5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antimigren preperatları, Selektif 5-HT1 reseptör agonistleri ATC kodu: N02CC07

Frovatriptan, radyoligand çalışmalarda 5-HT ve 5-HT bağlanma yerlerine yüksek afinitesi olan 5-HT reseptörleri için selektif bir agonisttir ve fonksiyonel biyolojik çalışmalarda 5-HT ve 5-HT reseptörlerinde güçlü agonist etkiler gösterir. 5-HT reseptörleri için belirgin bir seçiciliğe sahiptir ve 5-HT, 5-HT, 5-HT, 5-HT, α-adreno reseptörler veya histamin reseptörlerine anlamlı afinite göstermez. Frovatriptanın benzodiazepin bağlanma yerlerine anlamlı afinitesi yoktur.

Frovatriptanın, migrende ekstraserebral ve intrakraniyal arterler üzerinde selektif bir etkisi olduğu ve bu şekilde bu damarların aşırı dilatasyonlarını baskıladığı düşünülmektedir. Klinik olarak ilgili konsantrasyonlarda frovatriptan, izole edilmiş koroner arterler üzerinde hiç bir etki olmadan veya hafif bir etki ile, izole edilmiş serebral arterlerin konstrüksiyonunu sağlar.

Migren başağrıları ve bunlara eşlik eden belirtiler üzerinde frovatriptan tedavisinin klinik etkinliği, üç çok merkezli plasebo kontrollü çalışmada incelenmiştir. Yapılan bu çalışmalarda frovatriptan 2,5 mg, plasebo ile karşılaştırıldığında, başağrısı yanıtında ilk cevap ve doz sonrası 2. ve 4. saatte üstün bulunmuştur.

Sağlıklı ve yaşlı deneklerde, 2,5 mg frovatriptanın tek bir oral dozunu takiben, bazı deneklerde sistolik arter basıncında (normal sınırlar içinde kalmakla beraber) geçici değişiklikler gözlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Tek bir oral 2,5 mg'lık frovatriptan dozunun sağlıklı bireylere verilmesinden sonra, 2. ve 4. saatte frovatriptanın ortalama maksimum kan konsantrasyonu (C) erkeklerde 4,2 ng/mL ve

kadınlarda 7,0 ng/mL'dir. Eğri altında kalan ortalama alan (AUC) erkekler için 42,9 ng.h/mL ve kadınlarda 94,0 ng.h/mL'dir.

Oral biyoyararlanım erkeklerde %22 ve kadınlarda %30'dur. Frovatriptanın farmakokinetik özellikleri, sağlıklı bireylerde ve migren hastalarında benzer özellikler göstermektedir ve bir migren krizi geçiren migren hastasında görülen farmakokinetik parametreler ile krizler arasındaki bir migren hastasındaki parametreler arasında, herhangi bir farklılık söz konusu değildir.

Frovatriptan, klinik çalışmalarda kullanılan dozaj aralığında genel olarak doğrusal bir farmako-kinetik yapı ortaya koymuştur (1 mg ile 40 mg arasında).

Frovatriptanın biyoyararlanımı üzerinde yiyeceklerin anlamlı bir etkisi yoktur, ancak yiyeceklerin alımı yaklaşık olarak 1 saatlik bir süre ile t süresini geciktirir.

Dağılım:

0,8 mg frovatriptanın intravenöz verilmesini takiben, frovatriptanın kararlı durum hacmi, erkeklerde 4,2 L/kg ve kadınlarda 3,0 L/kg'dır.

Frovatriptanın serum proteinlerine bağlanma oranı düşüktür (yaklaşık %15). Kararlı durumda kan hücrelerine geri dönüşümlü bağlanma oranı, erkekler ve kadınlar arasında herhangi bir farklılık olmayacak şekilde, yaklaşık %60'dır. Denge durumunda “kan: plazmaâ€� oranı yaklaşık “2:1â€�dir.

Biyotransformasyon:

Radyolojik olarak işaretlenmiş olan 2,5 mg frovatriptan tabletlerinin sağlıklı erkek bireylere oral yolla verilmesinden sonra, dozajın %32'si idrarda ve %62'si feçeste saptanmıştır. İdrarla atılan radyolojik olarak işaretlenmiş bileşikler, değişime uğramamış frovatriptan, hidroksi frovatriptan, N-asetil desmetil frovatriptan, hidroksi N-asetil desmetil frovatriptan ve desmetil frovatriptan ile birlikte daha az önemli bir kaç diğer metabolitdir. Desmetil frovatriptanın, ana bileşiğe göre 5- HT reseptörlerine yaklaşık 3 kat daha düşük afinitesi bulunmaktadır. N-asetil desmetil frovatriptanın, 5-HT reseptörlerindeki afinitesi ihmal edilebilecek düzeylerdedir. Diğer metabolitlerin etkinlikleri araştırılmamıştır.

