4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

NPLATE, erişkin ve 1 yaş üzeri pediyatrik hastalarda kortikosteroid, intravenöz immünoglobülin veya splenektomi tedavilerinden yeterli yanıt alınamayan ya da bu tedavilerin uygulanmasına engel durumu bulunan ve tedavi endikasyonu mevcut olan kronik immün trombositopeni (ITP) olgularında kullanımı endikedir.

Kullanım kısıtlamaları mevcuttur: MDS ilişkili trombositopeni varlığında, kronik ITP dışındaki trombositopeni olgularında kullanımı endike değildir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, hematolojik hastalıkların tedavisinde deneyimli bir sağlık mesleği mensubunun gözetimi altında uygulanmalıdır.

Pozoloji/ Uygulama sıklığı ve süresi:

NPLATE, haftada bir kez subkutan enjeksiyon şeklinde uygulanmalıdır. Başlangıç dozu:

NPLATE‘in başlangıç dozu, gerçek vücut ağırlığı baz alınarak 1 mcg/kg'dir.

Doz hesaplama:

Uygulanacak romiplostim hacmi vücut ağırlığına, gereken doza ve ürünün konsantrasyonuna göre hesaplanır.

Tablo 1. Uygulanacak NPLATE bireysel hasta dozu ve hacmini hesaplama kılavuzu

Bireysel hasta dozu (mcg)	Bireysel hasta dozu (mcg) = Vücut ağırlığı (kg) × doz (mcg/kg) Başlangıç dozunun hesaplanmasında her zaman, tedavi başlangıcında vücut ağırlığı ne ise o ağırlık kullanılmalıdır.
Bireysel hasta dozu ≥ 23 mcg ise	Liyofilize ürünü Bölüm 6.6'da belirtildiği gibi sulandırınız. Ulaşılan konsantrasyon 500 mcg/mL'dir. Uygulanacak hacim (mL) = Bireysel hasta dozu (mcg) / 500 mcg/mL (Hacim en yakın 100 mL'ye yuvarlanır.)
Bireysel hasta dozu < 23 mcg ise	Tam uygulama hacminin sağlanabilmesi için seyreltme yapılması gerekir. Liyofilize ürünü Bölüm 6.6'da belirtildiği gibi sulandırınız ve ardından Bölüm 6.6'da belirtildiği gibi seyreltiniz. Ulaşılan konsantrasyon 125 mcg/mL'dir. Uygulanacak hacim (mL) = Bireysel hasta dozu (mcg) / 125 mcg/mL (Hacim en yakın 100 mL'ye yuvarlanır.)
Örnek	10 kg ağırlığında bir hastaya 1 mcg/kg romiplostim. Bireysel hasta dozu (mcg) = 10 kg × 1 mcg/kg = 10 mcg Bireysel hasta dozu < 23 mcg olduğundan, tam uygulama hacminin sağlanabilmesi için seyreltme yapılması gerekir. Liyofilize ürünü Bölüm 6.6'da belirtildiği gibi sulandırınız ve ardından Bölüm 6.6'da belirtildiği gibi seyreltiniz. Ulaşılan konsantrasyon 125 mcg/mL'dir. Uygulanacak hacim (mL) = 10 mcg / 125 mcg/mL = 0,08 mL

Yetişkinlerde, daha sonraki doz ayarlamaları sadece trombosit sayısındaki değişimlere bağlı olarak yapılır.

Pediyatrik hastalarda, daha sonraki doz ayarlamaları, trombosit sayısındaki değişimler ve vücut ağırlığındaki değişimlere bağlı olarak yapılır. Vücut ağırlığının yeniden değerlendirmesinin her 12 haftada bir yapılması önerilir.

Doz ayarlamaları:

Dozun hesaplanmasında hastanın tedavinin başlangıcında ölçülen gerçek vücut ağırlığı kullanılmalıdır. Haftada bir uygulanan romiplostim dozu, hastanın trombosit sayısı

≥ 50 × 10/L seviyesine ulaşana kadar 1 mcg/kg'lik kademeli artışlarla yükseltilmelidir. Stabil bir trombosit sayısı elde edilene kadar haftada bir trombosit sayımı yapılarak değerlendirilmelidir (stabil trombosit sayısı, doz ayarlaması olmaksızın en az 4 hafta

≥ 50 × 10/L trombosit seviyesinin korunmasıdır) Bunun ardından trombosit sayıları her ay değerlendirilmelidir ve trombosit sayılarının önerilen aralık içinde tutulması için doz ayarlama tablosuna (Tablo 2) göre uygun doz ayarlaması yapılmalıdır. Doz ayarlaması ve takip için aşağıda bulunan Tablo 2'ye bakın. Haftada bir defa 10 mcg/kg olarak uygulanabilen maksimum doz aşılmamalıdır.

