MITOXANTRONE-KOCAK 20 mg/10 ml IV infüzyon için solüsyon içeren flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastik ajanlar, Antrasiklinler ve türevleri ATC kodu: L01DB07

Etki mekanizması

Hidrojen bağıyla deoksiribonükleik asit (DNA) arasına giren DNA-reaktif bir ajan olan MITOXANTRONE BAXTER, çapraz bağlara ve tel kopmalarına neden olur. MITOXANTRONE BAXTER ayrıca ribonükleik asit (RNA) ile etkileşime girer ve hasarlı DNA'nın çözülmesinden ve onarılmasından sorumlu bir enzim olan topoizomeraz II'nin güçlü bir inhibitörüdür. Hem proliferatif hem de proliferatif olmayan kültürlü insan hücrelerinde sitosidal bir etkiye sahiptir, bu da hücre döngüsü faz spesifikliği ve hızlı proliferatif ve yavaş büyüyen neoplazmalara karşı aktivite eksikliği akla getirir. MITOXANTRONE BAXTER, G2 fazındaki hücre döngüsünü bloke ederek hücresel RNA ve poliploidi artışına yol açar.

MITOXANTRONE BAXTER'in B hücresi, T hücresi ve makrofaj proliferasyonunu inhibe ettiği ve antijen sunumunun yanı sıra interferon gamma, tümör nekroz faktörü alfa ve interlökin-2 sekresyonunu inhibe ettiği in vitro ortamda gösterilmiştir.

Farmakodinamik etkiler

Sentetik bir antrasantion türevi olan MITOXANTRONE BAXTER, iyi bilinen bir sitotoksik, antineoplastik ajandır. Sayısız malignitede terapötik etkililiği bildirilmiştir.

Klinik etkinlik ve güvenlik

MITOXANTRONE BAXTER 12 ila 14 mg/m² ile tedavi, çeşitli kanserlerin tedavisinde etkili olmuştur. Bu dozaj, AML'de indüksiyon tedavisi için art arda üç gün, konsolidasyon tedavisi için iki gün boyunca, 21 günlük sikluslarla verilir. MITOXANTRONE BAXTER, tek başına veya diğer antikanser ajanlarla veya kortikosteroidlerle kombinasyon halinde verildiğinde aktiftir.

MITOXANTRONE BAXTER, diğer sitostatik aktif maddelerle birlikte, metastatik meme kanserinin tedavisinde, ayrıca antrasiklin içeren bir rejim ile adjuvan tedavide başarısız olan hastalarda da etkilidir.

MITOXANTRONE BAXTER, kortikosteroidlerle kombinasyon halinde, genel sağkalımda herhangi bir iyileşme olmadan ilerlemiş kastrasyona dirençli prostat kanserli hastalarda ağrı kontrolünü ve yaşam kalitesini iyileştirir. MITOXANTRONE BAXTER, ilk indüksiyon tedavisi olarak sitarabin ile kombinasyon halinde, önceden tedavi edilmemiş AML'li yetişkin hastalarda remisyonun indüklenmesinde en az daunorubisin kombinasyonları kadar etkilidir. MITOXANTRONE BAXTER tek başına veya diğer sitostatik tıbbi ürünlerle birlikte, çeşitli NHL'li hastalarda nesnel tepki göstermektedir. MITOXANTRONE BAXTER'in uzun süreli yararlılığı, son tedavi olarak kullanıldığında ölümcül sonuçlara yol açabilecek olan kanser direnci gelişimi ile sınırlıdır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik hastalarda güvenlik ve etkinlik kanıtlanmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Hastalarda, tek doz intravenöz uygulama sonrasında, MITOXANTRONE BAXTER'in farmakokinetiği, üç bölmeli bir model ile karakterize edilebilir. 15-90 mg/m uygulanan hastalarda, doz ile konsantrasyon eğrisi altındaki alan (EAA) arasında doğrusal bir ilişki vardır. MITOXANTRONE BAXTER beş gün boyunca günlük olarak veya her üç haftada bir tek doz halinde uygulandığında, etkin maddenin plazma birikimi görülmemiştir.

