5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanılan antibiyotikler, Karbapenemler ATC kodu: J01DH02

Etki Mekanizması

Penisilin bağlayan proteinlere (PBP'ler) bağlanarak Gram-pozitif ve Gram-negatif bakterilerde bakteri hücre duvarı sentezini inhibe etmek suretiyle bakterisidal aktivitesini gösterir. Direnç mekanizması

Meropeneme karşı direç aşağıdakilerden kaynaklanabilir:

Gram-negatif bakterilerin dış membranında permeabilitede azalma (porinlerin üretimindeki azalma nedeniyle)

5.2. Farmakokinetik özellikler

i Genel özellikler

Sağlıklı gönüllülerde ortalama plazma yarı ömrü yaklaşık 1 saattir; ortalama dağılım hacmi yaklaşık 0,25 l/kg (11-27 l) ve ortalama klerens 250 mg'da 287 ml/dak iken 2 g'da 205 ml/dak'ya düşer. İnfüzyon yolu ile 30 dakika boyunca verilen 500, 1000 ve 2000 mg'lık dozların Cdeğerleri sırasıyla yaklaşık 23, 49 ve 115 μg/ml olup EAA değerleri olan 39.3,

62.3 ve 153 μg.s/ml ile uyumludur. Beş dakikalık infüzyondan sonra 500 ve 1000 mg'lık dozların Cdeğerleri sırasıyla 52 ve 112 μg/ml'dir. Böbrek fonksiyonu normal gönüllülere 8 saatte bir, çoklu dozlar uygulandığında meropenem birikmesi görülmez.

İntra-abdominal enfeksiyonlar için yapılan cerrahi girişim sonrası 8 saatte bir 1000 mg meropenem uygulanan 12 hastanın dahil olduğu bir çalışmada Cve yarı ömür normal gönüllülerle mukayese edilebilirken dağılım hacmi daha fazla, 27 l'dir.

Dağılım:

Meropenemin ortalama plazma proteinlerine bağlanması %2 civarındadır ve konsantrasyona bağlı değildir.

Hızlı bir uygulamadan sonra (5 dakika veya daha az) farmakokinetikler biyoeksponensiyaldir, ancak 30 dakikalık infüzyondan sonra daha az belirgindir. Meropenem akciğer, bronşiyal salgılar, safra, serebrospinal sıvı, jinekolojik dokular, deri, fasya, kas ve peritonal eksüdalar dahil bazı vücut sıvılarına ve dokulara iyi penetre olur.

Biyotransformasyon:

Meropenem, mikrobiyolojik açıdan inaktif metabolit oluşturan beta laktam halkasının

hidrolizi ile metabolize olur. In vitro meropenem, imipenemle kıyaslandığında insanlardaki

dehidropeptidaz-I (DHP-I) ile hidroliz edilmeye karşı düşük duyarlılık gösterir ve DHP-1 inhibitörü ile birlikte uygulanması gerekmez.

Eliminasyon:

MEROSİD öncelikli olarak değişmeden böbreklerden atılır. 12 saatte, uygulanan dozun yaklaşık %70'i (%50-75) idrarla değişmeden atılır. Diğer bir %28'lik kısım ise mikrobiyolojik olarak inaktif metabolit olarak atılır. Dozun sadece yaklaşık %2'si fekal eliminasyonla atılır. Ölçülen renal klerens ve probenesid etkisi göstermiştir ki meropenem hem filtrasyona hem de tübüler sekresyona maruz kalmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliğinde meropenem daha yüksek EAA ve daha uzun yarı ömür gösterir. Sağlıklı gönüllülere (CrCL >80 ml/dk) nazaran Orta seviyede yetmezliği olan hastalarda ((CrCL 33-74 ml/dk) EAA 2,4 kat, ağır yetmezliği olanlarda (CrCL 4-23 ml/dk) 5 kat ve hemodiyaliz hastalarında (CrCL <2 ml/dk) 10 kat artar. Mikrobiyolojik olarak inaktif halka açılması ile oluşan metabolitin EAA'ı da böbrek yetmezliği olan hastalarda önemli oranda artmıştır. Orta ve ileri seviyede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması önerilir (bkz. bölüm 4.2).

Meropenem hemodiyaliz ile uzaklaştırılır; hemodiyaliz boyunca klerens anürik hastalardan yaklaşık 4 kat daha yüksektir.

Karaciğer yetmezliği:

Alkolik sirozu olan hastalarla yapılan bir çalışmada tekrarlayan dozlardan sonra karaciğer hastalığının meropenemin farmakokinetikleri üzerine herhangi bir etkisi görülmemiştir.

