4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

İleri evre ve/veya metastaz yapmış meme karsinomunun tedavisinde.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi

MITOXANTRONE BAXTER, sitotoksik kemoterapi ajanlarının kullanımında deneyimli bir hekimin gözetimi altında uygulanmalıdır.

Metastatik meme kanseri, Hodgkin dışı lenfoma

Tek ajanla tedavi

Tek bir ajan olarak kullanılan MITOXANTRONE BAXTER'in önerilen başlangıç dozu, 21 günlük aralıklarla tekrarlanabilen, tek bir intravenöz doz olarak verilen 14 mg/m vücut yüzey alanı şeklindedir. Örneğin, öncedeki kemoterapi veya kötü genel durum nedeniyle, kemik iliği rezervi yetersiz olan hastalarda daha düşük bir başlangıç dozajı (12 mg/m veya daha az) önerilir.

Dozaj değişikliği ve sonraki dozajın zamanlaması, miyelosupresyonun derecesine ve süresine bağlı olarak klinik karar ile belirlenmelidir. Sonraki tedavi kürleri için, eğer 21 gün sonra beyaz kan hücresi ve trombosit sayısı normal düzeylere dönmüş ise, genellikle önceki doz tekrarlanabilir.

Aşağıdaki tablo, hematolojik dip değerine göre (genellikle doz uygulamasından yaklaşık 10 gün sonra gerçekleşir) metastatik meme kanseri ve Hodgkin dışı lenfoma tedavisinde, dozaj ayarlaması için bir kılavuz olarak önerilmektedir.

Beyaz kan hücresi ve trombosit	İyileşmeye kadar geçen süre	Sonraki doz uygulaması
Eğer beyaz kan hücresi dip değeri > 1.500 μl ve trombosit dip değeri > 50.000 μl ise	İyileşme ≤21 gün	Önceki doz tekrarlanır
Eğer beyaz kan hücresi dip değeri > 1.500 μl ve trombosit dip değeri > 5.000 μl ise	İyileşme > 21 gün	İyileşme olana kadar ilaç verilmez, sonra önceki doz tekrarlanır.
Eğer beyaz kan hücresi dip değeri < 1.500 μl ve trombosit dip değeri < 50.000 μl ise	Herhangi bir süre	İyileşmeden sonra, önceki dozdan 2 mg/m azaltılır.
Eğer beyaz kan hücresi dip değeri < 1.000 μl ve trombosit dip değeri < 25.000 μl ise	Herhangi bir süre	İyileşmeden sonra, önceki dozdan 4 mg/m azaltılır.

Kombinasyon tedavisi

MITOXANTRONE BAXTER kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak verilmiştir. Metastatik meme kanserinde, MITOXANTRONE BAXTER'in siklofosfamid ve 5-floroürasil veya metotreksat ve mitomisin C gibi diğer sitotoksik ajanlarla kombinasyonlarının etkili olduğu gösterilmiştir.

MITOXANTRONE BAXTER ayrıca Hodgkin dışı lenfoma için çeşitli kombinasyonlarda da kullanılmıştır; ancak veriler şu an itibariyle sınırlıdır ve spesifik rejimler önerilememektedir.

MITOXANTRONE BAXTER, kombinasyon rejimlerinde, 7 ila 8 ila 10 ila 12 mg/m arasında değişen başlangıç dozlarında, kullanılan kombinasyona ve sıklığa bağlı olarak etkililik göstermiştir.

Kılavuz bilgi olarak, MITOXANTRONE BAXTER başka bir miyelosupresif ajan ile kombinasyon kemoterapisinde kullanıldığında, ilk MITOXANTRONE BAXTER dozu, tek ajan kullanımı için önerilen dozların 2 ila 4 mg/m altına azaltılmalıdır; takip eden doz, yukarıdaki tabloda belirtildiği gibi, miyelosupresyonun derecesine ve süresine bağlıdır.

Akut miyeloid lösemi

Relapsta tek ajanla tedavi

Remisyon indüksiyonu için önerilen doz, art arda beş gün boyunca (toplam 60 mg / m2) günde tek bir intravenöz doz olarak verilen 12 mg / m2 vücut yüzey alanı şeklindedir. 5 gün boyunca günde 12 mg / m2 dozla yapılan klinik çalışmalarda, tam remisyon elde eden hastalar, ilk indüksiyon kürü sonucunda tam remisyona girmiştir.

Kombinasyon Tedavisi

İndüksiyon için önerilen dozaj, 1 ila 3. günler arasında intravenöz infüzyon olarak verilen günlük 12 mg/m MITOXANTRONE BAXTER ve 1 ila 7. günler arasında 24 saatlik sürekli infüzyon şeklinde olmak üzere 7 gün boyunca verilen 100 mg/m sitarabin şeklindedir.