Tablo 2. Trombosit sayısına bağlı olarak doz ayarlama kılavuzu

Trombosit sayısı (× 10/L)	Aksiyon
<50	Doz haftalık 1 mcg/kg'lik artışlarla yükseltilir.
>150 2 ardışık hafta süresince	Doz haftalık 1 mcg/kg'lik düşürülerek azaltılır.
>250	Uygulamayın, trombosit sayısını her hafta değerlendirilmeye devam edin. Trombosit sayısı < 150 × 10/L seviyesine düştükten sonra, dozu her hafta 1 mcg/kg düşürmek kaydıyla haftada bir yeniden uygulamaya başlayın.

Trombosit yanıtının bireyler arasında değişkenlik göstermesi nedeniyle, bazı hastalarda dozun azaltılmasının veya tedavinin kesilmesinin ardından trombosit sayısı ani şekilde 50 × 10/L'nin altına düşebilir. Bu vakalarda klinik açıdan uygun olduğu takdirde, doz azaltımı (200 × 10/L) ve tıbbi karara göre tedaviye ara verilmesi (400 × 10/L) için trombosit sayımlarında daha yüksek kesme seviyeleri düşünülebilir.

Önerilen doz aralığında NPLATE'e yanıt kaybı veya trombosit yanıtının sürdürülememesi durumunda neden olan faktörler konusunda bir araştırma yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4, NPLATE'e yanıt kaybı).

Tedavinin sonlandırılması:

10 mcg/kg'lik en yüksek haftalık dozda uygulanan 4 haftalık romiplostim tedavisinin ardından trombosit sayısı klinik açıdan önemli derecede kanamanın önlenmesine yetecek düzeye çıkmazsa NPLATE tedavisi kesilmelidir.

Hastalar periyodik olarak klinik açıdan değerlendirmeli ve tedaviye devam edilmesi kararı tedaviyi uygulayan hekim tarafından her bir hastaya özel olmak üzere verilmelidir ve splenektomi uygulanmamış hastalarda yapılan değerlendirmeler splenektomi sonuçlarına referansla yapılan değerlendirmeyi de içermelidir. Tedavinin kesilmesiyle birlikte trombositopeninin yeniden ortaya çıkması muhtemeldir (bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli:

NPLATE subkutan yolla uygulanır.

Tozun sulandırılmasının ardından, enjeksiyonluk NPLATE çözeltisi subkutan yolla uygulanır. Enjeksiyon hacmi çok küçük olabilir. NPLATE'in hazırlanması sırasında dozun hesaplanması ve doğru enjeksiyonluk steril su hacmi ile sulandırma yapmak konusunda dikkatli olunmalıdır. Hesaplanan bireysel hasta dozu 23 mcg'den düşük olduğu takdirde doğru dozun

uygulanabilmesi için koruyucu içermeyen, steril, 9 mg/mL (%0,9) sodyum klorür ile seyreltme yapılması gereklidir (bkz. Bölüm 6.6). Flakondan subkutan enjeksiyon için uygun hacimde NPLATE çekildiğinden emin olunması için özel dikkat gösterilmelidir – 0,01 mL'lik bölmeleri olan bir enjektör kullanılmalıdır.

Pediyatrik hastalarda NPLATE'in hasta tarafından uygulanmasına izin verilmemektedir. Uygulamadan önce, sulandırma ile ilgili talimatlar için Bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Orta ila ciddi karaciğer bozukluğu olan (Child-Pugh skoru ≥ 7) hastalarda, beklenen yarar trombopoietin (TPO) agonistleri ile tedavi edilen karaciğer yetmezliği ile ilişkili trombositopenisi olan hastalarda portal ven trombozunun tanımlanmış riskine göre ağır basmadıkça NPLATE kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

NPLATE kullanımı gerekli görüldüyse, tromboembolik komplikasyonların riskini en aza indirmek için trombosit sayısı yakından izlenmelidir.

