NITRONAL 1 mg/1 ml IV infüzyon için solüsyon içeren 25 mg 10 ampül Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Organik nitratlar ATC kodu: C01DA02

Gliseril trinitratın vasküler düz kaslar üzerine direkt gevşetici etkisi vardır ve vazodilatasyona sebep olur.

Postkapiller kapasitans damarlar ve geniş arterler, özellikle koroner arterlerin hala yanıt verebilen bölümleri, direnç damarlarına göre daha fazla etkilenirler. Sistemik vasküler sistemde ki vazodilatasyon kalbe venöz dönüşü azaltarak venöz kapasiteyi arttırır (periferik göllenme). Ventriküler hacim ve dolum basıncı azalır (ön-yük azalması). Ventrikül çapının ve sistolik duvar geriliminin azalması miyokardiyal enerjiyi ve oksijen gereksinimini azaltır.

Kardiyak doluş basıncındaki azalma, iskemi tehdidi altındaki subendokardiyal duvar katmanlarının perfüzyonunu arttırır. Bölgesel duvar hareketi ve atım hacmi düzeltilebilir.

Geniş perikardiyal arterlerin dilatasyonu sadece sistemik azalmaya (art-yük azalması) neden olmamakta, aynı zamanda pulmoner ejeksiyon direncinde de azalmaya yol açmaktadır.

Gliseril tirinitrat sfinkterler dahil, kalın ve ince bağırsaklar, özofagus, bronş kasları, eferent üriner sistem kasları, safra kesesi kasları ve safra kaslarını gevşetir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

NİTRONAL intravenöz kullanımında hızlı etki göstermektedir. Ancak, kanda spontan hidrolize uğrayabilir. İntravenöz uygulamayı takiben farmakodinamik özellikler açısından bireyler arasında farklılıklar gözlenebilir. Eritrositlere yüksek oranda bağlanır ve damar duvarında birikir.

Ağız yolundan alınan gliseril trinitrat bağırsaklardan tamamen emilir. Gliseril trinitratın plazma konsantrasyonu ve klinik etkisi arasındaki ilişki tespit edilmemiştir.

Dağılım:

İntravenöz kullanıldığında gliseril trinitratın dağılım hacmi 3,3 L/kg’dır. Yaklaşık % 60 oranında plazma proteinlerine bağlanır.

Biyotransformasyon:

Gliseriltrinitrat, gerekli olan sabit infüzyon seviyesinin korunması için hızlıca metabolize olur. Metabolizması, dinitrat ve mononitratlara hidroliz ile gerçekleşir. NİTRONAL, yoğun olarak karaciğerde ilk geçiş metabolizmasına uğramaktadır. Gliseril trinitrat karaciğerde, diğer birçok hücrede (örn;eritrositler) bir veya daha fazla nitrat grubunun moleküler ayrılması ile olduğu gibi, metabolize olur.

Eliminasyon:

Gliseril trinitrat’ın yarılanma ömrü kısadır (1-4 dakika). İntravenöz uygulamada yarılanma ömrü 2.0 - 2.5 dakikalık değerler olarak rapor edilmiştir.

Gliseril trinitrat metobolizmasına ek olarak, metabolitlerinin de böbrek yoluyla eliminasyonu vardır. İnaktif metabolitleri idrardan atılmaktadır.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

a. Akut toksisite

LD50

Sıçanlar : (i.v.) 40.83 mg/kg vücut ağırlığı

(oral) 525.00 mg/kg vücut ağırlığı : (i.v) 19.00 mg/kg vücut ağırlığı

Köpekler

Otopsi yapılan deney hayvanlarında patolojik bulgulara rastlanmamıştır.

b. Subkronik toksisite

13 haftalık bir çalışmada aşağıdaki dozlarda oral yolla verilen gliseril trinitrat toksik etkiler göstermemiş, sadece yüksek dozda, sıçanların kilo alımında bir düşüş saptanmıştır.

5 mg /kg /gün’e kadar 234 mg/kg /gün’e kadar 608 mg/kg/gün’e kadar

Köpekler

Sıçanlar

Fareler

c. Kronik toksisite

Köpeklere 12 ay süre ile 25 mg/kg/gün’e kadar oral dozlar verilmiştir. Sadece, doza bağımlı hafif methemoglobin oluşumu gözlenmiş, başka toksik etkiler gözlenmemiştir.

Sıçanlara iki yıl süreyle 38.1 mg/kg/gün’lük uygulamadan sonra kontrol grubuyla karşılaştırıldığında istatistiksel olarak önemli toksik etkiler saptanmamıştır. Daha yüksek dozlarda, kilo alımında belirgin azalma ve methemoglobin oluşumu gözlenmiş başka toksik etkiler gözlenmemiştir.

Fareler iki yıl süre ile 114 mg/kg/gün verilmiştir. Bu dozların toksik etki belirtileri olmadan tolere edildiği gözlenmiştir. Daha yüksek dozlarda kilo alımında düşüş ve methemoglobin oluşumu gözlenmiş, başka toksik etkiler gözlenmemiştir.

d. Mutajenik ve tümorijenik potansiyel

Gliseril trinitrat mutajen etkileri yönünden bütünüyle test edilmemiştir. Bakteride gen mutasyon testi (AMES test) negatiftir.

Gliseril tirinitratın tümorojenik potansiyelinin tayinine ait geçerli uzun süreli hayvan denemeleri yoktur.

e. Üreme toksisitesi

Hayvanlarda intraperitonal, intravenöz ve dermal kullanımından sonra yeterli üreme çalışmaları yapılmıştır.

Embriyo toksisite ve fertilite çalışmalarında, embriyo ya da fertilite üzerinde toksik dozda bile herhangi bir zararlı etki gözlenmemiştir. Özellikle teratojenik etkisinin olduğuna dair herhangi bir kanıt bulunmamıştır. Hamile sıçanlarda, 1 mg/kg/gün’lük dozun üstünde ve 28 mg/kg/gün’lük dozun üstünde uygulandığında, fototoksik etkinin oluşumu gözlenmiştir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.