si IL28B CC genotipi, %56’sı IL28B CT genotipi ve %17’si IL28B TT genotipine sahipti; %50’si (n=53) daha önce HCV tedavisi almamıştı; %14’ü (n=15) daha önce nüks yaşamıştı, %9’u (n=10) daha önce kısmi yanıt vermişti ve %26’sı (n=28) daha önce hiç yanıt vermemişti. Hastalann %88’i (n=93), en yaygın olarak kullanılan HTV antitertovial ilaçlar olan nükleosit revers transkriptaz inhibitörleri ve integraz inhibitörü raltegravir ile oldukça aktif antiretrovial tedavi (HAART) aldı. HAART tedavisi almayan hastalarda medyan başlangıç HIV-1 RNA seviyeleri ve CD4+ hücre sayımı sırasıyla 4.18 log₁₀kopya/ml (aralık: 1.3-4.9 log₁₀ kopya/ml) ve 677 x 10⁶hücre/L (aralık: 489-1,076 x 10⁶hücre/l) idi. HAART tedavisi alan hastalarda medyan başlangıç CD4+ hücre sayımı 561 x 10⁶hücre/ml (aralık: 275-1,407 x 10⁶hücre/ml) idi.

Bir advers olay nedeniyle tüm tedaviyi sonlandıran hastalann oranı %3’tü. Bir advers olay nedeniyle yalnızca simeprevir tedavisini sonlandıran hastalann oranı %1’di. Daha önce hiç tedavi görmemiş, daha önce nüks yaşamış, daha önce kısmı yanıt vermiş ve hiç yanıt vermemiş olan hastalann yanıt oranlan Tablo 16’da gösterilmektedir.

Tablo 16: HCV genotip 1 enfeksiyonu and HTV-1 ko-enfeksiyonu olan yetişkin hastalarda tedavi sonucu (çalışma C212; daha önce hiç tedavi görmemiş, daha önce nüks yaşamış, daha önce kısmı yanıt vermiş ve hiç yanıt vermemiş olan hastalar; nihai analiz; Intent-To-Treat analiz seti)

24 veya 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile birlikte 12 hafta süreyle 150 mg simeprevir. Peginterferon alfa ve ribavirinin historik kontrolüne kıyasla p < 0.001.

Tedavi sırasında başarısızlık, EOT’de doğrulanmış saptanabilen HCV RNA’sı olan hastaların oranı olarak tanımlanmıştır (protokolde belirtilen tedavi durdurma kurallını karşılayan ve/veya viral alevlenme yaşayan hastaları

kapsar ama bunlarla sınırlı değildir).

Viral nüks oranlan, EOT’de saptanamayan E1CV RNA’sı olan hastaların paydasıyla ve en az bir takip E1CV RNA değerlendirmesiyle hesaplanır. SVR.12 soması nüks yaşayan ve fılogenetik analizlere göre E1CV enfeksiyonu tekrarladığı düşünülen daha önce hiç yanıt vermemiş bir hastayı içerir.

⁵    SVR değerlendirme zaman noktasında eksik verileri olan hastalar.

Protokolde tanımlanan RGT kriterlerini (4. haftada saptanabilen veya saptanamayan HCV RNA <25 IU/mL ve 12. haftada saptanamayan HCV RNA) karşılayarak simeprevirle tedavi edilen, daha önce tedavi görmemiş ve daha önce nüks yaşamış sirozsuz hastaların %89’u (54/61) 24 haftalık tedavi için uygundu; bu hastalarda SVR12 oranı %87’ydi.

Simeprevirle tedavi edilen daha önce tedavi görmemiş, daha önce nüks yaşamış, daha önce kısmi yanıt vermiş ve daha önce hiç yanıt vermemiş olan hastaların sırasıyla %71’i (37/52), %93’ü (14/15), %80’i (8/10) ve %36’sı (10/28) 4. haftada saptanamayan HCV RNA’ya sahipti. Bu hastalarda SVR12 oranlan sırasıyla %89, %93, %75 ve %90’dı.