Böbrek yetmezliği:

Bu hasta popülasyonu için yapılandırılarak gerçekleştirilen bir klinik çalışma yoktur. NPLATE bu popülasyonlarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

NPLATE'in 1 yaşın altındaki çocuklarda güvenlilik ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

<65 ve ≥65 yaşındaki hastalar arasında güvenlilik ve etkililikte genel farklar gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 5.1). Bu verilere göre yaşlı hastalarda doz rejiminde bir ayarlamaya gerek olmamasına rağmen, klinik çalışmalara az sayıda yaşlı hasta dahil edildiği gözönünde bulundurularak dikkatli olunması önerilmektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

NPLATE romiplostime, herhangi bir yardımcı maddeye (bkz. Bölüm 6.1) veya E.coli'den türetilmiş ürünlere karşı alerjik hassasiyeti olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tedavinin sonlandırılmasından sonra yeniden trombositopeni ve kanama oluşumu NPLATE'in kesilmesi ile birlikte yeniden trombositopeni meydana gelebilir. Antikoagülan veya anti-trombosit ajan varlığında NPLATE'in kesilmesi ile kanama riski artar. Hastalar trombosit sayısında azalma açısından yakından izlenmeli ve NPLATE'in kesilmesinden sonra kanamayı engellemek için tıbbi olarak yönetilmelidir. NPLATE ile tedavi kesilirse, güncel tedavi kılavuzlarına göre ITP tedavisinin yeniden başlatılması önerilmektedir. Ek tıbbi uygulamalar antikoagülan ve/veya antitrombosit tedavisinin sonlandırılması, antikoagülasyonun tersine çevrilmesi veya trombosit desteğini içerebilir.

Kemik iliğinde retikülin artışı

Kemik iliği retikülin artışının kemik iliğindeki megakaryositlerin sayısında artışa ve akabinde sitokin salınımına yol açan TPO reseptör stilümasyonunun bir sonucu olduğu düşünülmektedir. Retikülin artışı periferik kan hücrelerindeki morfolojik değişiklikler ile ortaya konabilir ve kemik iliği biyopsisi ile tespit edilebilir. Bu yüzden, NPLATE ile tedaviye başlamadan önce ve tedavi sırasında periferik kan yayması ve tam kan sayımı (TKS) ile hücresel morfolojik anormallikler için incelemeler önerilmektedir. NPLATE klinik çalışmalarında gözlenen retikülin artışlarına ilişkin bilgi için Bölüm 4.8'e bakınız.

Eğer hastada etkililik kaybı veya anormal periferik kan yayması gözlendiyse, NPLATE tedavisi sonlandırılmalı, fiziksel muayene yapılmalı ve retikülin için uygun boyama ile kemik iliği biyopsisi dikkate alınmalıdır. Eğer uygunsa, daha önceki kemik iliği biyopsisi ile karşılaştırma yapılmalıdır. Eğer hastalarda etkililik korunur ve anormal periferik kan yayması gözlenirse, doktor, kemik iliği biyopsisinin değerlendirilmesi dahil, uygun klinik kararları takip etmeli ve NPLATE'in risk-yarar karşılaştırması yapılarak alternatif ITP tedavi seçenekleri yeniden değerlendirilmelidir.

Trombotik/tromboembolik komplikasyonlar

Normal aralığın üzerindeki trombosit sayısı, trombotik/tromboembolik komplikasyonlar için risk teşkil eder. Klinik çalışmalarda gözlenen trombotik / tromboembolik olay insidansları NPLATE ile %6, plasebo ile %3,6 olmuştur. Tromboembolizm için bilinen risk faktörleri olan hastalarda NPLATE kullanılırken dikkatli olunmalıdır. Bunlar ileri yaş, uzun süreli immobilizasyon, malignite, kontraseptif ve hormon replasman tedavisi, cerrahi/travma, obezite ve sigara kullanımı, kalıtımsal (örneğin, Faktör V Leiden) veya edinilmiş (örneğin, ATIII eksikliği, antifosfolipid sendromu) risk faktörleri olabilir ancak sadece bunlarla sınırlı değildir.

Kronik karaciğer hastalığı olup NPLATE alan hastalarda portal ven trombozunun da aralarında olduğu tromboembolik olaylar (TEE'ler) bildirilmiştir. NPLATE bu popülasyonlarda dikkatli şekilde kullanılmalıdır. Doz ayarlama kuralları takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Mevcut Miyelodisplastik Sendromun (MDS) ilerlemesi

NPLATE için pozitif bir yarar/risk oranı yalnızca kronik ITP ile ilişkili trombositopeni için ortaya konmuştur (bkz. Bölüm 4.1) ve NPLATE, trombositopeni ile ilişkili diğer klinik durumlarda kullanılmamalıdır.