En tam remisyonlar, indüksiyon tedavisinin ilk kürünü takiben gerçekleşecektir. Tam olmayan bir anti-lösemik cevap durumunda, aynı günlük dozaj düzeylerini kullanarak 2 gün boyunca verilen MITOXANTRONE BAXTER ve 5 gün boyunca verilen sitarabin ile ikinci bir indüksiyon kürü verilebilir. İlk indüksiyon kürü sırasında ciddi veya yaşamı tehdit edici hematolojik olmayan toksisite gözlenirse, ikinci indüksiyon kürü toksisite düzelene kadar durdurulmalıdır.

İki büyük randomize çok merkezli çalışmada kullanılan konsolidasyon terapisi, 1. ve 2. günlerde günlük intravenöz infüzyon ile verilen 12 mg/m MITOXANTRONE BAXTER'den ve 5 gün süreyle olmak üzere gün 1 ila 5'te 24 saatlik bir infüzyon olarak verilen 100 mg/m sitarabinden oluşur. İlk kür son indüksiyon küründen yaklaşık 6 hafta sonra verilmiş, ikinci kür ise genellikle ilkinden 4 hafta sonra uygulanmıştır.

6 mg/m2 MITOXANTRONE BAXTER intravenöz (IV) bolus, 1 saatlik bir süre boyunca etoposid 80 mg/m, intravenöz ve 6 gün süreyle günde 6 saatlik bir süre boyunca intravenöz 1 g/m sitarabin (Ara-C) (MEC), refrakter AML için kurtarma tedavisi olarak anti-lösemik aktivite göstermiştir.

(Kronik) miyeloid lösemide blast krizinin tedavisi

Relapsta tek doz tedavi

Relapsta önerilen dozaj, 5 ardışık gün boyunca (toplam 50 ila 60 mg/m) günde tek bir intravenöz doz olarak verilen 10 ila 12 mg/m vücut yüzey alanı şeklinedir.

İlerlemiş kastrasyona dirençli prostat kanseri

Tek başına kortikosteroidler karşısında MITOXANTRONE BAXTER artı kortikosteroidlerin incelendiği iki karşılaştırmalı çalışmanın verilerine dayanarak, önerilen MITOXANTRONE BAXTER dozu, düşük oral kortikosteroid dozları ile birlikte, her 21 günde bir kısa intravenöz infüzyon olarak verilen 12 ila 14 mg/m'dir.

Tek başına veya diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte kümülatif doz 140 mg/m alan kanser hastalarında, kümülatif % 2,6 klinik konjestif kalp yetmezliği olasılığı söz konusu olmuştur. Bu nedenle, tedavi başlamadan önce ve tedavi sırasında hastalar kalp toksisitesi kanıtları açısından

izlenmeli ve kalp yetmezliği semptomları hakkında sorgulanmalıdır.

Uygulama şekli:

MITOXANTRONE BAXTER konsantresi sadece intravenöz infüzyonla verilmelidir.

MITOXANTRONE BAXTER konsantresi, 3-5 dakikadan az olmayan bir süre boyunca serbest akan intravenöz izotonik salin veya% 5 glukoz çözeltisi infüzyonuna yavaşça enjekte edilmelidir. Boru, tercihen büyük bir damar içine yerleştirilmelidir. Mümkünse, eklemlerin veya venöz veya lenf drenajı zarar görmüş ekstremitelerin üzerindeki damarlardan kaçınılmalıdır.

MITOXANTRONE BAXTER konsantresi ayrıca 50 ila 100 ml izotonik salin veya %5 glukoz çözeltisi içinde seyreltilmiş kısa bir infüzyon (15 ila 30 dakika) halinde uygulanabilir.

MITOXANTRONE BAXTER konsantresi deri altından, kas içinden veya arter damar içinden verilmemelidir. Uygulama sırasında ekstravazasyon varsa, ciddi lokal doku hasarı meydana gelebilir. Bu tıbbi ürün ayrıca intratekal enjeksiyonla da verilmemelidir.

Yanma, ağrı, prurit, eritem, şişme, mavi renk değişikliği veya ülserasyon dahil herhangi bir ekstravazasyon belirtisi veya semptomu ortaya çıktıysa, uygulama derhal durdurulmalıdır. (bkz. bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik popülasyon:

Genel olarak, yaşlı bir hasta için doz seçimine, karaciğer, böbrek veya kalp fonksiyonunda azalma sıklığının ve eşzamanlı hastalık veya diğer tıbbi ürünlerle eşzamanlı tedavinin sıklıklarının daha yüksek oluşunu yansıtacak şekilde, doz aralığının düşük ucunda başlanmalıdır.

