MONOFER 1000 mg/10ml ENJEKSIYON/infüzyon çöz. içeren ampül (1 ampül) Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Demir, parenteral preparatlar ATC kodu: B03AC

MONOFER çözeltisi, küresel demir-karbonhidrat tanecikleri içeren kuvvetli demir bağına sahip bir kolloidtir. MONOFER formülasyonu demir bağlayan proteinlere kontrollü ve yavaş salınan biyoyararlanılabilir demir kompleksi içerdiğinden serbest demir riski düşüktür. Her partikül bir demir (III) çekirdeği ve çekirdeği saran ve stabilize eden izomaltoz karbonhidrat kılıftan oluşur. Karbonhidrat kılıflı demir (III) şelasyonu partiküllere ferritin benzeri yapı sunar ve bu da serbest inorganik demir (III) toksisitesine karşı korur.

Demir, pH’ı 5,0 ve 7,0 arasında olan sulu bir çözeltide, iyonik olmayan suda çözülebilir bir formda bulunur. Terapötik cevabın belirtisi, MONOFER’in uygulanmasından sonraki birkaç gün içinde retikülosit sayısındaki artış olarak görülebilir.

Biyoyararlanılabilir demirin yavaş salınması nedeniyle, intravenöz bir MONOFER dozundan sonraki günler içinde serum ferritini pik verir ve haftalar sonra yavaş yavaş taban çizgisine geri döner.

Klinik etkililik

Demir eksikliğini gidermek için IV demir uygulaması gerektiren farklı terapötik alanlarda MONOFER’in etkililiği çalışılmıştır. Temel çalışmalar aşağıda daha ayrıntılı olarak açıkl anmaktadır.

Kronik Böbrek Hastalığı (CKD) dışında demir eksikliği anemisi

P-Monofer-IDA-01 çalışması, 511 demir eksikliği anemisi olan hastada, randomize 2:1 MONOFER ya da demir sükroz ile açık etiketli, karşılaştırmalı, randomize, çok merkezli bir yeterlilik (non-inferiority) çalışmasıdır. Çalışmaya dahil edilen hastaların % 90T kadındır. MONOFER dozlaması, 4.2 bölümünde tanımlandığı gibi Basitleştirilmiş Doz Tablosu’na göre yapılmış ve demir sükrozun dozu Ganzoni formülüne göre hesaplanmış ve 200 mg’lık infüzyonlar şeklinde uygulanmıştır. Birincil sonlamın noktası, 1 ila 5. haftalar arasında herhangi bir zamanda Hb’nin taban seviyesinden > 2 g / dL artan hastaların oranıdır. MONOFER ile tedavi edilen hastaların demir sükroz ile tedavi edilen hastalardan daha yüksek oranda sırasıyla % 68,5 vs % 51,6 olarak birincil sonlamın noktasına ulaşmıştır. FAS, (p <0.0001).

Nefroloii

Diyalize bağımlı olmayan kronik böbrek hastalığı

P-Monofer-CKD-02 çalışması, 351 demir eksikliği olan diyalize bağlı olmayan (NDD) kronik böbrek hastalığı (KBH) olan hastalarda, açık etiketli, karşılaştırmalı, çok merkezli, randomize 2:1 MONOFER ya da 8 hafta boyunca günde iki kez 100 mg elemental demir (200 mg/gün) şeklinde uygulanan bir yeterlilik çalışmasıdır. MONOFER grubundaki hastalar, 1000 mg tek doz veya 500 mg bolus enjeksiyonunun infüzyonuna randomize edilmiştir. MONOFER 4.haftada oral demir ile yeterli etkililiğe sahipti (p < 0.001) ve aynı zamanda 3.haftadan çalışmanın bitimine olan 8.haftaya kadar oral demire kıyasla Hb’de istatistiksel olarak anlamlı bir artış göstermiştir. (3. haftada p = 0.009).

Hemodiyalize bağımlı kronik böbrek hastalığı

P-Monofer-03 çalışması, 351 hemodiyaliz hastasında, açık etiketli, karşılaştırmalı, çok merkezli hastaların 2:1 MONOFER veya demir sükroz ile randomize edildiği bir yeterlilik çalışmasıdır. Hastalar ya tek doz 500 mg’lık MONOFER, ya bölünmüş dozlarda 500 mg’lık MONOFER ya da bölünmüş dozlarda 500 mg’lık demir sükroz ile randomize edilmiştir. Her iki tedavide hastaların %82’sinden fazlasında Hb’yi hedef aralığına getirecek benzer etki gösterilmiştir (yeterlilik, p = 0.01).

Onkoloji

Kansere bağlı anemi

P-Monofer-CIA-01 çalışması, anemisi olan 350 kanser hastasında, açık etiketli, karşılaştırmalı, çok merkezli randomize 2:1 MONOFER veya 12 hafta boyunca günde iki kez 100 mg (200 mg/gün) oral demir sülfat uygulanan bir yeterlilik çalışmasıdır. MONOFER grubundaki hastalar, 15 dakika boyunca maksimum 1000 mg tek dozluk bir infüzyon veya 2 dakika boyunca 500 mg bolus enjeksiyonlarına randomize edilmiştir. Primer sonlamın, başlangıç noktasından 4. haftaya kadar Hb konsantrasyonlarındaki değişimdir. MONOFER, 4. haftada (p <0.001) oral demir ile benzer etkililik göstermiştir ve MONOFER ile infüzyonda Hb yanıtının daha hızlı olduğu gözlenmiştir.