Yetişkinlerde ve yaşlılarda ITP tanısı trombositopeni ortaya çıkaran diğer klinik durumların dışlanmasıyla doğrulanmış olmalıdır, özellikle de MDS tanısı dışlanmalıdır. Normalde sistemik semptomlar veya periferik blast hücresi artışı gibi anormal belirtiler gözlenen hastalarda, özellikle de 60 yaş üstü olanlarda, hastalığın ve tedavinin seyri sırasında kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi yapılmalıdır.

Yetişkin MDS'li hastalarda NPLATE ile yapılan klinik çalışmalarda blast hücresi sayılarında geçici artış görülen vakalar gözlenmiştir ve MDS hastalığının ilerleyerek AML'ye dönüştüğü vakalar bildirilmiştir. MDS'li hastalar üzerinde gerçekleştirilen randomize plasebo kontrollü bir çalışmada NPLATE tedavisi, romiplostim alan hastalarda hastalığın AML'ye progresyon sergilediği vakaların sayısal olarak daha yüksek olması ve dolaşımdaki blastlarda %10'un üzerinde artış olması nedeniyle erken şekilde durdurulmuştur. MDS hastalığının AML'ye progresyonunun gözlendiği vakalar arasında başlangıçta MDS RAEB-1 olarak sınıflandırılan hastaların, daha düşük riskli MDS'ye kıyasla AML'ye progresyon olasılığının daha yüksek olduğu gözlenmiştir.

NPLATE, klinik çalışmalar dışında, MDS'den kaynaklanan veya ITP dışı başka herhangi bir

trombositopeni sebebinden kaynaklanan trombositopeninin tedavisinde kullanılmamalıdır.

NPLATE'e yanıt kaybı

Önerilen doz aralığında NPLATE'e yanıt kaybı veya NPLATE ile trombosit yanıtını korumada başarısız olunması durumunda immünojenesite veya artan kemik iliği retikülini gibi nedensel faktörler araştırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8 ve 4.4).

İlaç tedavisi hataları

NPLATE alan hastalarda doz aşımı veya düşük dozlama gibi ilaç tedavisi hataları rapor edilmiştir, doz hesaplama ve doz ayarlama kuralları takip edilmelidir. Bazı pediyatrik hastalarda doğru doz uygulaması, sulandırma sonrasında ilave bir seyreltme adımı gerektirir ve bu da ilaç uygulama hatalarına ilişkin riski arttırmaktadır (bkz. Bölüm 4.2).

Doz aşımı trombotik/tromboembolik komplikasyonlarla ilişkili trombosit sayısındaki aşırı artışa sebep olabilir. Eğer trombosit sayısında aşırı artış olursa, NPLATE kullanımı sonlandırılmalı ve trombosit sayısı takip edilmelidir. Dozlama ve uygulama önerilerine uygun olarak NPLATE ile tedaviye yeniden başlanılmalıdır. Düşük dozlama, beklenenden daha düşük trombosit sayısına ve potansiyel bir kanamaya sebep olabilir. NPLATE alan hastalarda trombosit sayısı takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2, 4.4 ve 4.9).

NPLATE'in alyuvarlar ve akyuvarlar üzerindeki etkisi

ITP hastalarında ve klinik olmayan toksikoloji çalışmalarında (sıçanlar ve maymunlar), akyuvar (artış) ve alyuvar (düşüş) parametrelerinde değişiklik gözlenmiştir. Splenektomi durumundan bağımsız olarak, hastalarda eşzamanlı anemi ve lökositoz (4 haftalık pencerede) görülebilir fakat daha önce splenektomi geçirmiş hastalarda daha sık görülmüştür. NPLATE ile tedavi edilen hastalarda bu parametrelerin izlenmesi düşünülmelidir.

Biyoteknolojik ürünlerin takip edilebilirliğinin sağlanması için uygulanan ürünün ticari ismi ve seri numarası mutlaka hasta dosyasına kaydedilmelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Herhangi bir etkileşim çalışması gerçekleştirilmemiştir. NPLATE'in eşzamanlı uygulanan tıbbi ürünlerle plazma proteinlerine bağlanma kaynaklı potansiyel etkileşimleri halen bilinmemektedir.