Böbrek Yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda MITOXANTRONE BAXTER'in güvenliği kanıtlanmamıştır. MITOXANTRONE BAXTER dikkatli kullanılmalıdır.

Karaciğer Yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda MITOXANTRONE BAXTER'in güvenliği kanıtlanmamıştır. MITOXANTRONE BAXTER klirensi karaciğer yetmezliğinde azaldığından, karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekli olabilir. Doz ayarlama önerileri için yetersiz veri mevcuttur. Laboratuar ölçümü, etkin maddenin klirensini ve doz ayarlamalarını öngörememektedir (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik Popülasyon:

Pediyatrik hastalarda güvenlilik ve etkililik kanıtlanmamıştır. Pediyatrik popülasyonda MITOXANTRONE BAXTER'in ilgili bir kullanımı bulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

MITOXANTRONE BAXTER bileşiminde bulunan mitoksantron hidroklorüre, diğer antrasiklinlere ya da sülfit dahil yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlığı bilinen durumlarda kullanılmamalıdır.

Belirgin kemik iliği depresyonu olan hastalarda kullanımı, hastanın klinik durumuna bağlı olarak nisbi kontrendikasyon oluşturur.

MITOXANTRONE BAXTER gebelikte ve laktasyon döneminde kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

MITOXANTRONE BAXTER, gebe kadınlarda multipl skleroz tedavisinde kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Tıbbi ürünü kullanmadan veya uygulamadan önce alınması gereken önlemler:

MITOXANTRONE BAXTER serbestçe akan bir intravenöz infüzyona yavaşça verilmelidir. MITOXANTRONE BAXTER deri altından, kas içinden veya arter damar içinden verilmemelidir. Arter içi enjeksiyonun ardından, bazıları geri dönüşü olmayan lokal/bölgesel nöropati rapor edilmiştir. Uygulama sırasında ekstravazasyon varsa, ciddi lokal doku hasarı meydana gelebilir. Bugüne kadar, ekstravazasyon nedeniyle sadece izole ciddi lokal reaksiyonlar (nekroz) vakaları tanımlanmıştır. MITOXANTRONE BAXTER intratekal enjeksiyonla verilmemelidir. İntratekal uygulama ile kalıcı sekellere sahip ağır yaralanma meydana gelebilir. İntratekal enjeksiyonun ardından hem merkezi hem de periferik nöropati ve nörotoksisite rapor edilmiştir. Bu raporlar komaya ve ciddi nörolojik sekellere yol açan nöbetleri, bağırsak felci ve mesane fonksiyon bozukluğunu içermiştir.

Mitoksantron ile tedavi sırasında ya da tedavinin sonlanmasından aylar/yıllar sonra fatal olabilen konjestif kalp yetmezliği görülebilmektedir. Kardiyotoksisite riski kümülatif dozların artmasıyla yükselmekte ve hastalarda tedavi öncesinde kalp hastalığı açısından risk faktörü bulunsa da, bulunmasa da görülebilmektedir. Bu riski azaltmak amacıyla ilacın reçetelenmesinde şunlar dikkate alınmalıdır:

Tüm hastalarda:

− MITOXANTRONE BAXTER tedavisine başlanmadan önce tüm hastaların anamnezi alınarak, fizik muayenesi yapılarak ve EKG'si çekilerek kardiyak belirti ve işaretler açısından değerlendirmesi yapılmalıdır.

− Tüm hastaların tedaviye başlamadan önce ekokardiyografi, multi-gated radyonüklid anjiyografi (MUGA), MRI gibi uygun yöntemlerle sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) açısından kantitatif bir değerlendirmesi yapılmış olmalıdır.

Multipl sklerozu olan hastalarda:

Tedaviye başlamadan önce ölçülen LVEF değerleri normalin altındaysa, hastaya mitoksantron tedavisi uygulanmamalıdır.

Hastalar bir kalp hastalığının belirti ve işaretlerinin varlığı açısından her dozdan önce anamnez, fizik muayene ve EKG ile değerlendirilmelidir.

Her dozdan önce daha önce ölçülen yöntemle hastaların LVEF değerleri kantitatif olarak değerlendirilmelidir.

Mitoksantron tedavisi sırasında LVEF değerleri normalin altına düşerse ya da LVEF değerlerindeki klinik açıdan anlamlı bir düşme görülürse hastalara ek mitoksantron dozu uygulanmamalıdır.

Hastalara kümülatif olarak 140 mg/m2'den yüksek dozlar verilmemelidir.