Simeprevirle tedavi edilen daha önce tedavi görmemiş, daha önce nüks yaşamış, daha önce kısmi yanıt vermiş ve daha önce hiç yanıt vermemiş olan hastaların sırasıyla %6’sı (3/52), %0’ı (0/15), %20’si (2/10) ve %25’i (7/28) 4. haftada HCV RNA > 25 IU/mL değerlerine sahipti. SVR12 değerleri daha önce tedavi görmemiş, daha önce nüks yaşamış ve daha önce hiç yanıt vermemiş olan hastalarda %0 ve daha önce kısmi yanıt vermiş olan hastalarda %50’ydi (1/2).

METAVIR fıbroz skorlanna ve IL28B genotipine göre SVR oranlan Tablo 17’de gösterilmektedir.

Tablo 17: HCV genotip 1 enfeksiyonu ve HIV-1 ko-enfeksiyonu olan yetişkin hastalarda METAVIR fıbroz skoru ve IL28B genotipine göre SVR12 oranlan (çalışma C212; daha önce hiç tedavi görmemiş, daha önce nüks yaşamış, daha önce kısmı yanıt vermiş ve hiç yanıt vermemiş olan hastalar; nihai analiz; Intent-To-Treat analiz seti)

İki hastada, önceki <50 kopya/ml sonrasında doğrulanmış HIV-1 RNA > 200 kopya/ml olarak tanımlanan HIV virolojik başarısızlık gözlendi; bu başarısızlıklar simeprevir tedavisi sonundan 36 ve 48 hafta sonra meydana geldi.

HCV genotip 4 enfeksiyonu olan yetişkinlerde etkililik Çalışma HPC 3011 (RESTORE)

Bu çalışma, daha önce hiç tedavi almamış ya da daha önce peginterferon alfa ve ribavirinle tedavisi başarısız olmuş (daha önce nüks yaşamış, kısmi yanıt vermiş ya da hiç yanıt vermemiş olan hastalar dahil) HCV genotip 4 enfeksiyonu olan hastalarda yürütülen açık etiketli, tek kollu faz 3 çalışmasıdır. Daha önce hiç tedavi almamış ya da daha önce nüks yaşamış hastalar, protokolde tanımlanan RGT kriterlerine uygun olarak, 150 mg simeprevir artı peginterferon alfa-2a ve ribavirinle 12 hafta süreyle günde bir kez tedavi, bunu takiben peginterferon alfa-2a ve ribavirinle 12 veya 36 haftalık tedavi aldı. Daha önce yanıt vermeyen hastalar (kısmi yanıt vermiş ve hiç yanıt vermemiş olan), 150 mg simeprevir artı peginterferon alfa-2a ve ribavirinle 12 hafta süreyle günde bir kez tedavi, bunu takiben 36 hafta süreyle peginterferon alfa-2a ve ribavirin aldı.

HCP3011 çalışmasına kayıtlı HCV genotip 4 ile enfekte 107 kayıtlı hastanın medyan yaşı 49 (aralık: 27 ila 69 yaş; %5’i 65 yaş üstü); %79’u erkek; %72’si Beyaz, %28’i Siyahi veya Afrika kökenli Amerikalı ve %7’si Hispanik; %14’ünün VKİ değeri > 30 kg/m²; %60’ınm HCV RNA seviyeleri >800,000 IU/mL; %57’sinin METAVIR fıbroz skoru F0, Fİ veya F2, %14’ünün METAVIR fıbroz skoru F3 ve %29’unun METAVIR fıbroz skoru F4; %8’i IL28B CC genotipi, %58’i IL28B CT genotipi ve %35’i IL28B TT genotipine sahipti; %42 HCV genotipi 4a ve %24’ü HCV genotipi 4d’ye sahipti; hastalardan hiçbirinde başlangıç Q80K polimorfızmi

yoktu; %33’ü (n=35) daha önce HCV tedavisi almamıştı, %21’i (n=22) daha önce nüks yaşamıştı, %9’u (n=10) daha önce kısmi yanıt vermişti ve %37’si (n=40) daha önce hiç yanıt vermemişti.