Klinik çalışmalarda ITP tedavisinde NPLATE ile kombinasyon halinde kullanılan tıbbi ürünler kortikosteroidler, danazol ve/veya azatiyoprin, intravenöz immunoglobulin (IVIG) ve anti-D immünoglobulini içerir. ITP tedavisi için NPLATE'in diğer tıbbi ürünler ile kombine kullanımı sırasında trombosit sayısının önerilen aralığın dışına çıkmasını engellemek için trombosit sayısı takibi yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

NPLATE ile kombinasyon halinde verildiğinde danazol, azatiyoprin ve kortikosteroidlerin kullanımı azaltılabilir veya kesilebilir (bkz. Bölüm 5.1). Trombosit sayılarının önerilen aralığın altına düşmesinin önüne geçilmesi için diğer ITP tedavileri kesilirken veya dozları azaltılırken trombosit sayıları takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) NPLATE'in çocuk doğurma potansiyeline sahip olup doğum kontrol yöntemi uygulamayan kadınlarda kullanılması önerilmemektedir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda romiplostim kullanımı ile ilgili veri kısıtlıdır veya hiç mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde gerçekleştirilen çalışmalar romiplostimin plasentadan geçtiğini ve fetal trombosit sayılarını yükselttiğini göstermiştir. Aynı zamanda hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda implantasyon sonrası kayıp ve peri-natal yavru mortalitesinde hafif bir artış ortaya çıkmıştır (bkz. Bölüm 5.3).

NPLATE gebelik sırasında önerilmemektedir.

Laktasyon dönemi

Romiplostimin/metabolitlerinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Yenidoğanlarda/bebeklerde risk ortaya çıkma olasılığı dışlanamaz. Emzirmenin çocuk açısından faydası ve tedavinin anne açısından faydası göz önünde bulundurularak emzirmenin durdurulması veya romiplostim tedavisinin durdurulması/tedaviden kaçınılması konusunda bir karara varılmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Fertilite hakkında veri mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

NPLATE, motorlu taşıt ve makine kullanımı becerisi üzerinde orta düzeyli bir etkiye sahiptir. Klinik çalışmalarda bazı hastalar hafif ila orta şiddetli geçici baş dönmesi nöbetleri yaşamıştır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profilinin özeti

4 kontrollü ve 5 kontrolsüz klinik çalışmada romiplostim tedavisi alan tüm yetişkin ITP hastalarının analizine dayanarak, romiplostim tedavisindeki hastalar için tüm advers reaksiyonların genel görülme sıklığı %91,5 olmuştur (248/271). Bu çalışma popülasyonunda romiplostime maruz kalınan ortalama süre 50 haftadır.

NPLATE tedavisi süresince oluşabilecek en ciddi advers reaksiyonlar şunları içermektedir: tedavinin sonlandırılmasından sonra yeniden trombositopeni ve kanama oluşumu, kemik iliği retikülin artışı, trombotik/tromboembolik komplikasyonlar, ilaç tedavisi hataları ve mevcut

MDS'nin AML'ye ilerlemesi. Gözlenen en yaygın advers reaksiyonlar arasında aşırı duyarlılık reaksiyonları (döküntü, ürtiker ve anjioödem dahil) ve baş ağrısı bulunur.

Advers reaksiyonların tablo haline getirilmiş listesi

Sıklıklar şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (≥ 1/10), yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10), yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥ 1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (mevcut verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Her bir MedDRA sistem organ sınıfı ve sıklık gruplaması içinde, istenmeyen etkiler azalan insidans sırası ile sunulmuştur.

MedDRA sistem organ sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Üst solunum yolu enfeksiyonu Rinit***	Gastroenterit Farenjit*** Konjontivit*** Kulak enfeksiyonu*** Sinüzit***	İnfluenza Lokalize enfeksiyon Nazofarenjit
İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler de dahil olmak üzere)			Multipl myelom Miyelofibrozis
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları		Kemik iliği bozukluğu* Trombositopeni* Anemi	Aplastik anemi Kemik iliği yetmezliği Lökositoz Splenomegali Trombositemi Trombosit sayısında artış Anormal trombosit sayısı
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Aşırı duyarlılık**	Anjiyoödem
Metabolizma ve beslenme hastalıkları			Alkol intoleransı Anoreksi İştah azalması Dehidratasyon Gut
Psikiyatrik hastalıklar		İnsomni	Depresyon Anormal rüyalar
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı	Baş dönmesi Migren Parestezi	Klonus Disguzi Hipoestezi Hipoguzi Periferik nöropati Transvers sinüs trombozu