Uzun dönemde oluşabilecek kardiyotoksisiteyi izlemek amacıyla, tedavi bittikten sonra da hastalarda tedavi sırasında kullanılan yöntemle yıllık LVEF değerlendirmeleri yapılmalıdır.

Kanserli hastalarda:

Daha önceden daunorubisin ya da doksorubisin ile tedavi görmüş hastalarda mitoksantron ile yapılacak tedavinin olası fayda ve risklerini tartabilmek açısından, mitoksantron tedavisine başlamadan önce bu ilaçların kalp üzerindeki olası tehlikeleri dikkate alınmalıdır.

Hastaların geçmişinde önemli bir kalp rahatsızlığı hikayesinin bulunması, birlikte mediastinal/perikardiyal bölgeye radyoterapi uygulanıyor ya da daha önceden uygulanmış olması, daha önceden antrasiklin veya antrasenedionlarla tedavi uygulanmış olması veya birlikte diğer kardiyotoksik ilaçların kullanılması kardiyak toksisite riskini arttırabilir. Bu hastalar, tedaviye başlandıktan sonra LVEF ölçümleriyle düzenli olarak izlenmelidir.

Kardiyak fonksiyon

En ağır şekliyle potansiyel olarak geri dönüşlü olmayan ve ölümcül konjestif kalp yetmezliği (KKY) ile kendini gösteren, miyokart toksisitesi, MitoksantronMITOXANTRONE BAXTER tedavisi sırasında veya tedavinin sona ermesinden aylarca veya yıllar sonra ortaya çıkabilir. Bu risk kümülatif doz ile artar. Tek başına veya diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte 140 mg/m2 kümülatif dozunu alan kanser hastalarında, kümülatif klinik konjestif kalp yetmezliği olasılığı %2.6 olmuştur. Karşılaştırmalı onkoloji çalışmalarında, bu dozda LVEF'de orta veya şiddetli düşüşlerin toplam kümülatif olasılık oranı %13 bulunmuştur.

Aktif veya inaktif kardiyovasküler hastalıklar, mediastinal/perikardiyal alana önceden veya eşzamanlı radyoterapi, diğer antrasiklinlerle veya antrasenerasyonlarla önceki tedavi veya diğer kardiyotoksik tıbbi ürünlerin birlikte kullanılması kardiyak toksisite riskini artırabilir. Kanser hastalarında ilk MitoksantronMITOXANTRONE BAXTER dozunun verilmesinden önce sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunun (LVEF) ekokardiyogram veya çok geçişli alma (MUGA) ile değerlendirilmesi önerilmektedir. Kanser hastaları için kardiyak fonksiyon tedavi sırasında dikkatle izlenmelidir. Düzenli aralıklarla ve/veya konjestif kalp yetmezliği belirtileri veya semptomlarının ortaya çıkması halinde LVEF değerlendirmesi önerilir. MitoksantronMITOXANTRONE BAXTER tedavisi sırasında herhangi bir zamanda kardiyotoksisite oluşabilir ve risk, kümülatif dozla artar. MitoksantronMITOXANTRONE BAXTER ile kardiyak toksisite, kardiyak risk faktörlerinin mevcut olup olmadığına bakılmaksızın daha düşük toplam dozlarda ortaya çıkabilir.

Daha önce daunorubisin veya doksorubisin ile tedavi edilen hastalarda olası kardiyak etki tehlikesi nedeniyle, bu gibi hastalarda MitoksantronMITOXANTRONE BAXTER tedavisinin fayda-risk oranı tedaviye başlamadan önce belirlenmelidir.

Akut miyeloid lösemi nedeniyle MITOXANTRONE BAXTER ile tedavi edilen hastalarda zaman zaman akut konjestif kalp yetmezliği ortaya çıkabilir.

Kemik iliği baskılanması

MITOXANTRONE BAXTER ile tedaviye, hematolojik ve kimyasal laboratuar parametrelerinin yakından ve sık izlenmesinin yanı sıra sık hasta gözlemi eşlik etmelidir. MITOXANTRONE BAXTER'in ilk dozunun uygulanmasından önce, uygulamayı takip eden 10 gün sonra ve sonraki her infüzyondan önce ve enfeksiyonun belirtileri ve semptomlarının gelişmesi durumunda trombositleri de içeren tam bir kan sayımı alınmalıdır. Hastalar, akut löseminin riskleri, semptomları ve belirtileri hakkında bilgilendirilmeli ve beş yıllık bir süre geçmiş olsa dahi bu gibi semptomlardan herhangi birinin ortaya çıkması durumunda tıbbi yardım almaları talimatı verilmelidir.