Bir advers olay nedeniyle simeprevir tedavisini bırakan hastaların oranı %1’di. Daha önce tedavi almamış, nüks yaşamış, kısmi yanıt vermiş ve hiç yanıt vermemiş olan hastaların yanıt oranları Tablo 18’de gösterilmektedir.

Tablo 18: HCV genotip 4 enfeksiyonu olan yetişkin hastalarda tedavi sonucu (Çalışma

HPC3011; nihai analiz; Intent-to-Treat analiz seti)

¹    24 veya 48 hafta süreyle peginterferon alfa-2a ve ribavirin ile birlikte 12 hafta süreyle 150 mg simeprevir.

Tedavi sırasında başarısızlık, EOT’de doğrulanmış saptanabilen HCV RNA’sı olan hastaların oranı olarak tanımlanmıştır (protokolde belirtilen tedavi durdurma kurallını karşılayan ve/veya viral alevlenme yaşayan hastalan kapsar ama bunlarla sınırlı değildir).

Viral nüks oranları, EOT’de saptanamayan (veya saptanabildiği doğrulanmış) HCV RNA’sı olan hastaların paydasıyla hesaplanır.

⁴    SVR değerlendirme zaman noktasında eksik verileri olan hastalar.

Protokolde tanımlanmış RGT kriterlerini karşılayan ve simeprevir tedavisi alan tedavi görmemiş ve daha önce nüks yaşamış hastaların %89’u (51/57) toplam 24 haftalık tedavi süresi için uygun bulunmuştur; bu hastalarda SVR12 oranı %94’tü.

Simeprevir ile tedavi edilen tedavi görmemiş, daha önce nüks yaşamış, daha önce kısmi yanıt vermiş ve daha önce hiç yanıt vermemiş olan hastaların sırasıyla %80’i (28/35), %82’si (18/22), %40’ı (4/10) ve %48’i (19/40) 4. haftada saptanamayan HCV RNA’ya (RVR) sahipti. Bu hastalarda SVR12 oranlan sırasıyla %96, %94, %100 ve %68’di.

Simeprevir ile tedavi edilen tedavi görmemiş, daha önce nüks yaşamış, daha önce kısmi yanıt vermiş ve daha önce hiç yanıt vermemiş olan hastaların sırasıyla %11 (4/35), %5 (1/22), %10

52

(1/10) ve %23’ünün (9/40) 4. haftada HCV RNA düzeyi > 25 IU/mL idi; hiç biri SVR12’ye ulaşamadı.

Hastalığı genotip 4a, 4d ve 4/diğer olan hastalarda viral alevlenme oranları sırasıyla %24 (11/45), %20 (5/25) ve %11 (4/36) idi. Viral alevlenme oranlarına ilişkin bu farkın klinik anlamlılığı bilinmemektedir.

METAVIR fıbroz skorlarına ve IL28B genotipine göre SVR oranlan Tablo 19’da-gösterilmektedir.

Tablo 19: HCV genotip 4 enfeksiyonu olan yetişkin hastalarda METAVIR fıbroz skoruna ve IL28B genotipine göre SVR12 oranlan (Çalışma HPC3011; nihai analiz; Intent-To-Treat analiz seti)

Bir interferonsuz rejimle tedavi edilen, HCV genotip 4 enfeksiyonu olan yetişkinlerde etkililik Çalışma HPC2002 (COSMOS)

Bu çalışma, HCV genotip 1 ile enfekte olup daha önce hiç yanıt vermemiş ve METAVIR fıbroz skoru F0-F2 (Kohort 1) olan, ya da daha önce tedavi görmemiş ve daha önce hiç yanıt vermemiş, METAVIR fıbroz skoru F3-F4 ve kompanse karaciğer hastalığı olan (Kohort 2) hastalarda, ribavirinle veya ribavirinsiz sofosbuvir (günde bir kere 400 mg) ile kombinasyon halinde 12 veya 24 hafta süreyle uygulanan simeprevirin (günde bir kere 150 mg) etkililiğini ve güvenliliğini araştırmak amacıyla yürütülen açık-etiketli, randomize faz 2a çalışmasıdır.

