NEVANAC 3 mg/ml göz damlası süspansiyon (3 ml) Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC kodu: S01BC10

Farmakoterapötik grubu: Oftalmolojikler, nonsteroidal Anti-İnflamatuvar İlaçlar

Etki mekanizması

Nepafenak nonsteroidal antiinflamatuvar ve analjezik bir ön ilaçtır. Topikal oküler dozlamanın ardından, nepafenak korneaya penetre olur ve oküler doku hidrolazları ile non steroidal antiinflamatuvar bir ilaç olan amfenak'a çevrilir. Amfenak; prostaglandin üretimi için gerekli bir enzim olan prostaglandin H sentaz'ın (siklooksijenaz) etkisini inhibe eder.

Sekonder farmakoloji

Tavşanlarda, nepafenak'ın PGE2 sentezinin baskılanması yanısıra kan-retina bariyerindeki bozulmayı inhibe ettiği gösterilmiştir. Ex vivo olarak; bir tek topikal oküler doz nepafenak'ın iris/siliyer cisimde (%85-%95) ve retina/ koroidde (%55) prostaglandin sentezini sırasıyla 6 ila 4 saate kadar inhibe ettiği gösterilmiştir.

Farmakodinamik etkiler

Hidrolitik çevrilmenin büyük kısmı dokunun kanlanma derecesine uygun olarak sırasıyla retina/koroid, iris/siliyer cisim ve korneada olmaktadır.

Klinik çalışma sonuçları NEVANAC göz damlasının göz içi basıncı üzerinde anlamlı bir etkisinin olmadığını göstermiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Katarakt cerrahisi ile ilişkili postoperatif ağrı ve inflamasyonun önlenmesi ve tedavi edilmesi.

Katarakt cerrahisi ile ilişkili postoperatif ağrı ve enflamasyonun önlenmesi ve tedavisinde NEVANAC 3 mg/ml göz damlası, süspansiyonun etkililiği ve güvenliliği, toplam 1339 hastayı içeren maskelenmiş, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda gösterilmiştir. Katarakt ameliyatından bir gün önce başlanarak hastalara dozların uygulandığı ve dozlara ameliyat günü ve postoperatif periyodun ilk 14 günü devam edildiği bu çalışmalarda NEVANAC 3 mg/ml göz damlası, süspansiyon, postoperatif ağrı ve enflamasyonun tedavisinde, taşıyıcı ile karşılaştırıldığında, daha üstün klinik etkililik göstermiştir.

Taşıyıcı ile karşılaştırıldığında NEVANAC ile tedavi edilen hastalarda, postoperatif periyodun

başlarından tedavinin sonuna kadar oküler ağrı ve enflamasyonun ölçülebilir işaretlerinin (aköz

hücreler ve flare) daha az olduğu bulunmuştur. Bu iki çalışmada NEVANAC, operasyondan sonraki

14. günde hastaların %65 ve %68'inde enflamasyonu düzeltirken aynı oranlar taşıyıcı verilen hastalarda %25 ve %35 olmuştur. NEVANAC grubunda ağrısız hasta oranları %89 ve %91 iken bu oranlar taşıyıcı uygulanan hastalarda %40 ve %50 bulunmuştur.

Bazı hastalar operasyondan sonraki 21. güne kadar NEVANAC 3 mg/ml göz damlası, süspansiyon almıştır. Ancak operasyondan sonraki 14. günden sonra etkililik ölçülmemiştir.

Ek olarak, bu iki klinik çalışmanın birinde, günde bir kez uygulanan NEVANAC 3 mg/ml göz damlası, süspansiyon, katarakt ameliyatı sonrasında postoperatif ağrı ve enflamasyonun önlenmesi ve tedavisi bakımından günde üç kez uygulanan NEVANAC 1 mg/ml göz damlası, süspansiyon ile eşit etkililikte bulunmuştur. Enflamasyonu düzeltme ve ağrısızlık oranları, tüm postoperatif değerlendirmelerde iki ürün arasında benzer bulunmuştur.