Genel durumu kötü olan veya önceden kemoterapi ve/veya radyoterapi uygulanan hastalarda miyelosupresyon daha şiddetli ve uzun süreli olabilir.

Akut miyeloid löseminin tedavisi dışında, MITOXANTRONE BAXTER tedavisi genellikle, 1.500 hücre/mm'ten düşük bazal nötrofil sayısı olan hastalara verilmemelidir. MITOXANTRONE BAXTER alan tüm hastalara, başta nötropeni olmak üzere şiddetli olabilen ve enfeksiyonla sonuçlanabilen kemik iliği baskılamasını izlemek amacıyla periferik kan hücresi sayımlarının yapılması önerilmektedir.

MITOXANTRONE BAXTER, löseminin tedavisinde endike olduğu gibi yüksek dozlarda (> 14 mg/m/gx3 gün) kullanıldığında, şiddetli miyelosupresyon meydana gelecektir.

Konsolidasyon tedavisine başlamadan önce (bu tedavi kullanılıyorsa) tam hematolojik iyileşmenin sağlanmasına özel dikkat gösterilmeli ve hastalar bu aşamada yakından izlenmelidir.

Herhangi bir dozda uygulanan MITOXANTRONE BAXTER, miyelosupresyona neden olabilir.

Sekonder akut miyeloid lösemi ve miyelodisplastik sendrom

Monoterapi olarak veya özellikle diğer antineoplastik ajanlarla ve / veya radyoterapiyle birlikte kullanıldığında MITOXANTRONE BAXTER dahil olmak üzere topoizomeraz II inhibitörleri, Akut Miyeloid Lösemi veya Miyelodisplastik Sendromun gelişimi ile ilişkilendirilmiştir. Sekonder malignitelerin gelişme riski nedeniyle, tedaviye başlamadan MITOXANTRONE BAXTER tedavisinin fayda-risk oranı önce belirlenmelidir.

Metastatik olmayan meme kanseri

Meme kanserinin adjuvan tedavisinde yeterli etkililik verileri bulunmadığından ve lösemi riskinin arttığı göz önünde bulundurularak, MITOXANTRONE BAXTER sadece metastatik meme kanseri için kullanılmalıdır.

Enfeksiyonlar

MITOXANTRONE BAXTER gibi immünsüpresif ajanlar alan hastalar, enfeksiyona karşı immünolojik yanıtta azalma gösterir. Sistemik enfeksiyonlar, MITOXANTRONE BAXTER ile tedaviyle eşzamanlı olarak veya tedaviye başlanmadan hemen önce tedavi edilmelidir.

Aşılama

Canlı virüs aşılarıyla bağışıklama (örneğin sarı humma aşılaması), MITOXANTRONE BAXTER tedavisi sırasında olduğu gibi immün yetmezliği azalmış hastalarda enfeksiyon ve kangrenli vaksiniya ve genel vaksiniya gibi diğer advers reaksiyonlar riskini artırır. Bu nedenle, tedavi sırasında canlı virüs aşıları uygulanmamalıdır. Kemoterapiyi durdurduktan sonra canlı virüs aşılarının dikkatli

kullanılması ve son kemoterapi dozundan en geç 3 ay sonra aşılanması önerilir (bkz. bölüm 4.5).

Erkeklerde ve kadınlarda kontrasepsiyon

MITOXANTRONE BAXTER genotoksiktir ve potansiyel bir insan teratojeni olarak kabul edilir. Bu nedenle, terapi altındaki erkeklere çocuk yapmamaları ve tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 6 ay süreyle doğum kontrol önlemleri kullanmaları önerilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, her bir dozdan önce negatif bir gebelik testine sahip olmalı ve tedavi sırasında ve tedavinin sona ermesinden sonra en az 4 ay boyunca etkili doğum kontrolü kullanmalıdır.

Emzirme

MITOXANTRONE BAXTER, son uygulamadan sonra bir ay boyunca anne sütünde tespit edilmiştir. Bebeklerde MITOXANTRONE BAXTER'e bağlı ciddi advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, emzirme kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3) ve tedaviye başlamadan önce kesilmelidir.

Fertilite

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, geçici veya kalıcı amenore riski hakkında bilgilendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.6).

Mutajenisite ve karsinojenisite

Bakteriyel ve memeli test sistemlerinde ve sıçanlarda in vivo koşullarda MITOXANTRONE BAXTER'in mutajenik olduğu bulunmuştur. Etkin madde deney hayvanlarında önerilen klinik dozun altındaki dozlarda kanserojen olmuştur. Bu nedenle, MITOXANTRONE BAXTER insanlarda kanserojen olma potansiyeline sahiptir.