Kohort l’de ileri aşamada hepatik fıbrozu olmayan kayıtlı 80 hastanın medyan yaşı 56 (aralık:

27 ila 70 yaş; %8’i 65 yaş üstü); %61’i erkek; %71’i Beyaz, %29’u Siyahi veya Afrika

kökenli Amerikalı; %25’i Hispanik; %30’unun VKİ değeri >30 kg/m²; %98’inin HCV RNA

seviyeleri >800,000 IU/mL; %41’inin METAVIR fıbroz skoru F0 veya Fİ ve %59’unun

53

METAVIR fıbroz skoru F2; %78’i HCV genotip la ile ve geri kalanı HCV genotip lb ile enfekte; genel popülasyonun %39’u ve genotip la ile enfekte hastaların %50’sinde başlangıçta Q80K polimorfızmi; %6’sı IL28B CC genotipi, %70’si IL28B CT genotipi ve %24’ü IL28B TT genotipine sahipti. Tüm hastalar peginterferon alfa ve ribavirine daha önce hiç yanıt vermemiş hastalardı.

Kohort 2’de ileri aşamada hepatik fıbrozu olan kayıtlı 87 hastanın medyan yaşı 58 (aralık: 28 ila 70 yaş; %3’ü 65 yaş üstü); %67’si erkek; %91’i Beyaz, %9’u Siyahi veya Afrika kökenli Amerikalı; %25’i Hispanik; %44’ünün VKİ değeri >30 kg/m²; %84’ünün HCV RNA seviyeleri >800,000 IU/mL; %53’ünün METAVIR fıbroz skoru F3 ve %47’sinin METAVIR fıbroz skoru F4 (siroz); %78’i HCV genotip la ile ve %22’si HCV genotip lb ile enfekte; genel popülasyonun %31’i ve genotip la ile enfekte hastaların %40’ında başlangıçta Q80K polimorfızmi; %21’i IL28B CC genotipi, %56’sı IL28B CT genotipi ve %23’ü IL28B TT genotipine sahipti. Hastaların %54’ü peginterferon alfa ve ribavirine daha önce hiç yanıt vermemiş ve %46’sı daha önce tedavi görmemiş hastalardı.

Her iki kohortta, 12 haftalık tedavi gruplarındaki hastalardan hiçbiri bir advers olay nedeniyle tedaviyi sonlandırmadı. 24 haftalık tedavi gruplarında, bir advers olay nedeniyle tedaviyi sonlandıran hastaların oranı Kohort 1 ve 2’de sırasıyla %3 ve %2’ydi.

Kohort l’de daha önce hiç yanıt vermemiş hastaların ve Kohort 2’de tedavi görmemiş ve daha önce hiç yanıt vermemiş hastaların yanıt oranları Tablo 20’de gösterilmektedir.

Tablo 20: HCV genotip 1 ile enfekte olup daha önce peginterferon alfa ve ribavirin tedavisine hiç yanıt vermemiş ya da ribavirinle veya ribavirinsiz sofosbuvir ile 12 haftalık simeprevir kombinasyon tedavisi alan ve daha önce hiç tedavi görmemiş yetişkin hastalarda tedavi sonucu (çalışma HPC2002; nihai analiz; Intent-to-Treat analiz seti)

Ribavirinle veya ribavirinsiz günde bir kere 400 mg sofosbuvir ile 12 hafta süreyle günde bir kere 150 mg simeprevir.

SVR12: planlanan EOT’den 12 hafta sonra sürekli virolojik yanıt.

¹    Tedavi sırasında başarısızlık, EOT’de doğrulanmış saptanabilen E1CV RNA’sı olan hastaların oranı olarak tanımlanmıştır (protokolde belirtilen tedavi durdurma kurallını karşılayan hastalan kapsar ama bunlarla sınırlı

değildir)

Viral nüks oranlan, EOT’de saptanamayan E1CV RNA’sı olan hastaların paydasıyla ve en az bir takip E1CV RNA değerlendirmesiyle hesaplanır.

