4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

MOTİS bulantı ve kusma semptomlarının hafifletilmesinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ Uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinler ve adolesanlar (12 yaş ve üstü, 35 kg veya üzeri):

Günlük maksimum doz 30 ml olacak şekilde, günde üç defaya kadar 10 ml (ml'sinde 1mg domperidon içeren oral süspansiyon).

Yenidoğanlar, bebekler, çocuklar (12 yaşından küçük) ve 35 kg'dan daha az ağırlıktaki adolesanlar:

Tek seferde alım dozu 0,25 mg/kg'dır. Günlük maksimum doz 0,75 mg/kg olacak şekilde günde 3 defaya kadar 4-6 saat aralıklarla verilmelidir. Örneğin; 10 kg ağırlığındaki bir çocuk için, doz 2,5 mg'dır ve 7,5 mg günlük maksimum doz için günde 3 defaya kadar verilebilir.

Maksimum tedavi süresi genellikle 1 haftayı aşmamalıdır.

Domperidon erişkinlerde ve çocuklarda mümkün olduğunca etkili olan en düşük dozda kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Uygulama şekli

MOTİS, bulantı ve kusmayı kontrol altına almak amacıyla gerekli olan en kısa süre için en düşük etkili dozda kullanılmalıdır. Oral MOTİS'in yemeklerden önce alınması önerilmektedir. Yemeklerden sonra alındığında, ilacın emilimi bir miktar gecikmektedir. Hastalar her bir dozu planlanan zamanda almalıdır. Eğer planlanan zaman geçmişse, unutulan doz atlanmalıdır ve her zamanki planlanan doza kaldığı yerden devam edilmelidir. Unutulan dozu dengelemek için çift doz alınmamalıdır.

Doz ayarlama pipetinin kullanımı için Bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

MOTİS orta ve ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Ancak, hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 5.2). Domperidon eliminasyon yarı ömrü uzun olduğu için şiddetli böbrek yetmezliği durumlarında tekrarlayan uygulamalarda MOTİS doz sıklığı yetmezliğin şiddetine bağlı olarak günde bir ya da iki kez olacak şekilde düşürülmelidir.

Pediyatrik popülasyon:

Günlük maksimum dozu 0,75 mg/kg olacak şekilde günde 3 defaya kadar 0,25 mg/kg dozunda kullanılmalıdır.

Mümkün olduğunca etkili olan en düşük dozda kullanılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş ve üzeri hastalarda doz ayarlaması gerekmez.

Bazı epidemiyolojik çalışmalar domperidonun, ciddi ventriküler aritmi ya da ani kardiyak ölüm riskinde artışla ilişkilendirilebildiğini göstermiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu risk, 60 yaş üzeri hastalarda ya da günde 30 mg'dan fazla doz alanlarda daha yüksek olabilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

MOTİS aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

Domperidon veya yardımcı maddelerden herhangi birisine karşı bilinen aşırı duyarlılık.

Prolaktin salgılayan hipofiz tümörü (prolaktinoma).

Gastrointestinal kanama, mekanik obstrüksiyon veya perforasyon gibi gastrik motilite artışının tehlikeli olabileceği durumlarda.

Orta ya da ciddi karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda (bkz. Bölüm 5.2)

Özellikle QTc gibi kalbin iletim aralıklarında uzama olduğu bilinen hastalarda, konjestif kalp yetmezliği gibi altta yatan kalp hastalıkları ya da önemli elektrolit bozuklukları olan hastalarda (bkz. Bölüm 4.4).

QT-aralığını uzatan ilaçlarla birlikte kullanımı durumunda (bkz. Bölüm 4.5).

Güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanımı durumunda (QT aralığını uzatıcı etkilerini dikkate almadan) (bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanımı:

Domperidon eliminasyon yarı ömrü uzun olduğu için şiddetli böbrek yetmezliği durumlarında tekrarlayan uygulamalarda MOTİS doz sıklığı yetmezliğin şiddetine bağlı olarak günde bir ya da iki kez olacak şekilde düşürülmelidir

Kardiyak etkiler

Domperidon, elektrokardiyogram üzerinde QT aralığının uzamasıyla ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrası denetim çalışmaları sırasında, domperidon alan hastalarda çok seyrek QT uzaması durumu ve torsades de pointes tespit edilmiştir. Bu bildirimler elektrolit anormallikleri ve eşlik eden tedaviler gibi karıştırıcı risk faktörlerinin de bulunduğu hastaları kapsadığı için olaya katkıda bulunmuş olabileceği değerlendirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).

Epidemiyolojik çalışmalar, domperidonun ani kardiyak ölüm veya ciddi ventriküler aritmi riskinde artmayla ilişkili olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.8). 60 yaşından büyük hastalarda, günde 30 mg'dan fazla doz alan ve QT'yi uzatan ilaçlarla ya da CYP3A4 inhibitörleri ile eş zamanlı kullanan hastalarda yüksek bir risk gözlenmiştir.

MOTİS yetişkin ve çocuklarda en düşük etkili dozda kullanılmalıdır.

Domperidon, özellikle QTc gibi kalbin iletim aralıklarında uzama olduğu bilinen hastalarda, önemli elektrolit bozuklukları (hipokalemi, hiperkalemi, hipomagnezemi) ya da bradikardisi olan hastalarda veya ventriküler aritmi riskinde artışa neden olan konjestif kalp yetmezliği gibi altta yatan kalp hastalıkları olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). Elektrolit bozuklukları (hipokalemi, hiperkalemi, hipomagnezemi) ya da bradikardi, proaritmik riski artıran durumlar olarak bilinir.

Eğer kardiyak aritmi ile ilişkilendirilebilen belirtiler meydana gelirse domperidon ile tedavi durdurulmalıdır ve hastalar doktoruna danışmalıdır.

Hastalara herhangi bir kardiyak belirtiyi raporlamaları tavsiye edilmelidir. Pediyatrik popülasyon

Nörolojik yan etkiler seyrek olmasına rağmen (bkz. Bölüm 4.8), yaşamın ilk aylarında

metabolik fonksiyonlar ve kan-beyin bariyeri tam olarak gelişmediğinden nörolojik yan etki riski küçük çocuklarda yüksektir. Bu nedenle, dozun doğru bir şekilde kararlaştırılması ve yenidoğanlarda, bebeklerde ve çocuklarda sıkı bir şekilde izlenmesi tavsiye edilir (bkz. Bölüm 4.2).

Doz aşımı çocuklarda ekstrapiramidal semptomlara neden olabilir, fakat diğer durumlar da dikkate alınmalıdır.

Uyarılar

MOTİS oral süspansiyon sorbitol içerdiğinden nadir kalıtımsal fruktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Oral süspansiyon, metil parahidroksibenzoat (E218) ve propil parahidroksibenzoat (E216) içermektedir. Parahidroksibenzoatlar alerjik reaksiyonlara (muhtemelen gecikmiş tipte) sebebiyet verebilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Antasit veya antisekretuvar ilaçlar MOTİS ile birlikte kullanıldığında, yemeklerden önce değil sonra alınmalıdırlar; bu ilaçlar MOTİS oral formülasyonları ile aynı anda alınmamalıdır

Levodopa ile birlikte kullanım

Her ne kadar levodopa dozunda bir ayarlama yapılması gerekli görülmese de domperidon levodopa ile birlikte kullanıldığında, plazma konsantrasyonunda bir artış (maksimum %30 -

%40) görülmüştür.

Domperidonun ana metabolik yolu CYP3A4'tür. In vitro ve insan çalışmalarından elde edilen veriler bu enzimi önemli ölçüde inhibe eden ilaçların eşzamanlı kullanımının domperidon plazma düzeylerinin artmasına neden olabileceğini göstermiştir.