Diyabetik hastalarda katarakt cerrahisi ile ilişkili postoperatif maküler ödem riskinin azaltılması Katarakt ameliyatı ile ilişkili postoperatif maküler ödemin önlenmesi amacıyla günde bir kez verilen NEVANAC 3 mg/ml göz damlası, süspansiyonun etkililik ve güvenliliğini değerlendirmek üzere diyabetik hastalarda iki çalışma gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmalarda çalışma ilacına ameliyattan önceki gün başlanmış, ameliyat günü ve postoperatif periyodun 90. gününe kadar devam edilmiştir. Diyabetik retinopati hastalarıyla yürütülen her iki çift maskelenmiş, randomize, taşıyıcı kontrollü çalışmada, NEVANAC 3 mg/ml göz damlası, süspansiyon (%2,3 ve %5,9) ile karşılaştırıldığında taşıyıcı grubundaki hastaların anlamlı şekilde daha büyük bir yüzdesinde (%17,3 ve %14,3) maküler ödem gelişmiştir. Bu iki çalışmanın birleştirilmiş analizinde aynı yüzdeler taşıyıcı grubunda %15,9 ve NEVANAC grubunda %4,1 bulunmuştur (p<0,001). Bir çalışmada taşıyıcı grubu (%43 ile karşılaştırıldığında NEVANAC 3 mg/ml göz damlası, süspansiyon grubunda (%61,7) hastaların anlamlı şekilde daha büyük bir yüzdesi Gün 14'te ≥ 15 harf iyileşme elde etmiş ve bu iyileşmeyi Gün 90'a kadar sürdürmüştür; ikinci çalışmada da bu sonlanım noktası için 2 tedavi grubu arasında hasta yüzdeleri benzer olmuştur (NEVANAC grubunda %48,8 ve taşıyıcı grubunda %50,5). İki çalışmanın birleştirilmiş analizinde Gün 14'te ≥ 15 harf iyileşme elde etmiş olup bu iyileşmeyi Gün 90'a kadar sürdüren hastaların yüzdesi, taşıyıcı grubu (%46,7) ile karşılaştırıldığında NEVANAC grubunda (%55.,4) daha yüksek bulunmuştur (p=0,003).

Pediyatrik popülasyon

Nepafenak pediyatrik popülasyonlarda çalışılmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

i Genel Özellikler:

Emilim

NEVANAC 3 mg/ml göz damlası, süspansiyonun her iki göze dört gün süreyle günde bir kez bir damla uygulanması sonrasında, dozdan sırasıyla 2 ve 3 saat sonra hastaların çoğunluğunda nepafenak ve amfenakın düşük fakat tayin edilebilir plazma konsantrasyonları gözlenmiştir. Oküler uygulamayı takiben ortalama kararlı durum plazma Cdeğeri nepafenak ve amfenak için sırasıyla 0,847 ± 0,269 ng/ml ve 1,13 ± 0,491 ng/ml bulunmuştur.

Dağılım

Amfenak serum albümin proteinlerine karşı yüksek afinite gösterir. İn vitro sıçan albümini, insan albümini ve insan serumuna yüzde bağlanma sırasıyla %98,4, %95,4 ve %99,1'dir.

Sıçanlarda yürütülen çalışmalar radyoaktif işaretli etkin madde ile ilişkili materyallerin tekli ve çoklu

oral C-nepafenak dozlarını takiben vücutta kapsamlı olarak dağıldığını göstermektedir.

Tavşanlarda yürütülen çalışmalar topikal uygulanan nepafenakın gözün önünden gözün arka kısımlarına (retina ve koroid) bölgesel olarak dağıldığını göstermiştir.

Biyotransformasyon

Nepafenak intraoküler hidrolazlar aracılığıyla nispeten hızlı bir şekilde amfenaka biyoaktivasyona uğrar. Ardından, amfenak glukuronid konjugatı oluşumuna yol açan aromatik halka hidroksilasyonu dahil daha polar metabolitlere kapsamlı olarak metabolize edilir. ß-glukuronidaz hidrolizi öncesi ve sonrası radyokromatografik analizler, amfenak haricinde tüm metabolitlerin glukuronid konjugatları formunda olduğunu göstermiştir. Amfenak plazmadaki başlıca metabolit olup, toplam plazma radyoaktivitesinin yaklaşık %13'ünü temsil eder. İkinci en yaygın plazma metaboliti 5-hidroksi nepafenak olarak tanımlanmıştır ve Cdeğerinde toplam radyoaktivitenin yaklaşık %9'unu temsil eder.

Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler: Nepafenak ve amfenak 3000 ng/ml'ye varan konsantrasyonlarda insan sitokrom P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4) metabolik aktivitelerinden hiçbirini inhibe etmez. Bu nedenle eşzamanlı olarak uygulanan tıbbi ürünlerin CYP aracılı metabolizmasını içeren etkileşimler olası değildir. Protein bağlanmasının aracılık ettiği etkileşimler de olası değildir.

Eliminasyon

%6'sını temsil etmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler mevcut güvenlilik farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksisite çalışmalarına dayanarak insanlar için özel bir tehlikeye yol açmadığını göstermektedir.

Nepafenak uzun dönem karsinojenite çalışmaları ile değerlendirilmemiştir.

Sıçanlarda yapılan üreme çalışmaları 10 mg/kg'dan büyük veya eşit olan maternal toksik dozlarda distosi, post implantasyon kaybında artış, fetus ağırlıklarında ve gelişimlerinde azalma ve fetus canlı kalımında azalma gelişmiştir. Hamile tavşanlarda, annede düşük seviyede toksik etki oluşturan 30mg/kg'lık doz, yavrularda malformasyon görülme sıklığını istatistiksel olarak anlamlı bir düzeyde arttırmaktadır.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.