SVR değerlendirme zaman noktasında eksik verileri olan hastalar.

Her iki kohortun verileri birleştirildiğinde, ribavirinsiz sofosbuvir ile kombinasyon halinde 12 hafta süreyle simeprevir alan hastalarda genel SVR12 oranı %93’tü    (26/28).

Ribavirinle veya ribavirinsiz sofosbuvir ile kombinasyon halinde 12 hafta süreyle simeprevir alan hastalarda genel SVR12 oranları Kohort 1 ve Kohort 2’de sırasıyla %95 (39/41) ve %93 (38/41), her iki kohortta %94’tü (77/82). Ribavirin kullanımı ve önceki tedavi statüsü (tedavi görmemiş hastalar ve daha önce hiç yanıt vermemiş olanlar) tedavi sonucunu etkilememiştir.

Kohort l’de, 24 haftalık tedavi gruplarındaki SVR12 oranlan, ribavirinle sofosbuvir artı simeprevir tedavi grubu için %79 (19/24) ve ribavirinsiz sofosbuvir artı simeprevir tedavi grubu için %93’tü (14/15). Kohort 2’de, 24 haftalık tedavi gruplarındaki SVR12 oranları, ribavirinle sofosbuvir artı simeprevir tedavi grubu için %93 (28/30) ve ribavirinsiz sofosbuvir artı simeprevir tedavi grubu için %100’dü (16/16). Viral yanıtı olan toplam 6 hasta bildirildi (6/162, %4): başlangıç Q80K polimorfızmi olan HCV genotip la hastalarında 4 (Kohort l’de 3 ve Kohort 2’de 1) ve başlangıç Q80K polimorfızmi olmayan HCV genotip la hastalannda 2.

HCV geno/alt tipi ve Q80K başlangıç polimorfizmine göre SVR12 oranları Tablo 21’de gösterilmektedir.

Tablo 21: HCV genotip 1 ile enfekte olup daha önce peginterferon alfa ve ribavirin tedavisine hiç yanıt vermemiş ya da daha önce hiç tedavi görmemiş yetişkin hastalarda geno/alt tip ve Q80K başlangıç polimorfizmine göre SVR12 oranlan (çalışma HPC2002; nihai analiz; Intent-To-Treat analiz seti)

Ribavirinle veya ribavirinsiz günde bir kere 400 mg sofosbuvir ile 12 hafta süreyle günde bir kere 150 mg simeprevir. SVR12: planlanan EOT’den 12 hafta sonra sürekli virolojik yanıt.

QT aralığını inceleyen klinik çalışma

Yedi gün süreyle günde bir kere 150 mg ve günde bir kere 350 mg simeprevirin QT aralığı üzerindeki etkisi, 60 sağlıklı denekte yürütülen randomize, çift-kör, plasebo- ve pozitif-kontrollü (günde bir kere 400 mg moksifloksasin), 4-yönlü, çapraz-geçişli çalışmada değerlendirilmiştir. Önerilen günde bir kere 150 mg dozla veya günde bir kere 350 mg supraterapötik dozla QTc aralığında hiçbir anlamlı değişiklik gözlenmemiştir.

Pediatrik popülasyon

Avrupa İlaç Kurumu, kronik viral hepatit C tedavisinde 3 yaş ile <18 yaş arasındaki pediatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt kümesinde simeprevir ile yürütülen çalışmaların sonuçlarının sunulması zorunluluğunu ertelemiştir (pediatrik kullanımla ilgili bilgiler için Bölüm 4.2’ye bakınız).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Simeprevirin farmakokinetik özellikleri sağlıklı yetişkin deneklerde ve HCV ile enfekte yetişkin hastalarda değerlendirilmiştir. Simeprevirin plazma maruziyet derecesi (EAA) HCV ile enfekte hastalarda, sağlıklı deneklerde gözlenene kıyasla yaklaşık 2 ila 3 kat daha yüksekti. Simeprevirin plazma C_maks ve EAA değeri, tek başına simeprevir uygulaması ile karşılaştırıldığında, simeprevirin peginterferon alfa ve ribavirinle birlikte uygulanması ile benzerdi.

