ODYPARX 100 mg/ml 300 ml oral çözelti Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

Yutma zorluğu olan yaşlı erişkin hastalarda ve 1 ayın üstündeki bebek, çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerde ek-tedavi olarak kullanılır.

12 yaşın üstündeki Juvenil Miyoklonik Epilepsili adölesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerde ek tedavi olarak kullanılır.

İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki çocuklar, adölesan ve erişkinlerde primer jeneralize tonik-klonik nöbetlerde ek-tedavi olarak kullanılır.

Yeni epilepsi tanısı konmuş 16 yaş ve üstündeki hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerin tedavisinde monoterapi olarak kullanılır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük toplam doz iki eşit doza bölünerek verilmelidir.

• Monoterapi

Erişkinlerde ve 16 yas üstü adolesanlarda

Önerilen başlangıç dozu günde iki kez 250 mg’dır. 2 hafta sonra, günde iki kez 500 mg, ilk tedavi dozu olacak şekilde arttırılmalıdır. Klinik yanıta göre doz, iki haftada bir, günde iki kez 250 mg’lık artışlarla arttırılabilir. Maksimum doz günde iki kez 1500 mg’dır.

• Ek-tedavi

Erişkinler (>18 vas) ve 50 kg ve üstündeki adolesanlarda (12-17 yas)

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 500 mg’dır. Bu doza tedavinin ilk gününden itibaren başlanabilir.

Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre doz, günde iki kez 1500 mg’a kadar çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 - 4 haftada bir, günde iki kez 500 mg olmak üzere arttırılabilir veya azaltılabilir.

6-23 av arası bebeklerde. 2-11 vas arası çocuklarda ve 50 ks’ın altındaki adolesanlarda (1217 yas)

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 10 mg/kg’dır.

Klinik yanıt ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg’a çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 haftada bir, günde iki kez 10 mg/kg’ı geçmemek şartıyla arttırılabilir veya azaltılabilir.

En düşük etkili doz kullanılmalıdır.

50 kg ve üstündeki çocuklarda dozaj erişkinler ile aynıdır.

Hekim vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidir.

6 ayın üstündeki bebekler, çocuklar ve adolesanlar için önerilen dozaj:

(l|20 kg ve bu ağırlığın altındaki çocukların tedaviye ODYPARX 100 mg/ml Oral Çözelti ile başlanması önerilir.

(2)50 kg veya üzeri ağırlıktaki çocuk ve adolesanlarda dozaj erişkinler ile aynıdır.

1-6 av arası bebeklerde

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kez 7 mg/kg’dır.

Klinik yanıt ve toleransa göre, doz günde iki kez 21 mg/kg’a çıkartılabilir. Doz değişimleri her

2 haftada bir, günde iki kez 7 mg/kg’ı geçmemek şartıyla arttırılabilir veya azaltılabilir. En düşük etkili doz kullanılmalıdır.

Bebekler tedaviye ODYPARX 100 mg/ml Oral Çözelti ile başlamalıdır.

6 ayın altındaki bebeklerde önerilen dozaj:

Hekim, kilo ve doza göre en uygun farmasötik form, takdim şekli ve kuvveti reçetelemelidir.

1 takdim şekli mevcuttur:

- her 0.25ml’de (25 mg’a tekabül eden) bir derecelendirilen lOml’lik oral enjektör ve 300 ml’lik bir şişe

Uygulama şekli:

Oral çözelti bir bardak suda seyreltilerek oral yoldan yemeklerle birlikte veya öğün dışı alınır. Dereceli oral enjektör ve kullanma talimatı ODYPARX kutusundadır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler :

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir.

Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır. Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/dak olarak hesaplanmalıdır.

50 kg ve üstündeki erişkinler ve adolesanlar için, CLcr ml/dak değeri serum kreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.

[140 - yaş (yıl)] x ağırlık (kg)

CLcr (ml/dak) =- [x 0.85 (kadınlarda) ]

72 x serum kreatinin (mg/dl)

Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır :

CLcr (ml/dak)

CLcr (ml/dak/1.73m2) = -x 1.73

VYA (m2)

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan erişkin hastalarda doz ayarlaması :

(1) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 750 mg’lık yükleme dozu tavsiye edilir.

(2) Diyalizi takiben 250 - 500 mg’lık ek doz önerilir.

Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrek yetmezliği olan erişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır.

CLcr ml/dak/1.73m2 olarak; genç adolesanlar, çocuklar ve bebekler için aşağıdaki formül (Schwartz formülü) kullanılarak serum kreatinin (mg/dl) tayininden tahmin edilebilir:

Yükseklik (cm) x ks

CLcr (ml/dak/1.73m2) = -

Serum kreatinin (mg/dl)

ks= 0.45 1 yaşma kadar bebekler için; ks= 0.55 13 yaşından küçük çocuklarda ve adölesan kadınlarda; ks= 0.7 adölesan erkeklerde

ı I) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde I0.5mg/kg’lık (0.l05ml/kg) yükleme dozu önerilir.

(2) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 15mg/kg ’lık (0.15ml/kg) yükleme dozu önerilir.

(3) Diyalizi takiben 3.5-7ıng/kg’lık (0.035-0.07 ınl/kg) ek doz önerilir.

(4) Diyalizi takiben 5-10mg/kg’lık (0.05-0.10 ml/kg) ek doz önerilir.

Hafif - orta şiddetteki karaciğer yetmezliğinde herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda kreatinin klerensi böbrek yetmezliğini yeterince yansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin < 60 ml/dak/1.73 m“ olduğu durumlarda günlük idame dozunun %50 azaltılması önerilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, ODYPARX tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandırılmasıdır. (Öm: erişkinlerde ve 50 kg’m üzerindeki adolesanlarda her 2-4 haftada bir 2 x 500 mg/gün azaltarak, 50 kg’ın altındaki çocuklar ve adolesanlarda ve 6 ayın üstündeki bebeklerde her 2 haftada bir dozu 2x10 mg/kg/gün’ü geçmemek şartıyla azaltarak, 6 ayın altındaki bebeklerde dozu her iki haftada bir 2 x 7 mg/kg/gün’ü geçmemek şartıyla azaltarak).

Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyonu, ergenlik ve çocuk sahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun süreli etkileri bilinmemektedir.

Parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan levetirasetam tedavisindeki erişkin ve çocuk hastaların (4 -

16 yaş) % 14’ünde epilepsi nöbeti sıklığında % 25’in üzerinde artış bildirilirken bu artış plasebo alan erişkin ve çocuk hastaların sırası ile % 26 ve % 21’inde bildirilmiştir. ODYPARX idiyopatik jeneralize epilepsili erişkin ve adolesanlarda primer jeneralize tonik-klonik nöbetlerin tedavisinde kullanıldığında absans sıklığına etkisi olmamıştır.

Böbrek yetmezliği olanlarda doz ayarlaması gerekebilir. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara doz seçiminde, önce böbrek fonksiyonlarının değerlendirilmesi önerilmektedir. (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve Uygulama Şekli)

Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçların randomize plasebo kontrollü çalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir.

Bu nedenle hastalar depresyon belirtileri intihar düşüncesi ve davranışı açısından yakından izlenmeli ve uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Erişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, ODYPARX’ın mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asit, fenobarbital, lamotrijin, gabapentin ve pirimidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların da ODYPARX’ın farmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.

Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesid’in (günde 4 kez 500 mg) levetirasetam’ın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir. Buna rağmen, bu metabolitin konsantrasyonu düşük kalır. Aktif tübüler sekresyonla atılan diğer ilaçların da metabolitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir.

Levetirasetam’ın probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetam’ın, diğer aktif olarak sekrete edilen öm. non-steroid antienflamatuar ilaçlar (NSAİD), sülfonamidler ve metotreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Levetirasetamın günlük 1000 mg’lık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (luteinizan hormon ve progesteron) değiştirmemiştir. Levetirasetam 2000 mg/gün digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir, protrombin zamanları değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birlikte kullanımı levetirasetamın farmakokinetiğini etkilememiştir.

Antasidlerin levetirasetamın emilimi üzerine etkisi ile ilgili veri yoktur.

Gıdalar, levetirasetamın emilim miktarını etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe azalmıştır. Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon :

Erişkinlerdeki ile uyumlu olarak, 60 mg/kg/gün’e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda klinikte belirgin bir ilaç etkileşimi kanıtı yoktur.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

ODYPARX’ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ile ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi %60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. ODYPARX ile tedavi edilen hamile kadınların klinik açıdan kontrollerinin sağlamIdığından emin olunmalıdır. Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlı olabilir.