Farmakodinamik ve/veya farmakokinetik etkileşimler nedeniyle, QT aralığı uzaması oluşum riski artmaktadır.

Aşağıdaki ilaçlarla birlikte kullanımı kontrendikedir; QTc'yi uzatan ilaçlar (torsades de pointes riski)

Sınıf IA antiaritmikler (disopramid, hidrokinidin, kinidin)

Sınıf III antiaritmikler (amiodaron, dofetilid, dronedaron, ibutilid, sotalol)

Bazı antipsikotikler (haloperidol, pimozid, sertindol)

Bazı antidepresanlar (sitalopram, essitalopram)

Bazı antibiyotikler (eritromisin, levofloksasin, moksifloksasin, spiramisin)

Bazı antifungal ajanlar (flukonazol, pentamidin)

Bazı antimalaryal ajanlar (özellikle halofantrin, lumefantrin)

Bazı gastrointestinal ilaçlar (sisaprid, dolasetron, prukaloprid)

Bazı antihistaminikler (mekuitazin, mizolastin)

Kanser tedavisinde kullanılan bazı ilaçlar (toremifen, vandetanib, vinkamin)

Diğer bazı ilaçlar ( bepridil, difemanil, metadon) (bkz. Bölüm 4.3).

Güçlü CYP3A4 inhbitörleri ( QT'yi uzatıcı etkilerini dikkate almadan);

Proteaz inhibitörleri (ritonavir, sakinavir, telaprevir)

Sistemik azol antifungaller (itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol)

Bazı makrolidler (klaritromisin, telitromisin, eritromisin) (bkz. Bölüm 4.3).

Aşağıdaki ilaçlarla birlikte kullanılması tavsiye edilmez;

Orta etkili CYP3A4 inhibitörleri (diltiazem, verapamil ve bazı makrolidler).

Aşağıdaki ilaçlarla birlikte kullanımı dikkat gerektirir;

Azitromisin ve roksitromisin (klaritromisin güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olduğu için kontrendikedir) gibi QT aralığında uzama yapan makrolidlerle olduğu gibi bradikardi ve hipokalemiyi tetikleyen ilaçlarla birlikte.

Yukarıdaki maddeler listesi temsilidir ve tam değildir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi C'dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

MOTİS'in çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kontrasepsiyon gerekliliğine işaret edecek yeterli veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda pazarlama sonrası domperidon kullanımına ilişkin sınırlı sayıda veri mevcuttur. Hayvanlardaki çalışmalar maternal toksik dozlarda üreme toksisitesi göstermiştir (bkz: Bölüm 5.3). İnsanlar açısından potansiyel riski bilinmemektedir. Bu nedenle MOTİS gebelik sırasında ancak beklenen terapötik yararın doğrulanabileceği durumlarda kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Domperidon insan sütüne geçmektedir ve anne sütü ile beslenen bebekler anne ağırlığına uygun dozun % 0,1'inden azını alır. Anne sütüne maruz kaldıktan sonra advers etkilerin, özellikle de kardiyak etkilerin oluşumu engellenemez. Kadınlar için tedavinin yararı ve çocuklar için de emzirmenin yararı dikkate alınarak domperidon tedavisine devam edip etmemek ya da emzirmeye devam edip etmemek için bir karar alınmalıdır. Anne sütü ile beslenen bebeklerde QTc uzaması risk faktörleri bulunduğu takdirde dikkatli olunmalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Sıçanlarla yapılan bir çalışma, anne tarafından alınan yüksek toksik dozda, reprodüktif toksisite olduğunu göstermiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Domperidon kullanımını takiben baş dönmesi ve somnolans gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Bu nedenle, hastalar MOTİS'in onları nasıl etkilediği belirlenene kadar araç ve makine kullanmama veya zihin açıklığı ve koordinasyon gerektiren diğer aktivitelerde bulunmamaları konusunda uyarılmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Domperidon'un güvenliliği, 31 adet çift-kör, plasebo kontrollü çalışmada dispepsi, gastroözofageal reflü hastalığı (GÖRH), İrritabl Bağırsak Sendromu (İBS), bulantı ve kusma ya da diğer ilişkili durumları olan 1275 hastada değerlendirilmiştir. Bütün hastalar en az 15 yaşında ve en az bir doz MOTİS almışlardır. Ortalama toplam günlük doz 30 miligram (10-80 mg aralığında) ve ortalama maruz kalma süresi 28 gün olarak belirlenmiştir (1-28 gün aralığında). Diyabetik gastroparezi, kemoterapiye bağlı ikincil semptomlar veya parkinsonizm çalışmaları dahil edilmemiştir.

