MERPURIN 50 mg 25 tablet Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Antineoplastik ajanlar, Antimetabolitler, Pürin analogları

ATC-kodu          : L01BB02

Etki mekanizması

6-merkaptopürin pürin bazlı hipoksantinin sülfidril analoğudur ve sitotoksik bir antimetabolit gibi davranır.

6-merkaptopürin, pürin antagonisti gibi davranan inaktif bir ön ilaçtır. Sitotoksisite için tiyoguanidin nükleotidleri (TGN’ler)’ne intraselüler anabolizmaya ve hücresel uptake’e ihtiyaç duyar. TGN’ler ve diğer metabolitler (örn. 6-metil-merkaptopürin ribonükleotidleri) de novo pürin sentezini ve değişmiş pürin nükleotidlerini inhibe eder. Tiyoguanidin nükleotidleri aynı zamanda nükleik asitlerin içine katılırlar ve ilacın sitotoksik etkilerine katkıda bulunurlar.

Farmakodinamik etkiler

6-merkaptopürinin sitotoksik etkisi, 6-merkaptopürin türevi tiyoguanin nükleotidlerin alyuvarlarda ki seviyeleri ile ilişkili olabilir, ama plazmada ki 6-merkaptopürin konsantrasyonu ile ilişkili değildir.

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Genel özellikler

  Emilim:

  Oral 6-merkaptopürinin biyoyararlanımı bireyler ararsında önemli ölçüde değişkenlik gösterir. Yedi pediyatrik hastaya 75 mg/m²’lık dozda verildiğinde, biyoyararlanımı ortalama olarak uygulanan dozun %16’sıdır (aralık %5-37). Değişken biyoyararlanım muhtemelen, 6-merkaptopürinin önemli bir kısmının karaciğerde ilk geçiş etkisine uğramasının sonucudur.

  Akut lenfoblastik lösemisi olan 14 çocuğa 75 mg/m²’lik 6-merkaptopürinin oral uygulanmasından sonra 0,29-1,82 mikroM aralığı ile ortalama Cmaks 0.89 mikroM’ydi ve 0,5-4 saat aralığı ile Tmaks 2,2 saatti.

  6- merkaptopürinin ortalama bağıl biyoyararlanımı bir gecelik açlığa nazaran yemek ve sütle uygulanmasından sonra yaklaşık %26 daha düşüktü. 6-Merkaptopürin ksantin oksidaz varlığı nedeniyle süt içinde stabil değildir (30 dakika içinde %30 parçalanma) (bakınız Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler: biyotransformasyon). 6-Merkaptopürin yemek veya sütten en az 1 saat önce ya da 3 saat sonra uygulanmalıdır (bakınız Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

  Dağılım:

  IV veya oral uygulamadan sonra 6-merkaptopürinin serebrospinal sıvıda ki (CSF) konsantrasyonları düşüktür ya da ihmal edilebilir (CSF:plasma oranları 0,05-0,27). CSF konsantrasyonları intratekal uygulamadan sonra daha yüksektir.

  Biyotransformasyon:

  6-Merkaptopürin herhangi bir enzim hakimiyeti olmaksızın aktif ve inaktif metabolitlerine bir dizi çok basamaklı yolak ile büyük ölçüde metabolize edilir. Kompleks metabolizması nedeniyle, bir enzimin inhibisyonu etkililik kaybı ve/veya bariz miyelosupresyonun tüm vakalarını açıklamaz. 6-Merkaptopürinin metabolizmasından sorumlu baskın enzimler veya onun alt metabolitleri: polimorfik enzim tiyopürin S-metiltransferaz (TPMT), ksantin oksidaz, inosin monofosfat dehidrogenaz (IMPDH) ve hipoksantin guanin fosforiltransferaz (HPRT)’dir. İlave enzimler aktif ve inaktif metabolitlerin oluşumuna dahil olur:guanozin monofosfat sentetaz (TGN’lerde oluşan GMPS) ve inosin trifosfat pirofosfataz (ITPaz). Diğer yolaklarla oluşan çeşitli inaktif metabolitler de vardır.

  6-merkaptopürin metabolizmasına dahil olan farklı enzim sistemlerinin genlerdeki kodlamasında polimorfizmlerin kanıtları 6-merkaptopürin tedavisinde advers ilaç reaksiyonları tahmin edilebilir kılmaktadır. Örneğin TPMT yetmezliği olan kişilerde çok yüksek sitotoksik tiyoguanin nükleotid konsantrasyonları oluşmaktadır (bakınız Bölüm 4.4).