Gastroenteroloji Enflamatuar bağırsak hastalığı

P-Monofer-IBD-01 çalışması, 338 enflamatuar bağırsak hastasında (IBH), 2: 1 randomize MONOFER veya oral demir sülfat ile açık etiketli, karşılaştırmalı, randomize, çok merkezli bir yeterlilik çalışması olarak 8 hafta boyunca günde iki kez 100 mg elemental oral demir (günde 200 mg) şeklinde uygulanmıştır. MONOFER grubundaki hastalar, 15 dakika boyunca maksimum 1000 mg tek dozluk bir infüzyon veya 2 dakika boyunca 500 mg bolus enjeksiyonlarına randomize edilmiştir. Serumda 13g/dl seviyesinde bir Hb hedeflendiğinde modifıye edilmiş Ganzoni formülü kullanılarak hesaplanan IV demir ihtiyacı ortalama 884 mg elemental demir olarak hesaplanmıştır. Aynı hesap ile oral demir sülfat verilmek istendiğinde 8 hafta boyunca günde 200 mg uygulanması gerektiği tespit edilmiştir (toplam 11.200 mg elemental oral demir). Primer sonlamın noktası, başlangıçtan 8. haftaya kadar olan Hb konsantrasyonundaki değişikliktir. Hastalar hafif ila orta dereceli hastalık aktivitesine sahipti. Hb’nin 8. haftadaki değişiminde benzer yeterlilik gösterilememiştir. MONOFER’de görülmüş olan doz-cevap ilişkisi, modifıye Ganzoni formülü ile hesaplanmış olan gerçek parenteral demir ihtiyacının eksik değerlendirilmiş olduğunu düşündürmektedir. 1000 mg’ın üzerinde MONOFER alan hastalarda Hb yanıt oranı % 93 ’tür.

Kadın sağlığı Doğum sonrası

P-Monofer-PP-01 çalışması, postpartum 48 saat içinde 700 ml kanamayı aşan 200 sağlıklı kadında yapılmış olan açık etiketli, karşılaştırmalı, randomize, tek merkezli bir yeterlilik çalışmasıdır. Kadınlar 1:1 randomize şeklinde tek doz 1200 mg MONOFER veya standart tıbbi bakım almıştır. Primer sonlamın noktası, doğumdan sonraki 12 hafta içinde fiziksel yorgunluktaki toplu değişimdir. Doğum sonrası 12 hafta içinde fiziksel yorgunluk sayısındaki toplam değişim farkı, MONOFER lehine -0,97’dir (p = 0.006).

5.2. Farmakokinetik özellikler

MONOFER formülasyonu, güçlü bağlı komplekste demir içerir. Bu kompleks biyoyararlanımı olan formda demirin, demir bağlayıcı proteinlere kontrollü ve yavaş salmımına olanak verir. Serbest demir riski çok düşüktür. Farmakokinetik çalışmalarda 100 ila 1000 mg demir içeren tek doz MONOFER uygulanmasından sonra, enjeksiyon veya infüzyonla uygulanan demir, 1 ila 4 gün arasında değişen bir yarı ömür ile plazmadan temizlenmiştir. Demirin renal eliminasyonu ihmal edilebilir düzeydedir.

Emilim:

Demir izomaltoz 1000, intravenöz uygulamayı takiben özellikle demirin yavaşça salındığı karaciğer ve dalakta retiküloendotelyal sistem (RES)’deki hücreler tarafından hızlıca tutulur.

Dağılım:

Demir, hemosiderin veya ferritin (demirin fizyolojik olarak depolandığı formlar) oluşturmak için veya daha az yer kaplamak ve taşıyıcı transferrin molekülü için uygun protein kısımlarıyla hızlıca bağ yapar.

Biyotransformasvon:

Fizyolojik kontrole tabi olan demir, hemoglobini ve boşalmış demir depolarını yeniler. Eliminasvon:

Plazma yanlanma ömrü, dolaşımdaki demir için 5 saat ve toplam demir (bağlı ve dolaşımda olan) için 20 saattir. Dolaşımdaki demir, bu kompleksi demir ve izomaltoz 1000 bileşenlerine ayıran retiküloendotelyal sistem hücreleri tarafından plazmadan uzaklaştınlır.

Kompleksin büyüklüğü nedeniyle MONOFER, böbrekler aracılığıyla uzaklaştınlamamaktadır. Az miktarda demir idrar ve feçes ile atılabilir.

İzomaltoz 1000, ya metabolize edilir ya da boşaltımla atılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

MONOFER için doğrusallık/doğrusal olmayan ya da spesifik farmakokinetik parametrelerin tayini için özel bir çalışma yapılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Demir komplekslerinin; anemisi olmayan gebe hayvanlarda 125 mg demir/kg vücut ağırlığının üstündeki tekli dozlarda, teratojenik ve embriyosidal olduğu kaydedilmiştir. Klinik kullanımda tavsiye edilen en yüksek doz 20 mg demir/kg vücut ağırlığı şeklindedir.

Sıçanlarda yapılan bir fertilite çalışmasında, test edilen doz seviyelerinde dişi doğurganlığı veya erkek üreme performansı ve spermatojenik parametreler üzerinde herhangi bir etki görülmemiştir.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.

Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 yaş altı kadınlarda görülen vakalarda meme kanserinden sonra ikinci sırayı alır.Serviks kanserinin gelişmesi yıllarca sürebilir.