NABOTA 100 ünite enjeksiyonluk çözelti hazırlamak için liyofilize toz (1 flakon) Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakokinetik grup: Diğer kas gevşeticileri, periferik etkili ajanlar. ATC kodu: M03AX01

Etki mekanizması

Clostridium botulinum tip A toksini enjeksiyonu nöromusküler iletiyi, motor ya da semptomatik sinir terminallerindeki bağlanma bölgelerine bağlanarak, sinir terminallerine girerek ve asetilkolin salınımını inhibe ederek bloke eder. Bu inhibisyon nörotoksinin, asetilkolinin sinir uçlarında bulunan veziküllerde başarılı yerleşiminin ve salınmasının tamamlayıcı bir proteini olan SNAP-25'i ayırmasıyla görülür. Clostridium botulinum tip A toksini enjeksiyonu terapötik dozlarda intramusküler olarak enjekte edildiğinde enjeksiyon, kas aktivitesinde lokalize azalma oluşturacak şekilde kasta kısmi kimyasal denervasyon oluşturur.

Ek olarak kas atrofisi, aksonal filizlenme ve bileşke dışı asetilkolin reseptörleri gelişimi görülebilir. Kas reinnervasyonunun görülebileceğine, dolayısıyla Clostridium botulinum tip A toksini enjeksiyonundan kaynaklanan kas denervasyonunun yavaşça geri dönebileceğine ilişkin kanıt vardır.

Klinik etkililik ve güvenlilik Glabella çizgileri

NABOTA'nın, orta ila şiddetli glabella çizgilerinin tedavisi için erişkin hastalardaki etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek için çok merkezli, randomize, çift-kör, aktif ilaç kontrollü, bir faz III lokal klinik çalışma yürütülmüştür. Toplamda 281 gönüllü bu çalışmada bilgilendirilmiş onam vermiştir. Bunlardan 13 gönüllü, tarama döneminde çalışmayı bırakmıştır. Toplamda 268 gönüllü randomize edilmiş ve bunlara test ilacı ya da kontrol ilacı uygulanmıştır. Bunlardan 5 tanesi çalışmayı bırakmış ve 263 gönüllü bu çalışmayı tamamlamıştır.

Güvenlilik analizinde, birden fazla güvenlilik değerlendirilmesi yapılan toplamda 268 gönüllü kullanılmıştır. Bunlardan 3 kişi haricinde 265 tanesi, FA analizinde kullanılmıştır. Bunlardan 263 tanesi, primer etkililik değerlendirmesine (PPS1) katılmıştır ve iki gönüllü, sırasıyla ziyaret 3'teki ziyaret çerçevesinin ihlali ve yasaklanmış eş zamanlı ilaç uygulanması nedeniyle hariç tutulmuştur. Ek olarak sekonder etkililik değerlendirmesine (PPS2), çalışmayı protokole uygun tamamlayamayan 18 kişi haricinde 245 gönüllü dahil edilmiştir.

Faz III'ün etkililik analizi sonuçları aşağıdaki şekildedir;

Bu çalışmadaki birincil sonlanma noktası, dozdan sonraki 4. haftada maksimum kaş çatmada glabella çizgisinin araştırmacı tarafından değerlendirilmesiydi. PP analizinde iyileşme oranı test grubunda %93,89 (%95 GA: 89,79, 97,99) ve kontrol grubunda %88,64'tü (%95 GA: 83,22, 94,05). Test grubu ve kontrol grubu arasındaki iyileşme oranlarının farkına ilişkin

%97,5 tek taraflı güven aralığının alt sınırı -%1,53'tü. Yani, güven aralığının alt sınırının

≥-%15 olması nedeniyle test grubunun kontrol grubuna non-inferioritesi doğrulanmıştır.

FA analizinde, maksimum kaş çatmada glabella çizgisinin iyileşme oranı test grubunda

%93,98 (%95 GA: 89,94, 98,03) ve kontrol grubunda %88,64'tü (%95 GA: 83,22, 94,05).

