5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Meningokokal aşılar ATC Kodu: J07AH08

Etki mekanizması

Anti-kapsüler meningokokal antikorları, kompleman aracılı bakterisidal aktivite aracılığıyla meningokokal hastalıklarına karşı koruma sağlar.

MENQUADFI, N. Meningitidis A, C, W ve Y serogruplarının kapsüler polisakkaritlerine spesifik bakterisidal antikorların üretimini harekete geçirmektedir.

İmmünojenisite

Küçük çocuklarda (12 ila 23 ay arası), çocuklarda ve adolesanlarda (2 ila 17 yaşında), yetişkinlerde (18 ila 55 yaş) ve yaşlı yetişkinlerde (56 yaş ve üzeri) primer aşılama için tek doz MENQUADFI'nin immünojenisitesi altı pivotal çalışmada değerlendirilmiştir. Rapel aşılama için tek doz MENQUADFI'nin immünojenisitesi (15 ila 55 yaş arası gönüllüler) bir pivotal çalışmada değerlendirilmiştir.

Primer immünojenisite analizleri, eksojen kompleman (hSBA) kaynağı olarak insan serumu kullanılarak serum bakterisidal aktivitenin (SBA) ölçülmesiyle gerçekleştirilmiştir. Tavşan komplemanı (rSBA) verileri, tüm yaş gruplarındaki alt kümelerde mevcuttur ve genellikle insan komplemanı (hSBA) verileriyle gözlemlenen eğilimleri takip eder.

MENQUADFI ile 12-23 aylık çocuklarda primer aşılamadan 3 yıl sonra antikor yanıtının kalıcılığına ilişkin klinik veriler 4-5 yaş arası çocuklarda mevcuttur. MENQUADFI ile bu çocuklarda rapel aşılamayadairklinikverilerde mevcuttur.

12 ila 23 ay arası küçük çocuklar

12 ila 23 ay arası gönüllülerde immünojenisite, iki klinik çalışmada değerlendirilmiştir (MET51 [NCT02955797] ve MET57 [NCT03205371]).

MET51, meningokokal aşısı olmamış veya bir yaşında ilk monovalanlı meningokokal C konjugat aşıları ile aşılanmış gönüllülerde yürütülmüştür (bkz. Tablo 1). MET57, MENQUADFI'nin pediyatrik aşılarla (MMR+V, DTaP-IPV-HB-Hib veya PCV-13) eşzamanlı uygulanmasının immünojenisitesini ve güvenliliğini değerlendirmek için meningokokal aşısı olmamış küçük çocuklarda yürütülmüştür.

Tablo 1: 12 ila 23 ay arası sadece meningokokal aşısı olmamış (naif) gönüllülerin veya kombine (naif + primer MenC aşılı) gönüllülerin aşılanmasından 30 gün sonra MENQUADFI ve MenACWY-TT aşısına verilen bakterisidal antikor yanıtlarının karşılaştırılması (çalışma MET51*)