Dağılım:

MITOXANTRONE BAXTER intravenöz uygulamadan sonra hızlı bir şekilde merkezi sinir sistemi dışında dokulara yaygın olarak dağılır. Bu nedenle de büyük bir dağılım hacmine sahiptir. Kararlı durumdaki dağılım hacmi 1.000 L/m'yi aşar. Plazma konsantrasyonları ilk iki saat boyunca hızlı bir şekilde ve daha sonra yavaşça. düşer MITOXANTRONE BAXTER, %78 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Bağlı fraksiyon konsantrasyondan bağımsızdır ve fenitoin, doksorubisin, metotreksat, prednizon, prednizolon, heparin veya aspirin varlığından etkilenmez. MITOXANTRONE BAXTER kan-beyin bariyerini geçmez. Testislere dağılım nispeten düşüktür.

Uygulamayı takiben 5-22 saat boyunca MITOXANTRONE BAXTER'in doku kompartmanlarında konsantrasyonları plazmadakinden daha yüksektir. Uygulanan doza oranla en yüksek konsantrasyonlar karaciğer ve akciğerlerde bulunmuştur. Konsantrasyonda azalan sıralamaya göre dağılım gösteren diğer dokular kemik iliği, kalp, tiroid bezi, dalak, pankreas, böbreküstü bezleri ve böbreklerdir.

Kan beyin engelinden geçiş anlamlı miktarlarda değildir. Halen MITOXANTRONE BAXTER'in plasentadan geçip geçmediği bilinmemektedir. MITOXANTRONE BAXTER'in anne sütüne geçtiği gösterilmiştir.

MITOXANTRONE BAXTER'in %90'ı plazma proteinlerine bağlanır.

Plazmadan eliminasyon 3 kompartmanlı açık bir model ile tanımlanabilir. Başlangıç dağılım fazı için ortalama yarılanma ömrü yaklaşık 12 dakikadır (0.027 - 0.39 saat). İkinci dağılım fazında ise ortalama yarılanma ömrü 93 dakikadır (0.5 - 3 saat). Terminal eliminasyon yarılanma ömrü önemli ölçüde bireysel değişiklik gösterir. En az 215 saat (9 gün kadar) olarak hesaplanmıştır. Uzun terminal yarılanma ömrü ve aşırı büyük dağılım hacmi, MITOXANTRONE BAXTER'in derin doku kompartmanlarında bağlandığını ve buradan ancak yavaş yavaş serbest bırakıldığını düşündürür.

Biyotransformasyon:

MITOXANTRONE BAXTER'in metabolizmasına yol açan yollar açıklığa kavuşturulmamıştır. MITOXANTRONE BAXTER idrarla ve feçes ile yavaş yavaş ve değişmemiş etkin madde ya da inaktif metabolitler olarak atılır. İnsan çalışmalarında, tıbbi ürünün uygulanmasından sonraki 5 günlük süre boyunca, dozun sadece %10'u ve %18'i idrar ve dışkıda sırasıyla etkin madde veya metabolit olarak tespit edilmiştir. İdrarda tespit edilen materyalin %65'i değişmemiş etkin madde olmuştur. Kalan %35, monokarboksilik ve dikarboksilik asit türevlerinden ve bunların glukuronid konjügatlarından oluşmuştur.

Eliminasyon:

MITOXANTRONE BAXTER'in majör eliminasyon yolu olarak safra ve feçes yoluyla atılımdır. Renal atılım ikincil öneme sahiptir. Beş gün içinde C işaretli MITOXANTRONE BAXTER'in bir dozunun %18.3'ü (%13.6-24.8) feçes ile ve sadece %6.5 kadarı (%5.2 - 7.9) idrar ile atılır. Renal klerens yaklaşık 26 ml/dak'dır. İdrarda 4 metaboliti bulunmuştur.