Test grubu ve kontrol grubu arasındaki iyileşme oranlarının farkına ilişkin %97,5 tek taraflı güven aralığının alt sınırı -%1,41'di. Bu sonuç PP1 analiz sonucuna çok benzerdi.

İkincil sonlanma noktalarının analiz sonuçlarında, her ziyarette uygulama öncesi karşılaştırmaları arasında anlamlı farklılık gösterildi ve test grubu ve kontrol grubu arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu. Bu çalışmadaki ikincil sonlanma noktaları şu şekildeydi; Dozdan sonra 8., 12. ve 16. haftada Maksimum Kaş Çatmada Glabella Çizgisi Şiddeti için İyileşme Oranları, Dozdan sonra 8., 12. ve 16. haftada Dinlenme Halinde Glabella Çizgisi Şiddeti için İyileşme Oranları, Maksimum Kaş Çatmada ve Dinlenme Halinde Dış Araştırmacı Fotoğraf Değerlendirmesinde İyileşme Oranları, Glabella Çizgisi Şiddeti için Gönüllünün Değerlendirdiği İyileşme Oranları ve Gönüllü Memnuniyetinin Araştırılması. FA analizi de benzer sonuçlar gösterdi.

Güvenlilik analizi sonuçlarında, advers olayların insidansı test grubunda ve kontrol grubunda sırasıyla %20,00 (27/135 kişi, 44 olgu) ve %18,05 (24/133 kişi, 36 olgu) ve toplamda 80 advers olay olgusu görüldü (p=0,6835). Advers ilaç reaksiyonları insidansı test grubunda ve kontrol grubunda sırasıyla %5,93 (8/135 kişi, 10 olgu) ve %4,51'di (6/133 kişi, 8 olgu). Diğer bir deyişle, toplamda 18 tane advers ilaç reaksiyonu olgusu görüldü ve iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (p=0,6028). Kontrol grubunda bir olguda ciddi advers olay görüldü (1/133 kişi, %0,75) ve iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (p=0,4963). Her iki grupta da ciddi advers ilaç reaksiyonu yoktu. Sonuç olarak test grubundaki ve kontrol grubundaki advers olaylar insidansı çok benzerdi. Görülen advers olayların tipi, iki grup arasında bir miktar farklıydı ancak çoğu önceden biliniyordu. Laboratuvar testlerindeki, vital bulgulardaki ve fizik muayenedeki güvenlilik verilerinin bir analizinde, iki tedavi grubu arasında çoğu madde açısından anlamlı bir fark yoktu. Maddelerin bazılarında bir miktar fark vardı ancak klinik olarak anlamlı varyasyon değildi. Botulinum toksini tip A için antikor testi sonucunda, ziyaret 1'de antikoru olan bir olgu yoktu ve olguların hiçbirinde 16 hafta sonrasında bir antikor oluşmadı.

Sonuç olarak, NABOTA enjeksiyonunun, Faz III'te güvenlilik ve etkililik açısından kontrol ilacına benzer olduğu doğrulanmıştır. Daha fazla önlem aldırmayı gerektirecek bir güvenlilik bilgisi yoktu.

Bu çalışma ile NABOTA enjeksiyonunun, glabella çizgileri olan gönüllülerde kontrol ilacına non-inferioritesi doğrulanmıştır. Advers olay ve advers ilaç reaksiyonu insidansı açısından NABOTA enjeksiyonu, kontrole benzerdi. Sonuç olarak NABOTA enjeksiyonunun, kontrol ilacı kadar etkili ve güvenli kullanılabildiği değerlendirilmiştir.