MedDRA sistem organ sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan
Göz hastalıkları			Konjonktival hemoraji Akomodasyon bozukluğu Körlük Göz bozukluğu Göz kaşıntısı Artmış lakrimasyon Papilödem Görme rahatsızlıkları
Kulak ve iç kulak hastalıkları			Vertigo
Kardiyak hastalıklar		Çarpıntı	Miyokard infarktüsü Kalp atım hızı artışı
Vasküler hastalıklar		Kızarma	Derin ven trombozu Hipotansiyon Periferik emboli Periferik iskemi Flebit Yüzeysel tromboflebit Tromboz Eritromelalji
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Orofarengeal ağrı***	Pulmoner emboli*	Öksürük Rinore Boğaz kuruluğu Dispne Burun tıkanıklığı Ağrılı solunum
Gastrointestinal hastalıklar	Karnın üst bölgesinde ağrı***	Bulantı Diyare Karın ağrısı Kabızlık Dispepsi	Kusma Rektal hemoraji Nefes kokusu Disfaji Gastroözofageal reflü hastalığı Hematokezya Ağız içi kanama Mide rahatsızlığı Stomatit Dişte renk değişikliği
Hepatobiliyer hastalıklar			Portal ven trombozu Transaminazlarda artış

MedDRA sistem organ sınıfı	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan
Deri ve deri altı doku hastalıkları		Kaşıntı Ekimoz Döküntü	Alopesi Fotosensitivite reaksiyonu Akne Kontakt dermatit Deride kuruluk Egzama Eritem Eksfoliyatif döküntü Anormal tüylenme Prurigo Purpura Papüler döküntü Kaşıntılı döküntü Deri nodülü Anormal deri kokusu Ürtiker
Kas-iskelet ve bağ dokusu hastalıkları		Artralji Miyalji Kas spazmları Ekstremitede ağrı Sırt ağrısı Kemik ağrısı	Kas gerginliği Kas güçsüzlüğü Omuz ağrısı Kas seğirmesi
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları			İdrarda protein
Üreme sistemi ve meme hastalıkları			Vajinal kanama
Genel hastalıklar ve uygulama bölgesindeki durumlar		Yorgunluk Periferik ödem İnfluenza benzeri hastalık Ağrı Asteni Pireksi Titreme Enjeksiyon yeri reaksiyonu Periferik şişlik***	Enjeksiyon yeri kanaması Göğüs ağrısı İritabilite Halsizlik Yüz ödemi Sıcak hissetme Gergin hissetme
Araştırmalar			Kan basıncı artışı Kanda laktat dehidrojenaz artışı Vücut sıcaklığında artış Kilo kaybı Kilo artışı
Yaralanma ve zehirlenme		Kontüzyon

*Bkz. Bölüm 4.4.

**Aşırı duyarlılık reaksiyonlarına döküntü, ürtiker ve anjiyoödem olguları dahildir.

*** Pediyatrik çalışmalarda gözlenen ilave advers reaksiyonlar.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Ek olarak aşağıda listelenen reaksiyonların NPLATE tedavisiyle ilişkili olduğu düşünülmektedir.

Kanama vakaları

Tüm yetişkin ITP klinik programı kapsamında, kanama vakaları ile trombosit sayısı arasında ters orantılı bir ilişki gözlenmiştir. Klinik açıdan anlamlı (3. derece ve üstü) tüm kanama vakaları trombosit sayısı <30 ×10/L iken görülmüştür. 2. derece üstü tüm kanama vakaları trombosit sayısı < 50 × 10/L iken görülmüştür. NPLATE ve plasebo ile tedavi uygulanan hastalar arasında kanama olaylarının genel insidansı açısından istatistiksel olarak anlamlı fark gözlenmemiştir.

Yetişkinler üzerinde gerçekleştirilen plasebo kontrollü iki çalışmada, 9 hastada ciddi şiddette kanama vakası raporlanmıştır (5 [%6,0] romiplostim, 4 [%9,8] plasebo); Olasılık Oranı

[romiplostim/plasebo] = 0,59; %95 CI = (0,15; 2,31)). 2 veya daha yüksek derecede kanama

vakaları romiplostim ile tedavi edilen hastaların %15'inde, plasebo ile tedavi edilen hastaların

%34'ünde rapor edilmiştir (Olasılık Oranı; [romiplostim/plasebo] = 0,35; %95 CI = (0,14; 0,85).

Faz 3 pediyatri çalışmasında ortalama birleşik kanama episodu sayısı (SS) (bkz. Bölüm 5.1) romiplostim kolunda 1,9 (4,2), plasebo kolunda ise 4,0 (6,9) olmuştur.

Trombositoz

4 kontrollü ve kontrol grubuna yer verilmeyen 5 klinik çalışmada romiplostim tedavisi alan tüm yetişkin ITP hastalarının analizinde, 3 trombositoz vakası bildirilmiştir, n=271. Bu 3 vakadan herhangi birinde trombosit sayısının yükselmesi ile ilişkili bir klinik sekel bildirilmemiştir.