Eliminasyon aşaması için bildirilen yarı ömür değerlerinin çoğu 10 ila 40 saat arasındadır, ancak diğer bazı yazarlar 7 ila 12 gün arasında çok daha uzun değerler bildirmiştir. Tahminlerdeki farklılıklar, dozlardan sonraki geç zamanlardaki verilerin mevcudiyeti, verilerin ağırlığı ve test duyarlılığı nedeniyle olabilir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Yapılan bir çalışmada MITOXANTRONE BAXTER'in hem plazma, hem de hücresel düzeydeki farmakokinetiğinin 90 mg/mye kadarki yüksek dozlarında doğrusal olduğu bildirilmiştir.

Hastalardaki karekteristik özellikler:

Renal fonksiyonları bozuk hastalarda eliminasyon:

Normal fonksiyona ve yetersiz fonksiyona sahip hastalar arasındaki renal klerens açısından şimdiye kadar anlamlı bir farklılık bildirilmemiştir. Hafif ve orta derecedeki renal fonksiyon bozukluğu olan hastalar için MITOXANTRONE BAXTER dozunda değişiklik yapılması gerekmemektedir.

Karaciğer fonksiyonları bozuk hastalarda eliminasyon:

Karaciğer metastazları veya karaciğer tümörleri durumlarında olduğu gibi karaciğer fonksiyonu azalmış hastalarda MITOXANTRONE BAXTER'in farmakokinetiği üzerine çok sınırlı bilgi mevcuttur. Böyle hastalar eliminasyon için daha uzun bir yarılanma ömrü ve keza daha uzun klerens süresine meyil göstermektedir.

Hafif ve orta derecedeki karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalar için MITOXANTRONE BAXTER dozunda değişiklik yapılması gerekmemektedir. Hastanın genel durumuna ve hematolojik ya da non-hematolojik yan etkilere göre doz ayarlaması veya dozların arasındaki sürenin uzatılmasına gidilmelidir.

Pediyatrik popülasyonda MITOXANTRONE BAXTER'in farmakokinetiği bilinmemektedir. MITOXANTRONE BAXTER'in farmakokinetiğinde yaşlı ve genç erişkin hastalar arasında anlamlı farkların olduğu izlenimi söz konusu değildir. Cinsiyet, ırk ve böbrek yetmezliğinin MITOXANTRONE BAXTER farmakokinetiği üzerine etkisi bilinmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fare, sıçan, köpek, tavşan ve maymunda tek ve tekrarlı toksisite çalışmaları yapılmıştır. Hematopoetik sistem, miyelosupresyon gösteren toksisitenin başlıca hedef organ olduğu görülmüştür

. Kalp, böbrek, gastrointestinal sistem ve testisin ek hedefler olduğu belirlenmiştir. Testislerin tübüler atrofisi ve azalmış sperm sayısı gözlenmiştir.

MITOXANTRONE BAXTER, tüm in vitro test sistemlerinde ve in vivo koşullarda sıçanlarda mutajenik ve klastojenik etki göstermiştir. Sıçan ve erkek farelerde kanserojen etkiler görülmüştür. Gebe sıçanların gebeliğin organojenez döneminde tedavisi, mg/m2 bazında önerilen insan dozunun

0.01 katından büyük dozlarda fetal büyüme geriliği ile ilişkili olmuştur. Gebe tavşanlar organogenez sırasında tedavi edildiğinde, mg/m2 bazında önerilen insan dozunun 0.01 katından daha büyük dozlarda erken doğum insidansında artış görülmüştür. Bu çalışmalarda teratojenik etki gözlenmemiştir fakat test edilen maksimum dozlar önerilen insan dozunun oldukça altında kalmıştır (sıçanlar ve tavşanlarda mg/m bazında sırasıyla 0.02 ve 0.05 kat ). Sıçanlarda iki jenerasyon çalışmasında yavru gelişimi veya doğurganlık üzerinde herhangi bir etki gözlenmedi.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Şizofrenlik Şizofrenliğin psikiatrik teşhisi hakkında çok fazla anlaşmazlık vardır. Bu sayfadaki bilgiler, şizofrenliğin teşhisi, nedenleri ve tedavisi hakkındaki faklı teoriler hakkında bilgi verecektir.