  Eliminasyon:

  IV infüzyondan sonra ortalama 6-merkaptopürin klerensi ve yarılanma ömrü, 22 hastalı bir çalışmada sırasıyla 864 mL/dak/m² ve 0.9 saatti. Ortalama böbrek klerensi bu hastaların 16’sında 191 mL/dak/m² olarak bildirilmiştir. IV uygulamadan sonra, dozun yaklaşık %20’si idrarla bozunmamış ilaç olarak atılır. Yedi çocuk hasta ile yürütülen bir çalışmada IV uygulamadan sonra ortalama 6-merkaptopürin klerensi ve yarılanma ömrü sırasıyla 719 (+/- 610) mL/dak/m² ve 0.9 (+/-0.3) saat idi.

  Özel Hasta Popülasyonları

  Yaşlı popülasyonu

  Yaşlı hastalarda yapılmış özgün çalışmalar bulunmamaktadır (bakınız Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

  Kilolu pediyatrik hastalar

  A.B.D.’de yapılan klinik bir çalışmada 18 çocuk (yaşları 3 ila 14), ağırlığın yüksekliğe oranı %75’lik dilimin üstünde ya da altında olan eşit iki gruba bölündü. Her bir çocuk 6-merkaptopürin idame tedavisi alıyordu ve dozaj vücut yüzey alanlarına göre hesaplanmıştı. Yüzde 75’lik dilimin üzerinde ki grupta 6-merkaptopürinin ortalama EEA (0-w)sı yüzde 75’lik dilimin altındaki gruptan 2.4 kez daha düşüktü. Bu yüzden, aşırı kilolu çocuklarda 6-merkaptopürin dozlarının, doz aralığının üst limitinden daha fazla olması gerektiği dikkate alınmalıdır ve tedaviye cevabın yakın izlenmesi tavsiye edilir (bakınız Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

  Böbrek yetmezliği

  6-Merkaptopürinin ön ilacı ile yapılan çalışmalarda böbrek nakli olmuş hastalara kıyasla üremik hastalarda 6-merkaptopürin farmakokinetiğinde herhangi bir fark görülmemiştir. Böbrek yetmezliğinde 6-merkaptopürinin aktif metabolitleri hakkında çok az bilgi olduğundan böbrek fonksiyonları yetersiz olan hastalarda dozajın azaltılarak verilmesi düşünülmelidir (bakınız Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama metodu).

  6-Merkaptopürin ve/veya metabolitleri hemodiyaliz ile elimine edilir, radyoaktif metabolitlerin yaklaşık %45’i 8 saatlik diyaliz boyunca elimine edilir.

  Karaciğer yetmezliği

  6-Merkaptopürinin ön ilacı ile böbrek nakli olmuş hastaların üç grubunda bir çalışma yapılmıştır: karaciğer hastalığı olmayan, karaciğer yetmezliği olan (ama sirozu olmayan) ve karaciğer yetmezliği ve sirozu olan. Bu çalışma 6-merkaptopürin maruziyetinin karaciğer yetmezliği olmayan hastalara nazaran karaciğer yetmezliği olan (ama sirozu olmayan) hastalarda 1,6 kat daha yüksek, karaciğer yetmezliği ve sirozu olan hastalarda 6 kat daha yüksek olduğunu gösterdi. Bu yüzden yetersiz karaciğer fonksiyonu olan hastalarda dozaj azaltılarak verilmelidir (bakınız Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

  • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Karsinojenite, mutajenite

    Diğer antimetabolitlere benzer şekilde 6-merkaptopürin insanlarda potansiyel olarak mutajeniktir ve insanlarda, farelerde ve sıçanlarda kromozom hasarı rapor edilmiştir.

    Hücresel deoksiribonükleik asit (DNA) üzerine olan etkisine bakıldığında, 6-merkaptopürin potansiyel olarak karsinojeniktir ve bu tedavi ile teorik karsinojenite riskine önem verilmelidir.

    Teratojenite

    6-merkaptopürin, anneye toksik olmayan dozlarda, tavşanlarda, hamsterlarda, sıçanlarda ve farelerde ciddi teratojenik etkilere ve embriyo ölümüne neden olmuştur. Bütün türlerde, embriyotoksisite derecesi ve malformasyon türü, doza ve uygulama zamanındaki gebelik yaşına bağlıdır.

    Artrit Artrit, oldukça yaygın bir hastalıktır ancak iyi anlaşılamamıştır. Aslında “artrit” tek bir hastalığın adı değildir; eklem ağrısı veya eklem hastalıklarını adlandırmanın gayri resmi yoludur.

    Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 yaş altı kadınlarda görülen vakalarda meme kanserinden sonra ikinci sırayı alır.Serviks kanserinin gelişmesi yıllarca sürebilir.