Tümör lizis sendromu

MITOXANTRONE BAXTER kullanımı ile tümör lizis sendromu vakaları bildirilmiştir. Ürik asit, elektrolitler ve üre seviyeleri izlenmelidir.

İdrar ve diğer dokuların renk değişikliği

MITOXANTRONE BAXTER, uygulamadan sonra 24 saat boyunca idrarda mavi-yeşil bir renklenmeye neden olabilir ve hastalara tedavi sırasında bunu beklemeleri önerilmelidir. Sklerada, cilt ve tırnaklar da mavimsi renk değişikliği de görülebilir.

Bu tıbbi ürün her bir flakonda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez.â€�

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

MITOXANTRONE BAXTER'in potansiyel olarak kardiyotoksik aktif maddeler (örneğin, antrasiklinler) ile kombine edilmesi, kalp toksisitesi riskini arttırır.

Mitoksantronu da içeren topoizomeraz II inhibitörleri, diğer antineoplastik ajanlarla ve/veya radyoterapiyle birlikte kullanıldığında, Akut Miyeloid Lösemi (AML) veya Myelodisplastik Sendrom (MDS) gelişimi ile ilişkilendirilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

MITOXANTRONE BAXTER, farmakolojik etkisinin bir uzantısı olarak miyelosupresyona neden

olur. Miyelosupresyon, meme kanseri tedavisi gibi bir başka miyelosüpresif ajan ile kombinasyon kemoterapisinde kullanıldığında artabilir.

MITOXANTRONE BAXTER'in diğer immünsüpresif ajanlarla kombinasyonu, aşırı immünodepresyon ve lenfoproliferatif sendrom riskini artırabilir.

Canlı virüs aşılarıyla bağışıklama (örneğin sarı humma aşılaması), MITOXANTRONE BAXTER tedavisi sırasında olduğu gibi immün yetmezliği azalmış hastalarda enfeksiyon ve kangrenli vaksiniya ve genel vaksiniya gibi diğer advers reaksiyonlar riskini artırır. Bu nedenle, tedavi sırasında canlı virüs aşıları uygulanmamalıdır. Kemoterapiyi durdurduktan sonra canlı virüs aşılarının dikkatli kullanılması ve son kemoterapi dozundan en geç 3 ay sonra aşılanması önerilir (bkz. bölüm 4.4).

K vitamini antagonistleri ve sitotoksik ajanların kombinasyonu, kanama riskinde artışa neden olabilir. Oral antikoagülan tedavi alan hastalarda, protrombin zaman oranı veya INR, MITOXANTRONE BAXTER ile tedavinin eklenmesi ve geri çekilmesi ile yakından izlenmeli ve eşzamanlı tedavi sırasında daha sık tekrar değerlendirilmelidir. İstenilen antikoagülasyon düzeyini korumak için antikoagülan dozunun ayarlanması gerekebilir.

MITOXANTRONE BAXTER'in, in vitro ortamda BCRP taşıyıcı proteini için bir substrat olduğu gösterilmiştir. BCRP taşıyıcısının inhibitörleri (örneğin eltrombopag, gefitinib), biyoyararlanımda artış ile sonuçlanabilir. De novo akut miyeloid lösemili çocuklardaki farmakokinetik bir çalışmada, siklosporin yardımcı ilaç kullanımı %42 oranında azalmış MITOXANTRONE BAXTER klirensiyle sonuçlanmıştır. BCRP taşıyıcısının indükleyicileri, MITOXANTRONE BAXTER maruziyetini potansiyel olarak azaltabilir.

MITOXANTRONE BAXTER ve metabolitleri safra ve idrarla atılır, ancak metabolik veya boşaltım yollarının doyurulabilir olup olmadığı, inhibe edilebileceği veya indüklenebileceği veya MITOXANTRONE BAXTER ve metabolitlerinin enterohepatik dolaşıma girip girmediği bilinmemektedir. (bkz. bölüm 5.2)

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

MITOXANTRONE BAXTER esas olarak safra ve feçes yolla atılır; renal atılım ikincil öneme sahiptir (Bkz. Bölüm 5.3). Renal fonksiyonları bozuk hasta popülasyonunda herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Karaciğer fonksiyonu azalmış hastalarda MITOXANTRONE BAXTER'in farmakokinetiği üzerine çok sınırlı bilgi mevcuttur. Bu popülasyonda ilacın yarılanma ömrü ve klerensinde uzama beklenebilir (Bkz. Bölüm 5.3). Karaciğer fonksiyonları bozuk hasta popülasyonunda herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Bu popülasyonda herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi: D