Pediyatrik hastalarda trombositoz, yaygın olmayan sıklıkta (≥1/1.000 ila <1/100) 1 vakada

görülmüştür ( %0,4). 3. derece ve üstü veya ciddi trombositoz görülme sıklığı 1'dir. (%0,4).

Tedavinin sonlandırılmasından sonra trombositopeni

4 kontrollü ve kontrol grubuna yer verilmeyen 5 klinik çalışmada, romiplostim tedavisi alan tüm yetişkin ITP hastalarının analizine dayanarak, tedavinin sonlandırılmasından sonra 4 trombositopeni vakası bildirilmiştir, n=271 (bkz. Bölüm 4.4).

Mevcut Miyelodisplastik Sendromun İlerlemesi (MDS)

Yetişkin romiplostim alan MDS'li hastalar üzerinde gerçekleştirilen randomize plasebo kontrollü bir çalışmada plaseboya kıyasla romiplostim alan hastalarda MDS hastalığının AML'ye progresyon sergilediği vakaların sayısal olarak daha yüksek ve blast hücrelerinde geçici artışlar olması nedeniyle erken şekilde durdurulmuştur. MDS hastalığının AML'ye progresyon sergilediğinin gözlendiği vakalar arasında başlangıçta MDS RAEB-1 sınıflandırmasına sahip olan hastaların AML'ye progresyon olasılığının daha yüksek olduğu gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4). Genel sağkalım plasebo ile benzer saptanmıştır.

Kemik iliğinde retikülin artışı

Yetişkinlerde yapılan klinik çalışmalarda, 271 hastanın 4'ünde romiplostim tedavisi, kemik iliğinde retikülin birikmesi nedeniyle sonlandırılmıştır. Ek olarak 6 hastada, kemik iliği biyopsisinde retikülin gözlenmiştir. (bkz. Bölüm 4.4).

Çalışma sırasında yapılmış değerlendirilebilir bir kemik iliği biyopsisi olan hastalarda yapılan bir pediyatrik klinik çalışmada (bkz. Bölüm 5.1), 27 hastanın 5'inde (%18,5) romiplostim maruziyetinden sonra 1. yılda (kohort 1) ve 36 hastanın 17'sinde (%47,2) romiplostim maruziyetinden sonra 2. yılda (kohort 2) retikülin artışı ortaya çıkmıştır. Bununla birlikte hiçbir hasta, başlangıçta veya tedavi sırasında altta yatan ITP tanısı ile uyumlu olmayan herhangi bir kemik iliği anormalliği sergilememiştir.

İmmünojenisite

Yetişkin ITP hastalarıyla yapılan klinik çalışmalarda romiplostime ve TPO'ya karşı gelişen antikorlar incelenmiştir. Hastaların, sırasıyla %5,7 (60/1.046) ve %3,2'sinde (33/1.046) romiplostim ve TPO'yu bağlayıcı antikor gelişimi pozitif iken, sadece 4 hastada romiplostim üzerinde nötralizan etki gösteren antikor pozitif saptanmıştır, fakat bu antikorlar endojen TPO ile çapraz reaksiyona girmemiştir. Bu 4 hastanın 2'sinde, hastanın son zaman noktasında romiplostim için nötrleştirici antikor testiyle negatif sonuç alınmış (geçici pozitif), 2 hastanın ise son zaman noktasında da pozitif olduğu kaydedilmiştir (persistan antikorlar). Romiplostime ve TPO'ya karşı önceden var olan antikor insidansı sırasıyla %3,3 (35/1.046) ve

%3,0 (31/1.046)'tür.

Pediyatrik çalışmalarda herhangi bir andaki romiplostimi bağlayıcı antikor insidansı

%9,6 (27/282) olmuştur. Başlangıçta 27 hastanın 2'sinde önceden var olan bağlayıcı, nötralize edici olmayan romiplostim antikorları tespit edilmiştir. Ek olarak %2,8'inde (8/282) romiplostime karşı nötralize edici antikorlar gelişmiştir. Hastaların toplam %3,9'unda (11/282) romiplostim tedavisi sırasında herhangi bir zamanda TPO'yu bağlayıcı antikorlar ortaya çıkmıştır. Bu 11 hastanın 2'sinde TPO'ya karşı önceden beri mevcut olan nötralize edici olmayan bağlayıcı antikor tespit edilmiştir. TPO'ya nötrleştirici antikorlar için başlangıçta negatif sonuç alınan bir gönüllüde (%0,35), çalışma sırasında başlangıç sonrası zayıf pozitif bir sonuç alınmıştır (anti-romiplostim antikorlarının sürekli negatif olduğu kaydedilmiştir). Gönüllünün TPO'ya nötrleştirici antikorlar için geçici bir antikor yanıtı verdiği, çalışma döneminde test yapılan son zaman noktasında gönüllünün sonucunun negatif olduğu görülmüştür.