Gebelik dönemi

ODYPARX hamilelikte çok gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir. (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).
İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle. ODYPARX ile tedavi sırasında anne sütü ile besleme önerilmez. Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da ODYPARX tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve ODYPARX tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Parsiyel başlangıçlı nöbetlerin görüldüğü erişkin hastalarda levetirasetam oral formülasyonları ile yürütülen klinik çalışmalardan toplanan güvenlilik verilerine göre, levetirasetam grubunda hastaların % 46.4’ünde; plasebo grubunda ise hastaların % 42.2’sinde istenmeyen etkiler gözlenmiştir. Ciddi istenmeyen etkiler levetirasetam gruplarında hastaların % 2.4’ünde, plasebo gruplarında hastaların % 2’sinde görülmüştür. En sık bildirilen istenmeyen etkiler; somnolans, asteni ve sersemlik hissidir. Toplu güvenlilik analizinde açık bir doz-yanıt ilişkisi bulunmamıştır ve santral sinir sistemine bağlı istenmeyen etkilerin görülme sıklığı ve şiddeti zaman içinde azalmaktadır.

Monoterapi çalışmasında, hastaların % 49.8’inde ilaca bağlı en az bir istenmeyen etki görülmüştür. En sık bildirilen istenmeyen etkiler, halsizlik ve somnolans’dır.

Parsiyel başlangıçlı nöbetlerin görüldüğü pediyatrik hastalarda (4 ila 16 yaş) yapılan bir çalışmada, levetirasetam ya da plasebo uygulanan pediyatrik hastalarda istenmeyen etki görülme sıklığının sırasıyla, %55.4 ve %40.2; ciddi istenmeyen etki görülme sıklığının ise, sırasıyla, levetirasetam ile %0.0 ve plasebo ile %1.0 olduğu gösterilmiştir. Pediyatrik popülasyonda en sık bildirilen istenmeyen etkiler; somnolans, düşmanca davranış, sinirlilik, duygusal dalgalanmalar, ajitasyon, anoreksi, asteni ve baş ağnsfdır. Pediyatrik hastalardaki güvenlilik bulguları, davranışsal ve psikiyatrik istenmeyen etkilerin erişkinlere oranla çocuklarda daha sık görülmesi dışında (%18.6’ya karşılık %38.6), levetirasetamın erişkinlerdeki güvenlilik profili ile uyumludur. Karşılaştırıldığında, nisbi risk çocuklarda erişkinlerdekine benzerdir

Parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan pediyatrik hastalarda (1 ay ila 4 yaş arası) yapılan bir çalışma, levetirasetam grubundaki hastaların %21.7’sinde. plasebo grubundaki hastaların ise %7.l’inde istenmeyen etkiler olduğunu göstermiştir. Levetirasetam veya plasebo grubundaki hastaların hiçbirinde ciddi bir istenmeyen etki görülmemiştir. Uzun süreli takip çalışması (N01148) boyunca en yaygın bildirilen tedaviden doğan ilaçla ilişkili istenmeyen etkiler, 1 ay ila 4 yaş altı pediyatrik popülasyonda irritabilite (%7.9), konvülsiyon (%7.2), somnolans (%6.6), psikomotor hiperaktivite (%3.3), uyku bozukluğu (%3.3) ve agresyon’dur (%3.3). Pediyatrik hastalarda yapılan güvenlik sonuçları, 4 ila 16 yaş arasında çocuklardaki levetirasetam güvenlik profili ile uyumludur.

Non-inferiorite dizaynlı bir çift kör, plasebo-kontrollü pediyatrik güvenlik çalışması, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 4-16 yaş arası çocuklarda levetirasetamın kognitif ve nörofizyolojik etkilerini değerlendirmiştir. Her bir protokol popülasyonu için, Leiter-R Dikkat ve Hafıza, Hafıza Ekranı Birleşik skorunun başlangıçtan itibaren gösterdiği değişiklik dikkate alındığında levetirasetamın plasebodan farklı olmadığı sonucuna varılmıştır. Davranışsal ve duygusal işlevler ile ilgili sonuçlar, levetirasetam ile tedavi edilen hastalarda agresif davranış üzerine bir kötüleşmeyi, valide edilmiş bir enstrümanın (CBCL-Achenbach Çocuk Davranış Kontrol Listesi) kullanıldığı standardize ve sistematik bir yol ile ölçerek göstermektedir. Ancak uzun süreli açık etiketli takip çalışmasında levetirasetam ile tedavi edilen denekler, ortalama olarak bakıldığında, davranışsal ve duygusal işlevleri ile ilgili bir kötüye gidiş yaşamamış, özellikle agresif davranış ölçütleri başlangıçtan daha kötü olmamıştır.