MITOXANTRONE BAXTER'in gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. MITOXANTRONE BAXTER'in gebe kadınlarda güvenle kullanıldığı gösterilmemiş olduğundan, gebelikte kullanımı kontrendikedir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

MITOXANTRONE BAXTER genotoksiktir ve potansiyel bir insan teratojeni olarak kabul edilir. Bu nedenle, terapi altındaki erkeklere çocuk yapmamaları ve tedavi sırasında ve tedaviden sonra en az 6 ay süreyle doğum kontrol önlemleri kullanmaları önerilmelidir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, her bir dozdan önce negatif bir gebelik testine sahip olmalı ve tedavi sırasında ve tedavinin sona ermesinden sonra en az 4 ay boyunca etkili doğum kontrolü kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda MITOXANTRONE BAXTER kullanımı hakkında çok sınırlı veri vardır. MITOXANTRONE BAXTER hayvan çalışmalarında insan maruziyetinin altındaki dozlarda teratojenik etki göstermemiştir, ancak üreme toksisitesine neden olmuştur (bkz. bölüm 5.3). MITOXANTRONE BAXTER, etki mekanizması ve ilgili ajanların gösterdiği gelişimsel etkiler nedeniyle potansiyel bir insan teratojeni olarak kabul edilir. MITOXANTRONE BAXTER gebelik sırasında, özellikle gebeliin ilk üç ayında, uygulanmamalıdır. Tedavinin yararı fetüs için olası risklere karşı her bir vakada ayrı ayrı tartılmalıdır. Bu tıbbi ürün gebelik sırasında kullanılıyorsa veya hasta MITOXANTRONE BAXTER kullandığı sırada gebe kalırsa, hasta fetus için potansiyel risk hakkında bilgilendirilmeli ve genetik danışmanlık sağlanmalıdır.

Laktasyon dönemi

MITOXANTRONE BAXTER anne sütüne geçer; uygulanmasından sonra 28 günde önemli düzeylerde (18 ng/ml) sütte tespit edilmiştir. MITOXANTRONE BAXTER bebeklerde ciddi advers etkilere yol açabileceğinden, tedaviye başlamadan önce emzirme kesilmelidir. Laktasyon döneminde kullanımı kontrendikedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

MITOXANTRONE BAXTER ile tedavi edilen kadınlar, geçici veya kalıcı amenore riskinde artışa sahiptir ve bu nedenle, tedavi öncesi gametlerin korunması düşünülmelidir. Erkeklerde veri yoktur, ancak hayvanlarda testislerin tübüler atrofisi ve azalmış sperm sayısı gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

MITOXANTRONE BAXTER, araç ve makine kullanma becerisi üzerinde minör etkiye sahiptir. MITOXANTRONE BAXTER uygulamasının ardından konfüzyon ve yorgunluk oluşabilir (bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

MITOXANTRONE BAXTER'in en ciddi yan etkileri miyokardiyal toksisite ve miyelosupresyondur. MITOXANTRONE BAXTER ile en sık görülen yan etkiler (10 hastanın 1'inden fazlasında görülür) anemi, lökopeni, nötropeni, enfeksiyonlar, amenore, alopesi, bulantı ve kusmadır.

MITOXANTRONE BAXTER tedavisi gören hastalarda aşağıdaki yan etkiler görülebilir. Bu etkilerin sıklığı aşağıdaki şekilde belirtilmiştir: Çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Sıklık	Advers Reaksiyon
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Çok yaygın	Enfeksiyon (ölümcül sonuç dahil)
Yaygın olmayan	İdrar yolu enfeksiyonu Üst solunum yolu enfeksiyonu Sepsis Fırsatçı enfeksiyonlar
Seyrek	Zatürree
İyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar (kistler ve polipler dahil)
Yaygın olmayan	Akut miyeloid lösemi, miyelodisplastik sendrom, akut lösemi
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın	Anemi Nötropeni Lökopeni
Yaygın	Trombositopeni Granülositopeni
Yaygın olmayan	Miyelosupresyon Kemik iliği yetmezliği Anormal beyaz kan hücresi sayımı
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan	Anafilaksi / anafilaktoid reaksiyonlar (şok dahil)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın	Anoreksi
Yaygın olmayan	Kilo dalgalanmaları Tümör lizis sendromu *