Lateral kantal çizgiler

Faz III klinik çalışmalarda; çok merkezli, karşılaştırmalı, randomize, çift kör çalışmada, orta ila şiddetli lateral kantal çizgilerin (LCL) iyileştirilmesine ihtiyaç duyan 204 yetişkin hasta (18 ila 75 yaş arası) değerlendirilmiştir. Deneklere, sağ veya sol lateral kantal çizgilere rastgele enjekte edilen NABOTA veya diğer botulinum toksin uygulanmıştır.

Sonuçlar, uygulamadan dört hafta sonra araştırmacı değerlendirmesini takiben maksimum gülümseme sırasında lateral kantal çizgilerde iyileşme oranının, NABOTA uygulanan bölgede

%65.02 (132/203 denek) ve diğer botulinum toksininin uygulandığı bölgede %62.56 (127/203 denek) olduğunu göstermiştir. Buna göre 4 haftalık uygulamadan sonra araştırmacının değerlendirmesine dayanarak maksimum gülümsemede lateral kantal çizgilerin iyileşme

oranı, NABOTA uygulama bölgesinde %65.02 (132/203 denek) ve diğer botulinum toksininin uygulandığı bölgede %62.56 (127/203 denek) olmuştur. İki uygulama yeri arasındaki %95 güven aralığının alt sınırı %-0.91 idi, bu nedenle NABOTA'nın etkinliği, diğer botulinum toksin ilacına eşit etkin bulunmuştur.

Tek gruplu, açık ve çok merkezli genişletilmiş klinik çalışmada, yukarıda bahsedilen faz III klinik çalışmalara katılan ve orta ila şiddetli lateral kantal çizgiler (LCL) veya Glabella çizgilerinin (GL) iyileştirilmesine ihtiyaç duyan 109 yetişkin değerlendirilmiştir. Lateral kantal çizgilere tek doz 24U ve Glabella çizgilere 20 U enjekte edilmiştir. Sonuç olarak, 4 haftalık uygulamadan sonra araştırmacının değerlendirmesine dayalı olarak maksimum gülümsemede lateral kantal çizgilerin iyileşme oranı, faz III klinik çalışmalarında gözlemlenen sonuçlara benzer olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Botulinum toksini tip A'nın aşırı toksisitesi nedeniyle etkin maddeye ilişkin klasik emilim, dağılım, biyotransformasyon ve eliminasyon çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Botulinum Toksini Tip A'nın, önerilen dozlarda IM ya da intradermal enjeksiyonunu takiben periferik kanda ölçülebilir düzeylerde bulunması beklenmez. Her tedavi seansında uygulanacak önerilen nörotoksin miktarlarının, nöromusküler fonksiyon bozukluğu olmayan hastalarda sistemik, aşikar uzak klinik etkilere, yani kas güçsüzlüğüne yol açması beklenmez. Ancak bildirilen farmakokinetik çalışmalarda, IM botulinum toksini dozlarından sonra, klinik olarak gözlenebilir lokal kas güçsüzlüğü oluşturmaya uygun tek-fiberli elektromiyografi ile sub-klinik sistemik etkiler gösterilmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenite, mutajenite, fertilite

Karsinojenik potansiyeli değerlendirmek için hayvanlarda uzun dönemli çalışmalar gerçekleştirilmemiştir.

Hayvanlarda toksisite

Başka botulinum toksini ürünüyle, yanlışlıkla yapılan mesane çevresi uygulamasını değerlendirmek için yapılan bir çalışmada, prostatik üretra ve proksimal rektuma bölünmüş olarak toplamda 6,8 U/kg (tek uygulama) enjekte edilen 4 erkek maymunun 1'inde mesane taşları gözlenmiştir. Tek ya da 4 tekrarlı doz enjeksiyon şeklinde doğrudan mesaneye 36 U/kg'ye (~12NABOTA insan dozu) kadar enjeksiyonu takiben erkek veya dişi maymunlarda ya da 100 U/kg'ye (~33NABOTA insan dozu) kadar tek enjeksiyonda dişi sıçanlarda mesane taşı gözlenmemiştir.

Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.