Miyoklonik nöbetleri olan erişkin ve adolesanlarda (12-65 yaş) yürütülen bir çalışmada; levetirasetam grubunda hastaların % 33.3’ünde ve plasebo grubunda hastaların % 30’unda istenmeyen etkiler gözlenmiş ve tedavi ile ilişkilendirilmiştir. En sık bildirilen istenmeyen etkiler; baş ağrısı ve somnolans’dır. Miyoklonik nöbetli hastalarda, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan erişkin hastalara göre, levetirasetam ile istenmeyen etki sıklığının daha düşük olduğu gösterilmiştir (% 33.3’e karşı % 46.4).

Primer jeneralize tonik-klonik nöbetli idiyopatik jeneralize epilepsili çocuklar ve erişkinlerde (4-65 yaş) yürütülen bir çalışmada, levetirasetam grubunda hastaların % 39.2’sinde, plasebo grubunda hastaların % 29.8’inde tedavi ile ilişkilendirilen istenmeyen etkiler gözlenmiştir. En sık bildirilen istenmeyen etki halsizlikti.

Klinik çalışmalarda (erişkinler, ergenler, çocuklar ve bebekler > 1 ay) veya ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen istenmeyen etkiler sistemlere ve sıklığa göre aşağıda listelenmiştir :

Çok yaygın (> 1/10); yaygm (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1000 ila < 1/100); seyrek (>1/10000 ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10000) (izole bildirimler dahil). Pazarlama sonrası deneyimden elde edilen veriler, tedavi edilen popülasyonda istenmeyen etkilerin görülme sıklığı ile ilgili bir tahmin yapmak için yetersizdir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar

Çok yaygın: asteni / halsizlik

Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: somnolans

Yaygın: amnezi, ataksi, konvülsiyon, sersemlik hissi, baş ağnsı, hiperkinezi, tremor, denge bozukluğu, dikkat dağınıklığı, bellek bozukluğu Pazarlama sonrası deneyim: parestezi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: ajitasyon, depresyon, duygusal labilite/duygudurum dalgalanmaları, düşmanca davranış/saldırganlık, insomni, sinirlilik/irritabilite, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler Pazarlama sonrası deneyim: davranış bozuklukları, kızgınlık, anksiyete, konfuzyon, halüsinasyon, psikotik bozukluklar, intihar, intihar girişimi ve intihar düşüncesi.

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusma Pazarlama sonrası deneyim: pankreatit

Hepatobiliyer hastalıklar

Pazarlama sonrası deneyim: Karaciğer yetmezliği, hepatit, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik.

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: anoreksi (anoreksi riski levetirasetam, topiramat ile birlikte uygulandığında daha yüksektir), kilo artışı.

Pazarlama sonrası deneyim: kilo kaybı

Kulak ve labirent hastalıkları

Yaygm: vertigo

Göz hastalıkları

Yaygm: çift görme, bulanık görme

İskelet-kas ve bağ dokusu hastalıkları

Yaygın: kas ağrısı (miyalji)

Yaralanma, zehirlenme ve prosedüre! komplikasyonlar

Yaygın: kazara yaralanmalar

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Yaygm: enfeksiyon, nazofarenjit

Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: öksürükte artış

Deri ve derialtı doku hastalıkları

Yaygm: döküntü, ekzema, kaşıntı

Pazarlama sonrası deneyim: toksik epidermal nekroliz, Stevens-Johnson sendromu, eritema multiforme ve alopesi (birçok vakada ODYPARX kesildiğinde iyileşme gözlenmiştir.)

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Yaygın: trombositopeni

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Aşırı dozda ODYPARX alimini takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanıklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.

Tedavi

Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturularak mide boşaltılabilir. Levetirasetamın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır ve hemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için % 60 ve primer metabolit için % 74’tür.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.