4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Antianemiktir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

NEORECORMON tedavisi yukarıda belirtilen endikasyonlarda deneyimli hekimler tarafından başlatılmalıdır. İzole vakalarda anafilaktoid reaksiyonlar görüldüğünden ilk dozun medikal gözetim altında uygulanması önerilmektedir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Kronik böbrek yetmezliği hastalarında, tedavinin amacı hemoglobin seviyesini 10-12 g/dL'ye yükseltmektir. Hemoglobin seviyesi 12 g/dL'nin üzerine çıkılmamalıdır. Eğer hemoglobin seviyesi 4 haftada 2 g/dL'den fazla yükselirse, uygun bir doz azaltımı düşünülmelidir. Hipertansiyon veya kardiyovasküler, serebrovasküler veya periferik vasküler hastalıklar varsa Hb'deki haftalık artış ve hedeflenen Hb düzeyi, her hastada klinik tabloya bakılarak ayrı ayrı belirlenmelidir.

Hastalar, anemi semptomlarının yeterli kontrolünü sağlamak amacıyla NEORECORMON'un en düşük dozunun kullanıldığından emin olmak için yakından izlenmelidir.

NEORECORMON tedavisi iki basamaklıdır.

Düzeltme fazı

-Subkutan uygulama

Başlangıç dozu haftada 3x20 IU/kg'dır (vücut ağırlığı). Hb artışı yetersiz olduğunda (haftada

< 0,25 g/dL), doz haftada 3x20 IU/kg olacak şekilde dört haftada bir artırılabilir. Haftalık doz, günlük dozlara bölünebilir.

-İntravenöz uygulama

Başlangıç dozu haftada 3x40 IU/kg'dır. Doz dört haftadan sonra 80 IU/kg'ye çıkarılabilir (haftada üç kere) ve daha fazla artışa gerek duyuluyorsa bu artış her ay, haftada üç kez 20 IU/kg düzeyinde olmalıdır.

Her iki uygulama yolunda maksimum doz haftada 720 IU/kg'yi aşmamalıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

NEORECORMON, hipertansiyonu zor kontrol edilebilenlerde, ilaca ve ilacın içerdiği maddelerden birine karşı aşırı duyarlılığı olan bireylerde kullanılmamalıdır.

Kanser ve kansere bağlı anemilerde ve kanser kemoterapisine bağlı anemilerde ESA (Eritropoezis-Stimüle edici Ajan)'ların kullanılmasının morbidite ve mortaliteyi arttırdığı gözlenmiştir. Bu nedenle; kanser, kansere bağlı ve kanser kemoterapisine bağlı anemilerde ESA (epoetin alfa, epoetin beta, darbepoietin alfa ve benzeri ajanlar) kontrendikedir.



UYARI: ESA'LAR ÖLÜM, MİYOKARD INFARKTÜSÜ, İNME,

TROMBOEMBOLİZM, VASKÜLER GİRİŞ YOLU TROMBOZU VE

VENÖZ TÜMÖR

PROGRESYONU VE NÜKSETMESİ RİSKİNİ ARTIRIR.

Kronik böbrek hastalarında eritropoezis stimüle edici ajanlar ile tedaviye hemoglobin düzeyi 10 g/dL'nin altında başlanılması düşünülmeli ve 12 g/dL'nin üzerinde tedavi kesilmelidir.

Doz bireyselleştirilmesi ve kırmızı kan hücreleri transfüzyonu ihtiyacını azaltmak için yeterli olan en düşük doz kullanılmalıdır.

Özellikle, tedaviye yeterli cevap vermeyen hastalarda hedef hemoglobin düzeyine (10-12 g/dL) ulaşmak için yapılacak doz artışında dikkatli olunmalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

NEORECORMON, transformasyon sürecinde bulunan çok sayıda blastın eşlik ettiği refrakter

anemide, epilepsi, trombositoz ve kronik böbrek yetmezliğinde dikkatle kullanılmalıdır. Ancak folik asit ve Bvitamini eksikliği NEORECORMON'un etkinliğini azalttığından hastalar bu bakımdan araştırılmalıdır.