Emilim:

Tok koşullarda simeprevir 150 mg tek oral doz sonrasında simeprevirin ortalama mutlak biyoyararlanımı %62’dir. Maksimum plazma konsantrasyonları (C_maks) tipik olarak dozdan sonra 4 ila 6 saat arasında elde edilmiştir.

İnsan Caco-2 hücreleri ile yapılan in vitro deneyler, simeprevirin P-gp substratı olduğunu göstermiştir.

Yiyeceklerin ilacın emilimi üzerindeki etkisi

Yiyeceksiz alıma kıyasla, simeprevirin sağlıklı deneklerde yiyecekle uygulanması, yüksek yağ ve yüksek kalorili (928 kcal) yiyecek alımı sonrasında EAA değerini %61 oranında ve normal kalorili (533 kcal) kahvaltı sonrasında ise %69 oranında artışmış ve emilimi sırasıyla 1 saat ve 1.5 saat geciktirmiştir.

Simeprevir yiyecekle birlikte alınmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Yiyeceklerin tipi simeprevire maruziyet derecesini etkilemez.

Dağılım:

Simeprevir plazma proteinlerine, birincil olarak albumine ve daha az oranda alfa-1-asit glikoproteine yüksek oranda bağlanır (>%99.9). Böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda plazma protein bağlanması anlamlı oranda etkilenmez.

Biyotransformasyon:

Simeprevir karaciğerde metabolize edilir. İnsan karaciğer mikrozomlarıyla yapılan in vitro deneyler, simeprevirin hepatik CYP3A4 sistemiyle esas olarak oksidatif metabolizmaya uğradığını göstermiştir. CYP2C8 ve CYP2C19 tutulumu göz ardı edilemez. Orta güçte veya güçlü CYP3A4 inhibitörleri simeprevirin plazma maruziyet derecesini anlamlı oranda artırırken, orta güçte veya güçlü CYP3A4 indükleyicileri simeprevirin plazma maruziyet derecesini anlamlı oranda azaltır. Simeprevir CYP1A2 veya CYP3A4’yi in vitro olarak indüklemez. Simeprevir, katepsin A enzimi aktivitesinin klinik olarak anlamlı inhibitörü değildir.

in vitro deneyler, simeprevirin P-glikoprotein (P-gp), MRP2, OATP1B1/3, OATP2B1 ve ilaç taşıyıcıları için bir substrat olduğunu göstermektedir. Simeprevir, OATP1B1/3 ve NTCP alım taşıyıcılarını ve çıkış taşıyıcılarını P-gp/MDRl, MRP2, BCRP ve BSEP inhibe eder. OATP1B1/3 ve MRP2, bilirubinin hepatositlere ve hepatositlerden taşınmasında rol oynar. Simeprevir in vitro OCT2’yi inhibe etmez.

Sağlıklı deneklerde oral yolla tek doz 200 mg ¹⁴C-simeprevir uygulamasını takiben, plazmadaki radyoaktivitenin çoğunun (%98’e kadar) nedeni değişmemiş ilaçla açıklanırken, plazmadaki radyoaktivitenin küçük bir kısmı metabolitlerle ilgiliydi (hiçbiri majör metabolitler değildir). Feçeste belirlenen metabolitler, makro halkalı kısımlar veya aromatik kısımlardaki oksidasyon veya her ikisi aracılığıyla ve oksidasyonu takip eden O-demetilasyonla oluşmuştur.

Eliminasyon:

Simeprevirin eliminasyonu, biliyer atılımla gerçekleşir. Renal klirens simeprevirin eliminasyonunda önemli olmayan bir rol oynar. Sağlıklı deneklerde oral yolla tek doz 200 mg ¹⁴C-simeprevir uygulamasını takiben, feçeste ortalama toplam %91 radyoaktivite geri kazanılmıştır. Uygulanan dozun %1’inden azı idrarda geri kazanılmıştır. Feçesteki değişmemiş simeprevir, uygulanan dozun ortalama %31’ini oluşturur.

