MOLCEF PLUS 100/62.5 mg 20 film kaplı tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Üçüncü kuşak sefalosporinler ATC kodu: J01DD08

Sefiksim, yapı, bakteriyel spektrum ve beta-laktamaz dayanıklılığı sefotaksim tipi 3. kuşak parenteral sefalosporinlere benzeyen oral bir sefalosporin antibiyotiğidir. Sefiksimin hem gram pozitif hem de gram negatif bakterilere karşı bakterisid etki gösterdiği ve klinik olarak betam laktamazlara yüksek derecede dayanıklı olduğu bildirilmiştir. Sefiksim etkisini bakteri hücre duvarı sentezini inhibe ederek göstermekle beraber, antibakteriyel spektrumu 3. kuşak parenteral sefalosporinler kadar geniş değildir.

Klavulanik asit, sefalosporin ve penisilinlere dirençli mikroorganizmalarda sıklıkla karşılaşılan geniş spektrumdaki beta-laktamaz enzimlerini inaktive etmektedir. Klavulanik asit özellikle direnç gelişiminde etkili olan plazmid aracılı beta-laktamazlara karşı iyi bir aktiviteye sahiptir. Genel olarak kromozomal aracılı tip 1 beta-laktamazlara karşı etkinliği ise daha düşüktür. Klavulanik asidin MOLCEF PLUS formülasyonundaki varlığı, sefiksimi beta- laktamaz enzimlerince parçalanmaktan korur ve sefiksimin etki spektrumunu normalde dirençli olan çok sayıda bakteriyi de içine alacak şekilde genişletir.

Eşik Değer

Sefiksim için CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute) tarafından tanımlanan MIC (p,g/mL) eşik değerleri aşağıda belirtilmektedir:

-Enterobacteriaceae: Duyarlı < 1.0 p,g/mL orta duyarlıkta 2.0 p,g/ml dirençli > 4.0 p,g/ml -Haemophilus türleri: Duyarlı < 1.0 p,g/mL -Neisseria gonorrhoeae: Duyarlı < 0.25 ^g/mL

Streptococcus pneumoniae ve diğer Streptococcus türleri, Enterococcus türleri, Staphylococcus türleri, Pseudomonas aeruginosa ve diğer non-Enterobacteriaceae için CLSI tarafından tavsiye edilmiş sefiksim eşik değerleri bulunmamaktadır. S. pneumoniae için < 1.0 ^g/ml duyar
lık eşik değeri standart doz uygulamasına bağlı farmakodinamik ve farmakokinetik parametrelerden elde edilir. Bununla beraber S. pneumoniae’nin sefiksime duyarlılığı penisilin duyarlılığı kullanılarak saptanabilir.

Duyarlılık

Direncin yaygınlığı coğrafi yapıya ve seçilen türlere göre değişkenlik gösterebilir ve özellikle şiddetli enfeksiyonların tedavisinde direnç üzerine lokal bilgi istenir.

Ajanın faydası en azından bazı enfeksiyon tiplerinde şüpheli ise, direncin lokal yaygınlığına göre gerekliyse uzman tavsiyesi alınabilir.

Çoğunlukla Duyarlı türler

Gram-pozitif aeroblar

Staphylococcus pyogenes Staphylococcus agalactiae

Gram-negatif aeroblar Escherichia coli*

Haemophilus influenzae*

Haemophilus parainfluenzae*

Moraxella catarrhalis*

Neisseria gonorrhoeae*

Proteus vulgaris Salmonella typhi*

Gram-pozitif aeroblar

Streptococcus pneumoniae Staphyloccocus aureus

Gram-negatif aeroblar

Citrobacter diversus Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Klebsiella pneumoniae Klebsiella oxytoca Morganella morganii Providencia rettgeri Providencia stuartii

Dirençli türler Gram-pozitif aeroblar Enterococcus türleri

Gram-negatif aeroblar Acinetobacter türleri Escherichia coli (ESBL pozitif) Flavobacterium türleri Klebsiella türleri (ESBL pozitif) Legionella türleri Listeria monocytogenes Pseudomonas türleri Stenotrophomonas maltophilia

Anaeroblar Bacteroides türleri Clostridium türleri Fusobacterium türleri Peptostreptococcus türleri

Diğerleri Chlamydia türleri Flavobacterium türleri

* Kabul edilmiş klinik endikasyonlarda, duyarlı izolatlarda klinik etkinliği gösterilmiştir.
Diğer bilgiler

5.2. Farmakokinetik özellikler

Sefiksim semisentetik bir sefalosporin antibiyotiğidir. Klavulanik asit, Streptomyces clavuligaris\en elde edilen klavam türevi beta-laktamaz inhibitörü bir antibiyotiktir.

Emilim:

Sefiksim oral yoldan alındığında kolaylıkla absorbe olur. 400 mg sefiksimin oral uygulamasından 3 - 4 saat sonra ortalama maksimum serum konsantrasyonları 2.5 - 4.9 ^g/ml olarak bildirilmiştir.

200 mg sefiksim uygulamasından sonra ortalama maksimum serum konsantrasyonları 1.49 - 3.25 ^g/ml arasındadır.