Sıklık	Advers Reaksiyon
* Akut T ve B lenfoblastik lösemi ve Hodgkin olmayan lenfomlar (NHL) en sık TLS ile ilişkilidir
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın	Letarji
Yaygın olmayan	Anksiyete Konfüzyon Baş Ağrısı Paraestezi
Göz hastalıkları
Yaygın olmayan	Skleral renk değişikliği
Kardiyak hastalıklar
Yaygın	Konjestif kalp yetmezliği Miyokard enfarktüsü (ölümcül olaylar dahil)
Yaygın olmayan	Aritmi Sinüs bradikardi Elektrokardiyogram anormal Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunda azalma
Seyrek	Kardiyomiyopati
Vasküler hastalıklar
Yaygın olmayan	Kontüzyon Kanama Hipotansiyon
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın	Dispne
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın	Bulantı Kusma
Yaygın	Kabızlık İshal Stomatit

Sıklık	Advers Reaksiyon
Yaygın olmayan	Karın ağrısı Gastrointestinal kanama Mukoza iltihabı Pankreatit
Hepatobiliyer hastalıklar
Yaygın olmayan	Karaciğer toksisitesi Yükselmiş aspartat aminotransferaz düzeyleri
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın	Alopesi
Yaygın olmayan	Eritem Tırnak hastalıkları Döküntü Cilt renk değişikliği Doku nekrozu (ekstravazasyondan sonra)
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Yaygın olmayan	Yükselmiş serum kreatinin Yükselmiş kan üre azot düzeyleri Toksik nefropati İdrarda renk değişikliği
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Yaygın olmayan	Amenore
Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin hastalıklar
Yaygın	Asteni
	Yorgunluk Yüksek ateş
Yaygın olmayan	Ödem Ekstravazasyon * Disguzi
* İnfüzyon yerinde eritem, şişlik, ağrı, yanma ve/veya cildin mavi renklenmesine neden olabilen ekstravazasyon bildirilmiştir. Ekstravazasyon, sonuçta debridman ve deri greftlemesi gerektirebilecek olan doku nekrozuna neden olabilir. İnfüzyon yerinde flebit de bildirilmiştir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

En ağır şekliyle potansiyel olarak geri dönüşlü olmayan ve ölümcül konjestif kalp yetmezliği (KKY) ile kendini gösteren, miyokart toksisitesi, MITOXANTRONE BAXTER tedavisi sırasında veya tedavinin sona ermesinden aylarca veya yıllar sonra ortaya çıkabilir. Bu risk kümülatif doz ile artar. Tek başına veya diğer kemoterapötik ajanlarla birlikte 140 mg/m kümülatif dozunu alan kanser hastalarında, kümülatif klinik konjestif kalp yetmezliği olasılığı %2.6 olmuştur.

Miyelosupresyon, MITOXANTRONE BAXTER'in doz sınırlayıcı istenmeyen bir etkisidir. Daha önce kemoterapi veya radyoterapi alan hastalarda miyelosupresyon daha belirgin ve daha uzun süreli olabilir. Akut lösemi hastaları ile yapılan klinik bir çalışmada, MITOXANTRONE BAXTER tedavisi alan tüm hastalarda önemli miyelosupresyon meydana gelmiştir. 80 hasta arasında en düşük beyaz kan hücresi sayısı ve trombosit sayısı için medyan değerleri sırasıyla 400/µl (WHO derece 4) ve 9.500/µl (WHO derece 4) olmuştur. Akut lösemide hematolojik toksisitenin değerlendirilmesi zordur, çünkü beyaz kan hücresi ve trombosit sayısı gibi geleneksel kemik iliği depresyonu parametrelerinin değerlendirilmesi, lösemik hücrelerin iliği replasmanı ile zorlaşır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda MITOXANTRONE BAXTER tedavisi önerilmemektedir. Güvenlik ve etkinlik saptanmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Tedavi:

MITOXANTRONE BAXTER için bilinen spesifik bir antidot yoktur. Yanlışlık sonucu doz aşımı vakaları rapor edilmiştir. Tek bolus enjeksiyon olarak 140 ila 180 mg/m2 alan dört hasta enfeksiyonlu ciddi lökopeni sonucu ölmüştür. Uzun süreli şiddetli miyelosupresyon dönemlerinde hematolojik destek ve antimikrobiyal tedavi gerekebilir.

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar çalışılmamış olmakla birlikte , MITOXANTRONE BAXTER yoğun bir şekilde dokuya bağlanır ve terapötik etkinin veya toksisitenin peritoneal veya hemodiyaliz ile hafifletilmesi olası değildir.

Verilen doza ve hastanın fiziksel durumuna bağlı olarak hematopoetik, gastrointestinal, hepatik veya renal toksisite görülebilir. Doz aşımı vakalarında hastalar yakından izlenmelidir. Tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır.

Pankreas Kanseri Pankreas karnın alt kısmında yatay şekilde bulunan bir organdır. Sindirime yardımcı olan enzimleri ve kan şekerini yönetmeye yardımcı olan hormonları vücuda dağıtmakla görevlidir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.