Yüksek kümülatif epoetin dozları mortalite, ciddi kardiyovasküler ve serebrovasküler olay riskinde artış ile ilişikili olabileceğinden kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda NEORECORMON doz artışı yapılırken dikkatli olunmalıdır. Epoetinlere karşı zayıf hemoglobin yanıtı olan hastalarda zayıf yanıt için alternatif nedenler de araştırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.1).

Etkin eritrosit oluşumundan emin olmak amacıyla, tedaviden önce ve tedavi sırasında demir oranı tüm hastalar için değerlendirilmelidir. Bazı durumlarda, tedavi kılavuzlarıyla uyum içinde, tamamlayıcı demir tedavisi gerekli olabilir.

Böbrek yetmezliğinin tedavisine bağlı olarak oluşan şiddetli alüminyum yüklenmesi NEORECORMON'un etkililiğini azaltabilir.

Böbrek yetmezliğinin progresyon hızında artış ihtimali göz ardı edilemeyeceğinden, diyalize girmemiş nefrosklerotik hastalarda NEORECORMON tedavisi bireysel olarak belirlenmelidir.

Kronik böbrek hastalarında ESA (eritropoietin stimüle edici ajan) tedavisi hemoglobin düzeyi 10 g/dL'nin altında olduğu zaman düşünülmelidir. Doz bireyselleştirilmeli ve kırmızı kan hücreleri transfüzyon ihtiyacını azaltmak için yeterli olan en düşük dozda kullanılmalıdır. Hedef hemoglobin düzeyi 10-12 g/dL arasındadır. Özellikle tedaviye yeterli cevap vermeyen hastalarda hedef hemoglobin düzeyine ulaşmak için yapılacak doz artışında dikkatli olunmalıdır.

Saf Kırmızı Hücre Aplazisi (PRCA):

NEORECORMON da dahil olmak üzere, eritropoietin tedavisi ile ilişkili olarak nötralize edici eritropoietin karşıtı antikorların yol açtığı Saf Kırmızı Hücre Aplazisi (PRCA) bildirilmiştir. Bu antikorların tüm eritropoietik proteinler ile çapraz reaksiyon verdiği gösterilmiştir. Eritropoietine karşı nötralize edici antikoru olduğundan şüphe edilen ve doğrulanan hastalar için NEORECORMON tedavisine geçilmemelidir (bkz. Bölüm 4.8).

Hepatit C'li hastalarda Saf Kırmızı Hücre Aplazisi (PRCA):

Hemoglobin düzeyindeki paradoksikal düşüş ve düşük retikülosit sayısıyla ilgili olarak şiddetli anemi gelişmesi durumunda epoetin tedavisi hemen kesilmeli ve eritropoietin karşıtı antikor testi yapılmalıdır. İnterferon ve ribavirin ile tedavi edilen hepatit C hastalarında, eş zamanlı olarak epoetinler kullanıldığında, vakalar rapor edilmiştir. Hepatit C ile ilişkili anemi tedavisinde epoetinlerin kullanımı endike değildir.

Kan basıncı takibi:

Özellikle hızlı PCV artışı durumunda, kan basıncında yükselme veya mevcut hipertansiyonun ağırlaşması meydana gelebilir. Kan basıncındaki bu artışlar antihipertansif ilaçlarla tedavi edilebilir. Kan basıncı artışları ilaç tedavisiyle kontrol edilemezse NEORECORMON tedavisine geçici bir süre ile ara verilmesi önerilir. Özellikle tedavinin başlangıcında ve diyaliz

dönemleri arasında kan basıncının düzenli kontrolü önerilir. Ensefalopatiye benzer semptomlar ile hipertansiyon krizi meydana gelebilir ve du durum doktor ve yoğun bakım ünitesinin acil müdahalesini gerektirir. Olası bir belirti olarak bıçak saplanması tarzında migrene benzeyen baş ağrısından yakınan hastalara özel dikkat gösterilmelidir.