İn vitro çalışmaların sonuçları, CYP1A2'nin, frovatriptan metabolizmasında temel etken olan sitokrom P450 izoenzimi olduğu konusunda önemli bulgular sağlamıştır. Frovatriptan, in vitro olarak CYP1A2'yi baskılamaz veya aktive etmez.

Frovatriptan insan monoaminooksidaz enzimlerinin (MAO) veya sitokrom P450 izoenzimlerinin bir inhibitörü değildir ve bu yüzden ilaç-ilaç etkileşimleri açısından düşük bir potansiyeli bulunmaktadır (bkz. Bölüm 4.5). Frovatriptan bir MAO substratı değildir.

Eliminasyon:

Frovatriptanın eliminasyonu, 2 ila 6 saat arasında etki gösteren bir dağılıma sahip olarak, bifaziktir. Ortalama sistemik klerens, erkeklerde 216 mL/dakika ve kadınlarda 132 mL/dakikadır. Renal klerens, erkeklerde toplam klerensin %38'ini (82 mL/dakika) ve kadınlarda toplam klerensin %49'unu (65 mL/dakika) oluşturmaktadır. Terminal eliminasyon yarı ömrü cinsiyet farkı olmaksızın yaklaşık 26 saattir. İlacın oral alımından 12 saat sonra emilim ve dağılım aşamaları tamamlanır. Sonrasında ilacın plazma konsantrasyonundaki azalmayı belirleyen faz eliminasyon fazıdır

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum: MİGREX doğrusal farmakokinetik sergiler.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet

Frovatriptan için AUC ve C değerleri, erkeklerde kadınlara göre (yaklaşık olarak %50) daha düşüktür. Bu kısmen de olsa oral kontraseptiflerin ilaç ile birlikte kullanılmasından dolayıdır. Klinik kullanımda 2,5 mg dozajın etkinliği veya güvenliğine dayalı olarak, cinsiyete göre dozaj ayarlamalarının yapılması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.2).

Yaşlılarda

Sağlıklı yaşlı bireylerde (65 ile 77 yaş arası) AUC, genç bireyler (18 ile 37 yaş arası) ile kıyaslandığında, erkeklerde %73 ve kadınlarda %22 oranında artmıştır. İki popülasyon arasında t veya t açısından bir farklılık söz konusu değildir (bkz. Bölüm 4.2).

Böbrek yetmezliği

Böbrek yetmezliği olan (kreatinin klerensi 16-73 mL/dakika) erkek ve kadın bireylerde, frovatriptanın sistemik etkisi, sağlıklı bireyler ile kıyaslandığında anlamlı bir farklılık göstermemektedir.

Karaciğer yetmezliği

Orta veya hafif düzeyde karaciğer yetmezliği (Child-Pugh derece A ve B) olan, 44 ile 57 yaş arasındaki erkek ve kadın bireylerde oral yolla verilmesinden sonra, frovatriptanın ortalama kan konsantrasyonları, sağlıklı genç ve yaşlı bireylerde gözlenen aralıktadır. Ağır karaciğer yetmezliği olan bireylerde, frovatriptanın farmakokinetik veya klinik etkileri hakkında herhangi bir veri bulunmamaktadır (bkz. Bölüm 4.3)

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tek veya tekrarlanan dozlar sonrasında gerçekleştirilen toksisite çalışmaları sırasında, preklinik etkiler, sadece insanlardaki maksimum seviyeleri aşan düzeylerde gözlenmiştir.

Standart genotoksisite çalışmaları, frovatriptanın klinik olarak ilaç ile ilişkili genotoksik potansiyeli olduğunu ortaya koymamıştır. Frovatriptan, sıçanlarda fototoksikdir, fakat tavşanlarda fototoksite sadece maternal toksik dozaj düzeylerinde gözlenmiştir.

Frovatriptan, insanlarda beklendiğinden önemli ölçüde daha yüksek maruz kalma düzeyleri ile gerçekleştirilen, p53 (+/-) fare çalışmalarında ve kemirgen karsinojenite çalışmalarında, potansiyel olarak karsinojenik bulunmamıştır.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 yaş altı kadınlarda görülen vakalarda meme kanserinden sonra ikinci sırayı alır.Serviks kanserinin gelişmesi yıllarca sürebilir.