Advers ilaç reaksiyonu sıklıkları aşağıdaki kriterlere göre derecelendirilmektedir:

Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥ 1/ 1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden tahmin edilemiyor).

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anaflaktik reaksiyon (anaflaktik şok dahil)

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Libido kaybı, anksiyete, ajitasyon, sinirlilik hali

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, somnolans, baş ağrısı, ekstrapiramidal bozukluk Bilinmiyor: Konvülsiyon, huzursuz bacak sendromu*

* Parkinson hastalığı olan hastalarda huzursuz bacak sendromu şiddetlenmiştir.

Göz hastalıkları

Bilinmiyor: Okülojirik kriz

Kalp hastalıkları

Bilinmiyor: Ventriküler aritmi, ani kardiyak ölüm, QTc uzaması, Torsades de Pointes (bkz. Bölüm 4.4)

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Ağız kuruluğu Yaygın olmayan: Diyare

Deri ve derialtı dokusu hastalıkları

Yaygın olmayan: Döküntü, kaşıntı, ürtiker Bilinmiyor: Anjioödem

Böbrek ve üriner hastalıklar

Bilinmiyor: İdrar retansiyonu

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygın olmayan: Meme ağrısı, galaktore, meme hassasiyeti Bilinmiyor: Jinekomasti, amenore

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: Asteni

Araştırmalar

Bilinmiyor: Karaciğer fonksiyon testinde anormallik, kan prolaktin seviyesinde artış Diyabetik gastroparezi dahil ek endikasyonlar ve uzun süre için domperidon yüksek dozlarının kullanıldığı 45 çalışmada, advers olayların (ağız kuruluğu dışında) sıklığı oldukça yüksekti. Bu durum prolaktin artışıyla ilişkili farmakolojik olarak tahmin edilebilen olaylar için bilhassa taşikardi. Yukarıda listelenen reaksiyonlara ek olarak, akatizi, memelerden akıntı, memelerde büyüme, memelerde şişme, depresyon, hipersensitivite, laktasyon bozukluğu ve düzensiz menstruasyon da bildirildi.

Ekstrapiramidal bozukluk başlıca yenidoğanlar ve bebeklerde meydana gelir.

Diğer merkezi sinir sistemi ilişkili konvülsiyon ve ajitasyon etkileri de başlıca yeni doğmuş bebeklerde ve çocuklarda rapor edilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Doz aşımı başlıca yeni doğmuş bebeklerde ve çocuklarda bildirilmiştir. Doz aşımı semptomları olarak ajitasyon, değişen bilinç, konvülsiyon, dezoryantasyon, somnolans ve ekstrapiramidal reaksiyonlar görülebilir.

Tedavi

Domperidonun spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı durumunda, hemen standart semptomatik tedavi verilmelidir. QTc aralığının uzama ihtimali nedeniyle, EKG izlemi başlatılmalıdır. Gastrik lavaj uygulaması kadar aktif kömür uygulaması da yararlı olabilir. Hastanın yakın tıbbi gözetim altında tutulması ve destekleyici tedavi önerilmektedir. Antikolinerjikler veya anti-parkinson ilaçlar ekstrapiramidal bozuklukların kontrol edilmesinde yardımcı olabilir.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.