Cilt reaksiyonları:

Epoetin tedavisi ile ilişkili olarak Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) dahil olmak üzere hayatı tehdit edici veya ölümcül olabilen şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCARs) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Uzun etkili epoetinler ile daha şiddetli vakalar gözlemlenmiştir.

Reçeteleme sırasında hastalar belirtiler ve semptomlar konusunda bilgilendirilmeli ve cilt reaksiyonları için yakından izlenmelidir. Bu reaksiyonları düşündüren belirti ve bulgular ortaya çıkarsa, NEORECORMON tedavisi derhal sonlandırılmalı ve alternatif bir tedavi düşünülmelidir.

NEORECORMON kullanımı nedeniyle SJS veya TEN gibi ciddi bir kutanöz cilt reaksiyonu gelişirse, bu hastalarda ESA tedavisi (eritropoietin stimüle edici ajan) tekrar başlatılmamalıdır.

Kronik böbrek yetmezliği:

Kronik böbrek yetmezliği hastalarında, NEORECORMON ile tedavi sırasında ve özellikle intravenöz uygulamadan sonra, normal aralığı içerisinde trombosit sayısında doza bağlı olarak orta derecede artış görülebilir. Bu durum sürekli tedavi seyrinde geriler. Tedavinin ilk sekiz haftası boyunca trombosit sayısının düzenli olarak kontrol edilmesi önerilir.

Hemoglobin konsantrasyonu:

Kronik böbrek hastalarında, idame hemoglobin konsantrasyonu Bölüm 4.2'de önerilen hedef hemoglobin konsantrasyonunun üst seviyesini aşmamalıdır. Klinik çalışmalarda, eritropoezis stimüle edici ajanların hedef hemoglobin seviyesi 12 g/dL (7,5 mmol/L)'nin üzerinde uygulanması durumunda hastalarda ölüm ve ciddi kardiyovasküler reaksiyon veya inme de dahil olmak üzere serebrovasküler reaksiyon riskinde artış görülmüştür. Kontrollü klinik çalışmalarda, hemoglobin düzeyi anemi semptomlarını kontrol altına almak ve kan transfüzyonunu önlemek için gerekli olan düzeyin üzerine çıkarıldığında, epoetin uygulanmasıyla ilişkilendirilebilen anlamlı bir fayda gösterilmemiştir.

Prematüre yenidoğanlarda, özellikle 12 ila 14 gün yaşına dek olanlarda, trombosit sayısında hafif derecede artış görülebileceğinden trombositler düzenli olarak takip edilmelidir.

Tümör büyümesi üzerindeki etki:

Epoetinler primer olarak kırmızı kan hücresi üretimini stimüle eden büyüme faktörleridir. Eritropoietin reseptörleri çeşitli tümör hücrelerinin yüzeyinde eksprese edilebilir. Tüm büyüme faktörlerinde olduğu gibi, epoetinlerin tümör büyümesini stimüle edebileceği konusunda kaygılar mevcuttur. Bazı kontrollü çalışmalarda, epoetinlerin kanser ile ilişkili anemisi olan hastalarda genel sağkalımı artırması veya tümör progresyonu riskini azaltması yönünde bir bulguya rastlanmamıştır.

Kontrollü klinik çalışmalarda, NEORECORMON ve diğer eritropoietin stimüle edici ajanların kullanımı:

14 g/dL (8,7 mmol/L)'den yüksek hemoglobin seviyesine ulaşmak için kullanıldıklarında, radyasyon tedavisi gören ve ileri derece baş ve boyun kanseri olan hastalarda tümör progresyonuna kadar olan zamanı azaltmıştır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Bu zamana dek elde edilen klinik sonuçlar NEORECORMON'un diğer tıbbi ürünlerle potansiyel etkileşimi için kanıt içermemektedir.