Simeprevirin terminal eliminasyon yarı ömrü sağlıklı deneklerde 10 ila 13 saat, 200 mg simeprevir alan HCV enfeksiyonlu hastalarda 41 saattir.

Doğrusallık /Doğrusal Olmayan Durum:

Günde bir kere 75 mg ve 200 mg arasında çoklu dozlarla uygulama sonrasında plazma C_maksve plazma konsantrasyonu zaman eğrisi altında kalan alan (EAA) doz orantısal orandan daha fazla oranda artmış olup, tekrarlanan dozlardan sonra birikme meydana gelmiştir. Kararlı duruma, 7 gün süreyle günde bir kere doz uygulamasından sonra ulaşılmıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler Böbrek yetmezliği:

Simeprevirin renal eliminasyonu göz ardı edilebilir düzeydedir. Bu nedenle, böbrek yetmezliğinin simeprevir maruziyet derecesi üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisinin olması beklenmez.

Normal böbrek fonksiyonuna sahip (Renal Hastalıkta Diyet Modifikasyonu [MDRD] eGFR formülü kullanılarak sınıflandırılır; eGFR > 80 ml/dk) sağlıklı deneklerle kıyaslandığında, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (eGFR< 30 ml/dk) simeprevirin ortalama kararlı durum EAA değeri %62 daha yüksek olup, %90 güven aralığı ile %27 daha düşük ila 3.6 kat daha yüksekti. HCV ile enfekte olup şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda maruziyet derecesi artabileceğinden, bu hastalara simeprevir verilirken dikkatli olunması önerilir (bkz. Bölüm 4.2).

Simeprevir proteinlere yüksek oranda bağlandığından, diyalizin simepreviri önemli ölçüde uzaklaştırması olası değildir.

OLYSIO ile kombinasyon halinde kullanılan tıbbi ürünlerin böbrek yetmezliği olan hastalarda nasıl kullanılmaları gerektiği konusunda ilgili Kısa Ürün Bilgisi’ne başvurunuz.

Karaciğer yetmezliği:

Simeprevir esas olarak karaciğerde metabolize edilir.

HCV ile enfekte hastalarda simeprevirin plazma maruziyet derecesi, sağlıklı deneklere kıyasla 2 ila 3 kat daha yüksekti.

Normal karaciğer fonksiyonuna sahip sağlıklı deneklere kıyasla, simeprevirin ortalama kararlı durum EAA değeri orta şiddette karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh B Sınıfı) non-HCV enfekte hastalarda 2.4 kat, şiddetli karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh C Sınıfı) non-HCV enfekte hastalarda ise 5.2 kat daha yüksekti.

Hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda simeprevir için hiçbir doz ayarlaması gerekli değildir; şiddetli karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh C Sınıfı) hastalar için hiçbir doz önerisi verilemez. Simeprevirin güvenliliği ve etkililiği, orta şiddette veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh B veya C Sınıfı) araştırılmadığından, bu hastalarda özel dikkat gösterilmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

OLYSIO ile kombinasyon halinde kullanılan tıbbi ürünlerin karaciğer yetmezliği olan hastalarda nasıl kullanılmaları gerektiği konusunda ilgili Kısa Ürün Bilgisi’ne başvurunuz.

Cinsiyet:

Cinsiyete göre doz ayarlaması yapılması gerekli değildir. Peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde simeprevir ile tedavi edilen HCV enfeksiyonlu hastaların popülasyon farmakokinetiği analizine göre, cinsiyetin simeprevir farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı hiçbir etkisi yoktur.

Kilo:

Kilo veya vücut kitle indeksine göre doz ayarlaması yapılması gerekli değildir. Peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde simeprevir ile tedavi edilen HCV enfeksiyonlu hastaların popülasyon farmakokinetiği analizine göre, bu karakteristiklerin simeprevir farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı hiçbir etkisi yoktur.

Irk:

Irka göre doz ayarlaması yapılması gerekli değildir.