Pazarlama sonrası kayıt çalışmasına, 19 onaylanmış pediyatrik hasta dahil edilmiştir. Tedavi sonrası romiplostimi bağlayıcı antikor insidansı %16 (3/19) olmuştur. Bunların %5,3'ü (1/19) romiplostimi nötralize edici antikor açısından pozitiftir. TPO'ya karşı antikor tespit edilmemiştir. Bu çalışmaya 184 onaylanmış yetişkin hasta dahil edilmiştir. Bu hasta grubu için, tedavi sonrası romiplostimi bağlayıcı antikor insidansı %3,8 (7/184)'dir ve bunların

%0,5'i (1/184) romiplostimi nötralize edici antikor görülmesi açısından pozitiftir. Yetişkin hastaların toplam %2,2 sinde (4/184) TPO'yu bağlayan ve nötralize edici olmayan antikor gelişmiştir.

Tüm terapötik proteinlerde olduğu gibi, immünojenisite potansiyeli mevcuttur. Eğer nötrleştirici antikor oluşumundan şüphelenilirse, antikor testi yapılabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Kontrollü 2 ve kontrollü olmayan 3 klinik çalışmada, ITP tanısı konulmuş olan 282 pediyatrik vakaya romiplostim tedavisi uygulanmıştır. Mediyan tedaviye maruziyet süresi 65,4 hafta olmuştur. Genel olarak güvenlilik profili yetişkinlerde görülene benzer şekildedir.

Pediyatrik advers reaksiyonlar, hasta insidansının romiplostim kolunda plasebo kolundan en az %5 daha yüksek ve hasta insidansının romiplostimle tedavi edilen hastalıklarda en az

%5 olduğu pediyatrik ITP randomize güvenlilik çalışmalarının sonuçlarından (kontrollü 2 klinik çalışma) ve yine pediyatrik ITP güvenlilik çalışmalarının sonuçlarının her birinden (2 kontrollü ve 3 kontrollü olmayan klinik çalışma) elde edilmiştir.

1 yaş ve üzerindeki pediyatrik ITP hastalarında görülen en yaygın advers reaksiyonlar üst solunum yolu enfeksiyonu, rinit, öksürük, orofarengeal ağrı, üst abdominal ağrı, diyare, döküntü, ateş, kontüzyon (çok yaygın olarak bildirilmiştir (≥ 1/10)) ve farenjit, konjuktivit, kulak enfeksiyonu, gastroenterit, sinüzit, purpura, ürtiker ve periferik ödem (yaygın olarak bildirilmiştir (≥ 1/100 ila < 1/10))'dir.

Orofarengeal ağrı, üst abdominal ağrı, rinit, farenjit, konjuktivit, kulak enfeksiyonu, sinüzit ve periferik ödem yetişkin çalışmalarındakilere kıyasla pediyatrik çalışmalarda ek olarak görülen advers reaksiyonlardır.

Yetişinlerde görülen advers reaksiyonların bazıları, pediyatrik hastalarda daha sık bildirilmiştir. Öksürük, diyare, döküntü, ateş ve kontüzyon gibi advers reaksiyonlar pediyatrik hastalarda çok yaygın (≥ 1/10), purpura ve ürtiker ise pediyatrik hastalarda yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10) olarak bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Tek doz 1.000 mcg/kg uygulanan sıçanlarda veya tekrarlanan 500 mcg/kg romiplostim uygulamalarının ardından maymunlarda (10 mcg/kg'lik maksimum klinik dozun sırasıyla 100 veya 50 katı) hiçbir advers etki gözlenmemiştir.

Doz aşımı durumunda, trombosit sayısında fazla bir artış gözlenebilir ve bu durum trombotik/tromboembolik komplikasyonlara yol açabilir. Eğer trombosit sayısında aşırı artış olursa, NPLATE kullanımı sonlandırılmalı ve trombosit sayısı takip edilmelidir. Dozlama ve uygulama önerilerine uygun olarak NPLATE ile tedaviye yeniden başlanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4)

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.