Erişkin hastalar:

Böbrek fonksiyonu eşit sağlıklı gönüllülere nazaran farmakokinetik çalışmaların yürütüldüğü hastalarda anlamlı farmakokinetik farklılıklar görülmemiştir. İntra-abdominal enfeksiyonu ya da pnömonisi olan 79 hastadan elde edilen verilerle oluşturulan bir popülasyon modelinde kilo üzerine merkezi hacmin, kreatinin klerensi üzerine klerensin ve yaşın ilintili olduğu gösterilmiştir.

Çocuklar:

Enfeksiyonu olan yenidoğan ve çocuklardaki farmakokinetikler 10, 20 ve 40 mg/kg dozlarında erişkinlerdeki sırasıyla 500,1000 ve 2000 mg dozları takiben elde edilen Cmaks değerlerine yakındır. Kıyaslama yapıldığında dozlar ve yarı ömürler arasında sabit farmakokinetikler göstermiştir; bu tüm erişkinlerde gözlenene benzerdir; sadece çok küçük bireylerde (<6 ay) t1,6 saattir. Ortalama meropenem klerens değerleri 5,8 ml/dk/kg (6-12 yaş), 6,2 ml/dk/kg (2-5 yaş), 5,3 ml/dk/kg (6-23 ay) ve 4,3 ml/dk/kg (2-5 ay)'dır. Dozun yaklaşık %60'ı 12 saat boyunca meropenem olarak idrarla atılır ve diğer bir %12'lik kısmı metaboliti olarak atılır. Menenjitli çocuklarda BOS'daki meropenem konsantrasyonları, bireyler arasında anlamlı değişkenlik olmasına rağmen mevcut plasma seviyelerinin yaklaşık

%20'sidir.

Anti-enfektif tedaviye ihtiyacı olan yenidoğanlardaki meropenem farmakokinetikleri kronolojik yaşı ya da gebelik süresi daha fazla olan yenidoğanlarda, 2,9 saatlik bir genel ortalama yarı ömrü ile daha büyük klerens göstermiştir. Monte Carlo simülasyonu bir popülasyon PK modeline dayanarak 8 saatte bir 20 mg/kg'lık bir doz rejimi erken doğan bebeklerin %95'inde ve normal süresinde doğanların %91'inde P. aeruginosa için %60 T>MİK değerini sağlayacağını göstermiştir.

Yaşlılar:

Sağlıklı yaşlı gönüllülerde (65-80) yapılan farmakokinetik çalışmalar, meropenemin plazma klerensinde yaşla birlikte azalan kreatinin klerensiyle ilişkili bir azalma olduğunu ve böbrek dışı klerensde daha küçük bir azalma olduğunu göstermiştir. Orta veya ileri seviyede böbrek yetmezliği vakaları hariç yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmez (bkz. bölüm 4.2).

Farmakokinetik/Farmakodinamik ilişki

Diğer betalaktam antibakteriyel ajanlara benzer şekilde, meropenem konsantrasyonlarının MİK'i (T:zaman> MiK: Minimum İnhibisyon Konsantrasyonu) aştığı zaman, etkinlik ile en iyi korele olduğu gösterilmiştir. Klinik öncesi modellerde meropenem, plazma konsantrasyonları, dozlama aralığının yaklaşık %40'ında enfekte organizmaların MİK'ini aştığında etkinlik göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvan çalışmaları meropenem'in böbrekler tarafından iyi tolere edildiğini göstermiştir. Renal tübüler hasar fare ve köpeklerde sadece 2000 mg/kg'lık ve üzerindeki dozlarda ve tek

bir uygulamadan sonra görülmüştür ve maymunlarda 7 günlük bir çalışmada 500 mg/kg'da görülmüştür.

Meropenem genel olarak merkezi sinir sisteminde iyi tolere edilir. Akut toksisite

çalışmalarında etkiler kemirgenlerde 1000 mg/kg'ı aşan dozlarda görülmüştür. Meropenemin IV LD50'si kemirgenlerde 2000 mg/kg'dan daha büyüktür

Tekrarlanan dozlarla yapılan çalışmalarda (6 aya kadar) köpeklere 500 mg/kg doz uygulandığında kırmızı hücre parametrelerinde hafif düşüşler dahil sadece minör etkiler görülmüştür.

Geleneksel test kümesinde sıçanlarda 750 mg/kg'a dek ve maymunlarda 360 mg/kg'a dek olan çalışmalarda herhangi bir mutajenik potansiyel kanıtı ve teratojenik potansiyel dahil hiçbir üreme toksisitesi kanıtı yoktur.

Yetişkin hayvanlar, genç hayvanlar karşılaştırıldığında, ikisi arasında meropeneme karşı artan

bir hassasiyet kanıtı olmadığı bulunmuştur.

İntravenöz formülasyonu hayvan çalışmalarında iyi tolere edilmiştir.

Meropenem'in tek metaboliti de hayvan çalışmalarında benzer toksisite profiline sahiptir.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.