Hayvan deneyleri epoetin beta kullanımının, etopozid, sisplatin, siklofosfamid ve florourasil gibi sitostatik tıbbi ürünlerin miyelotoksisitesini arttırmadığını göstermiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel Tavsiye:

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Özel kullanım uyarısı bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi:

NEORECORMON'un gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik, embriyonal/fetal gelişim, doğum veya doğum sonrası gelişim üzerinde doğrudan veya dolaylı bir zararlı etki göstermemiştir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

NEORECORMON tıbbi açıdan kullanımı gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi:

Epoetin betanın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da epoetin beta tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve epoetin beta tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite:

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar gebelik, embriyonal/fetal gelişim, parturisyon veya postnatal gelişim üzerinde doğrudan veya dolaylı bir zararlı etki göstermemiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

NEORECORMON'un araç veya makine kullanımı üzerinde bir etkisi bulunmamaktadır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profilinin özeti:

1725 hastayı kapsayan klinik çalışmalardan elde edilen sonuçlar baz alınarak, NEORECORMON verilen hastaların yaklaşık %8'inde advers ilaç reaksiyonları beklenmektedir.

Kronik böbrek yetmezliği olan anemik hastalar:

Özellikle NEORECORMON tedavisinin erken evrelerinde karşılaşılan en yaygın advers etkiler, başta hızlı dolu hücre hacmi (PCV) artış vakaları olmak üzere kan basıncında artış veya mevcut hipertansiyonun ağırlaşmasıdır (bkz. Bölüm 4.4). Kan basıncı normal veya düşük olan bazı hastalarda ensefalopatiye benzer semptomlar (örn. baş ağrıları, konfüzyon

hali, duyusal-motor bozukluklar -konuşma ve yürüme bozukluğu gibi- ve tonoklonik nöbetler) ile beraber ya da ayrı hipertansif krizleri ve hipertansiyonu kapsayan hipertansif olay da görülebilir.

Özellikle hipotansiyona eğilimi olan veya arteriyovenöz fistülünde komplikasyon oluşan hastalarda (örn. stenoz, anevrizma) şant trombozu meydana gelebilir (bkz. Bölüm 4.4). Birçok durumda, serum ferritin değerlerinde paket hücre volüm artışıyla eşzamanlı düşüş gözlemlenmektedir (bkz. Bölüm 4.4). Buna ek olarak münferit vakalarda serum potasyum ve fosfat düzeylerinde geçici artışlar da gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Münferit vakalarda, NEORECORMON tedavisiyle ilişkili nötralize anti-eritropoietin antikorlarının aracılık ettiği saf kırmızı hücre aplazisi (PRCA) bildirilmiştir. Anti-eritropoietin antikorlarının aracılık ettiği PRCA teşhis edilmesi durumunda, NEORECORMON tedavisi kesilmeli ve hasta başka bir eritropoietik proteine başlamamalıdır (bkz. Bölüm 4.4). Advers reaksiyonlar, aşağıdaki Tablo 1'de listelenmiştir.

Kanser hastaları:

Epoetin beta tedavisiyle ilişkili olan ve ilaçlarla tedavi edilebilen baş ağrısı ve hipertansiyon yaygındır (bkz. Bölüm 4.4). Bazı hastalarda, serum demir parametrelerinde düşüş gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Klinik çalışmalar, NEORECORMON ile tedavi edilen kanser hastalarında tedavi edilmeyen kontrol veya plasebo gruplarıyla karşılaştırıldığında tromboembolik olayların sıklığının daha yüksek olduğunu göstermiştir. NEORECORMON ile tedavi edilen hastalarda insidans oranı kontrol gruplarındaki %4'e kıyasla %7 olup, bu durum, kontrol gruplarıyla karşılaştırıldığında herhangi bir tromboembolik mortalite artışıyla ilişkilendirilmemiştir. Advers reaksiyonlar, aşağıdaki Tablo 2'de listelenmiştir.