Simeprevir maruziyeti derecesinin popülasyon farmakokinetiği tahminleri, peginterferon alfa ve ribavirinle kombinasyon halinde simeprevir ile tedavi edilen HCV ile enfekte Beyaz ve Siyahi/Afrika kökenli Amerikalı hastalar arasında benzerdi.

Çin’de ve Güney Kore’de yürütülen bir faz 3 çalışmasında, Asyalı HCV infekte hastalarda simeprevir ortalama plazma maruziyeti, global bir toplama faz 3 çalışmasındaki Asyalı olmayan HCV infekte hastalarla karşılaştırıldığında 2.1 kat daha fazla bulunmuştur.

Yaşlılık:

65 yaş üstündeki hastalarda simeprevir kullanımıyla ilgili veriler sınırlıdır. Simeprevirle tedavi edilen HCV ile enfekte hastaların popülasyon farmakokinetiği analizine göre (n=21, 65 yaş üstü), yaşın simeprevir farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı hiçbir etkisi yoktu. Yaşlı hastalarda simeprevir için hiçbir doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.2).

HIV-1 ile ko-enfekte hastalar:

Simeprevirin farmakokinetik parametreleri, HIV-1 ko-enfeksiyonu olan ve olmayan HCV genotip 1 ile enfekte hastalar arasında benzerdir.

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşın alındaki çocuklarda simeprevirin farmakokinetiği araştırılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Kemirgenlerde, simeprevir karaciğerde, pankreasta ve gastrointestinal sistemde toksik etkiler ortaya koymuştur. Hayvanlarda doz uygulaması, önerilen günde bir kere 150 mg dozda insanlarda gözlenen değerlere kıyasla benzer (köpekler) veya daha düşük (sıçanlar) maruziyet dereceleriyle sonuçlanmıştır. Köpeklerde, simeprevir, ALT, AST, alkalin fosfataz ve/veya bilirubinde artışlarla birlikte tersine çevrilebilir multifokal hepatoselüler nekrozla ilişkilendirilmiştir. Bu etki, önerilen günde bir kere 150 mg dozda insanlarda gözlenen değerlere kıyasla daha yüksek sistemik maruziyet derecelerinde (11 kat) gözlenmiştir.

Simeprevir in vitro gözlerde çok hafif irritasyona neden olmuştur. İn vitro olarak, simeprevir, protein takviyeleri yokluğunda ve varlığında, UVA maruziyeti sonrasında BALB/c 3T3 fıbroblastlar üzerindeki fototoksik yanıtı indüklemiştir.

Hayvan çalışmalarında simeprevirin yaşamsal fonksiyonlar (kardiyak, solunum ve merkezi sinir sistemi) üzerinde hiçbir advers etkisi olmamıştır.

Karsinojenez ve mutajenez

Simeprevir bir dizi in vitro ve in vivo testlerde genotoksik etki göstermemiştir. Simeprevir ile karsinoj eni site çalışmaları yürütülmemi ştir.

Fertilite bozukluğu

Sıçanlarda yürütülen çalışmalar, test edilen dozlardan herhangi birinde fertilite, embriyo-fetal gelişimi veya pre ve post-natal gelişim üzerinde anlamlı bulgular ortaya koymamıştır (sıçanlarda sistemik maruziyet derecesi, önerilen günde bir kere 150 mg dozda insanlarda gözlenen değerlerle benzerdi veya bu değerlerden daha düşüktür). Farelerde servikal kaburga ve kemikleşme gecikmesinin insanda önerilen 150 mg günlük dozun dört kat fazla maruziyeti sonucunda ortaya çıktığı bildirilmiştir.

Gebe sıçanlarda, plasenta, fetal karaciğeri ve fetustaki simeprevir konsantrasyonları, kanda gözlenenden daha düşüktü. Emziren sıçanlara uygulandığında, muhtemelen simeprevirin sütte atılması nedeniyle süt emen sıçanların plazmasında simeprevir saptanmıştır.

Çevresel Risk Değerlendirmesi

Simeprevir, bir PBT (kalıcı, toksik, biyobirikim yapabilen maddeler) maddesi olarak sınıflandırılır.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.