Klavulanik asit oral uygulama sonrasında hızla ve iyi absorbe olur. Klavulanik asit %75 biyoyararlanım oranına sahiptir. Yapılan çalışmalarda klavulanik asidin yemek başlangıcında alınmasının absorbsiyonunu önemli ölçüde arttırdığı saptanmıştır. Yetişkinlerde oral yoldan 125 mg klavulanik asit verilmesinin ardından klavulanik asidin 50-60 dakika sonra maksimum serum konsantrasyonuna (3-5 mg/L) eriştiği tespit edilmiştir.

Dağılım:

Sefiksim serum proteinlerine yaklaşık %65 oranında bağlanır.

Sefiksim doku ve vücut sıvılarındaki konsantrasyonu aşağıda belirtilmektedir:

4 mg/kg uygulamadan 5 saat sonra sağ bademcikte ortalama (Jg/g sol bademcikte ortalama 0.53 p,g/g

Akciğerde 200 mg uygulamadan 7.8 saat sonra ortalama 0.99 p,g/g, 400 mg uygulamadan sonra 1.76 p,g/g

Günde iki kez bir kaç gün boyunca100 mg uygulamadan 2-3 saat sonra kulak akıntısında > 1 p,g/mL

200 mg uygulamadan 2-3 saat sonra nazal sinüs mukoz membranında 1.2-1.4 p,g/g,

100 mg uygulamadan sonra balgamda 0.02-0.05 p,g/mL

Klavulanik asidin proteinlere bağlanma oranı %22-30’dur. Klavulanik asit akciğerler, idrar, plöral ve peritoniyal sıvılar içinde dağılırlar.

Biyotransformasyon

Sefiksimin metabolize olduğuna dair kanıt yoktur.

Klavulanik asit kapsamlı bir şekilde metabolize edilir, ancak mekanizması tam olarak aydınlatılmamıştır. Klavulanik asid insanda 2,5-dihidro-4-(2-hidroksietil)-5-okso-1H-pirol-3- karboksilik asid ve 1-amino-4-hidroksi-bütan-2-on’a metabolize olur.

Eliminasyon:

Sefiksimin eliminasyon yarı ömrü 2-4 saat arasındadır ve doz ya da formülasyona bağlı değildir. 200-400 mg’lık oral dozu takiben 24 saat içerisinde sefiksim %10 -20 oranında değişmemiş ilaç olarak idrarla atılır. Bu miktar resorbe edilen ilacın %50-55’ine eşdeğerdir.
Klavulanik asit glomerular filtrasyona uğrayarak idrarla atılır. Renal fonksiyonu bozuk olan hastalarda ilacın plazma yarı ömrü de o düzeyde uzar. Bu gibi hastalarda dozun hastanın durumuna göre ayarlanması gerekir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Sefiksimin 200 mg ile 2000 mg arasındaki doz alımlarında kan serumundaki doruk konsantrasyonları ve serum konsantrasyonları eğrisi altında kalan alan (EAA) doğrusal bir artış gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

Yaş ilacın farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde etkilemez.

5.3.   Klinik öncesi güvenlik verileri

Sefiksimin akut toksisitesi düşüktür. Parenteral uygulamadan sonra LD-50 değerleri 3.5 - 10 g/v.a.’ya ulaşır ve oral uygulamadan sonra genellikle 10 g/v.a maksimum dozları genel olarak tolere edilir.

Tekrarlanan uygulamalar sonrasında toksisite üzerine yapılan araştırmalar, gastrointestinal sistem ve böbreklerde ilaçla ilişkili etkiler görülmüştür. Sefiksim diğer sefalosporinler gibi potansiyel nefrotoksik olarak sınıflandırılır.

3 haftalık köpeklerde 5 hafta boyunca oral olarak 400 mg/kg/gün uygulanan sefiksim, böbreklerin tübül epitelinde nekroza yol açmıştır. Bu çalışmada 100 mg/kg/gün toksik olmayan doz olarak saptanmıştır ki bu doz yaklaşık 15 defalık terapötik doza eşdeğerdir.
Yetişkin köpeklerde nefrotoksisitenin histolojik belirtileri 14 gün’lük 1 g/kg/gün i.v. dozdan sonra görülmüştür.

1 yıl boyunca 1g/kg/gün sefiksim uygulanan sıçanlarda renal ağırlık azalması ve proteinüri ile kronik nefropati meydana gelmiştir. Yalnızca bir bulguda antibiyotikler için tipik olan körbarsak genişlemesi tanımlanmıştır.

Tavşanlarda sefiksim düşük dozlarda bile toksik etki göstermiştir. Bu durum başlıca türlere özgü gram pozitif barsak florası hasarıyla alakalıdır.

Sıçan, fare ve tavşanlar üzerinde yapılan çalışmalarda teratojenik etki görülmemiştir.
Sıçanlarda perinatal veya postnatal gelişim ve fertilite üzerine bir etki gözlenmemiştir.
Sefiksim plasentaya geçer. Göbek bağındaki konsantrasyon maternal serum konsantrasyonunu 1/6 -1/2’ sidir. Sefiksimin anne sütüne geçtiğine dair bir kanıt bulunmamaktadır.

Ciddi in-vitro ve in-vivo mutajenite testleri negatiftir. Bundan dolayı insanlarda sefiksimin mutajenik etkisi dikkate alınmaz.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.