Otolog bir kan predonasyon programındaki hastalar:

Otolog bir kan predonasyon programındaki hastalarda tromboembolik olayların biraz daha yüksek sıklıkta görüldüğü bildirilmiştir. Bununla birlikte, NEORECORMON ile tedavide nedensel bir ilişki kurulamamıştır.

Plasebo kontrollü çalışmalarda geçici demir eksikliğinin NEORECORMON ile tedavi edilen hastalarda kontrollere kıyasla daha belirgin olduğu saptanmıştır (bkz. Bölüm 4.4). Advers reaksiyonlar, aşağıdaki Tablo 3'te listelenmiştir.

NEORECORMON tedavisi ile ilişkili olarak Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) dahil olmak üzere hayatı tehdit edici veya ölümcül olabilen şiddetli kutanöz advers reaksiyonlar (SCARs) bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4.)

Advers reaksiyonların tablo şeklindeki listesi:

Advers reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfı ve sıklık kategorisine göre listelenmektedir. Sıklık kategorileri aşağıdaki şekilde tanımlanmaktadır:

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1: Kronik böbrek yetmezliği hastalarındaki kontrollü klinik çalışmalarda NEORECORMON tedavisine atfedilen advers reaksiyonlar

Sistem organ sınıfı	Advers reaksiyon	Sıklık
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Şant trombozu Trombositoz	Seyrek Çok seyrek
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı	Yaygın
Vasküler hastalıklar	Hipertansiyon Hipertansif kriz	Yaygın Yaygın olmayan

Tablo 2: Kanser hastalarındaki kontrollü klinik çalışmalarda NEORECORMON tedavisine atfedilen advers reaksiyonlar

Sistem organ sınıfı	Advers reaksiyon	Sıklık
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Tromboembolik olaylar	Yaygın
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı	Yaygın
Vasküler hastalıklar	Hipertansiyon	Yaygın

Tablo 3: Otolog bir kan predonasyon programındaki hastalarda yürütülen kontrollü klinik çalışmalarda NEORECORMON tedavisine atfedilen advers reaksiyonlar

Sistem organ sınıfı	Advers reaksiyon	Sıklık
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı	Yaygın

Prematüre bebekler:

Serum ferritin değerlerindeki düşüş çok yaygındır (bkz. Bölüm 4.4).

Seçilen advers reaksiyonların tanımı:

Nadiren, döküntü, pruritus, ürtiker veya enjeksiyon bölgesi reaksiyonları gibi epoetin beta tedavisine bağlı deri reaksiyonları ortaya çıkabilir. Çok seyrek vakalarda epoetin beta tedavisine bağlı anaflaktoid reaksiyonlar bildirilmiştir. Bununla birlikte, kontrollü klinik çalışmalarda aşırı duyarlılık reaksiyonlarının insidansında artış görülmemiştir.

Çok seyrek vakalarda, özellikle tedaviye başlarken, epoetin beta tedavisine bağlı ateş, titreme, baş ağrısı, ekstremitede ağrı, halsizlik ve/veya kemik ağrısı gibi gribe benzer belirtiler bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar hafif veya orta düzeyde olmuş ve birkaç saat ya da gün sonra düzelmiştir.

Epoetin alfa veya darbepoetin alfa ile yürütülen kontrollü bir klinik çalışmadan alınan verilerde inme insidansı yaygın olarak bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

NEORECORMON'un terapötik sınırları çok geniştir. Çok yüksek serum düzeylerinde bile zehirlenme semptomları gözlenmemiştir.

Enjeksiyon yapılacak bölgeyi alkolle temizleyiniz. Baş parmağınız ve işaret parmağınızla çimdik şeklinde deriyi tutunuz. Enjektör haznesini tutarak iğneyi ani ve kararlı hareketle elle tuttuğunuz deriye enjekte ediniz. NEORECORMON solüsyonunu enjekte ediniz. İğneyi hızlıca çekiniz ve enjeksiyon yerine kuru, steril pamukla baskı yapınız.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.