Serogruba göre	MENQUADFI	MenACWY-	MENQUADFI	MenACWY-TT
sonlanım	(%95 GA)	TT	(%95 GA)	(%95 GA)
noktası	Naif	(%95 GA)	Kombine (Naif +	Kombine (Naif +
		Naif	İlk MenC Aşılı)	Primer MenC Aşılı)
A	N=293	N=295	N=490	N=393-394
% ≥1:8	90,8	89,5	90,4	91,6
(Serokoruma)**	(86,9; 93,8)	(85,4; 92,7)	(87,4; 92,9)	(88,4; 94,2)
% Seroyanıt	76,8	72,5	76,5	77,1
	(71,5; 81,5)	(67,1; 77,6)	(72,5; 80,2)	(72,6; 81,2)
hSBA GOT	28,7	28	29,9	34,5
	(25,2; 32,6)	(24,4; 32,1)	(26,9; 33,2)	(30,5; 39)
C	N=293	N=295	N=489	N=393-394
% ≥1:8	99,3	81,4	99,2	85,5
(Serokoruma)**	(97,6; 99,9)	(76,4; 85,6)	(97,9; 99,8)	(81,7; 88,9)
% Seroyanıt	98,3	71,5	97,1	77,4
	(96,1; 99,4)	(66; 76,6)	(95,2; 98,4)	(72,9; 81,4)
hSBA GOT	436	26,4	880	77,1
	(380; 500)	(22,5; 31)	(748; 1035)	(60,7; 98)
W	N=293	N=296	N=489	N=393-394
% ≥1:8	83,6	83,4	84,9	84
(Serokoruma)**	(78,9; 87,7)	(78,7; 87,5)	(81,4; 87,9)	(80; 87,5)
% Seroyanıt	67,6	66,6	70,8	68,4
	(61,9; 72,9)	(60,9; 71,9)	(66,5; 74,8)	(63,6; 73)
hSBA GOT	22	16,4	24,4	17,7
	(18,9; 25,5)	(14,4; 18,6)	(21,8; 27,5)	(15,8; 19,8)
Y	N=293	N=296	N=488-490	N=394-395
% ≥1:8	93,2	91,6	94,3	91,6
(Serokoruma)**	(89,7; 95,8)	(87,8; 94,5)	(91,8; 96,2)	(88,5; 94,2)
% Seroyanıt	81,9	79,1	84,8	78,9
	(77; 86,1)	(74; 83,5)	(81,3; 87,9)	(74,6; 82,9)
hSBA GOT	38	32,2	41,7	31,9
	(33; 43,9)	(28; 37)	(37,5; 46,5)	(28,4; 36)

Bir yaşında, daha önce MenC konjuge aşıları ile aşılanmış gönüllülerdeki yanıt:

MET51 çalışmasında (NCT02955797) ilk monovalanlı meningokokal C konjugat aşısı ile aşılanan küçük çocukların (12 ila 23 ay arası) çoğunluğunda, D30 aşılama sonrasında MENQUADFI grubunda (N=198) (≥ %86,7) ve MenACWY-TT grubunda (N=99) (≥ %85,7) hSBA titreleri ≥1:8 idi. Bu küçük çocuklar bebekliklerinde MenC-TT veya MenC-CRM aşıları almıştır. Aşılama sonrası serokoruma oranları, ilk aşı geçmişine bakılmaksızın tüm serogruplar için MENQUADFI ve MenACWY-TT arasında benzerdi.

Primer MenC-CRM ile aşılanmış gönüllülerde, serogrup A için GOT'ler MENQUADFI grubunda (n=49) MenACWY-TT grubuna (n=25) göre daha düşüktü [12 (8,23; 17,5) ve 42,2 (25,9; 68,8)]. MENQUADFI uygulamasından sonra, primer MenC-CRM ile aşılanmış gönüllüler için serokoruma oranları (≥1:8 hSBA titreleri), MenACWY-TT grubundakilerle karşılaştırıldığında düşük olmakla birlikte hala A, Y ve W serogrupları için benzerdi [A:

%68,8 (53,7; 81,3) ve %96 (79,6; 99,9); Y: %95,8 (85,7; 99,5) ve %80 (59,3; 93,2); W:

%68,1 (52,9; 80,9) ve %79,2 (57,8; 92,9)]. Serogrup C için oranlar her iki grupta da benzerdi

[%95,7 (85,5; 99,5) ve %92 (74; 99)]. Bu sonuçların klinik önemi bilinmemektedir. Bu durum, bir yaşında MenC-CRM aşısı almış MenA enfeksiyonu için yüksek risk taşıyan kişiler için düşünülebilir.

MET57 (NCT03205371), MENQUADFI'nin pediyatrik aşılarla (MMR+V, DTaP-IPV-HB- Hib veya PCV-13) eşzamanlı uygulanmasının immünojenisitesini ve güvenliliğini değerlendirmek için meningokokal aşısı olmamış 12 ila 23 ay arası küçük çocuklarda yürütülmüştür. Genel olarak, MENQUADFI alan gönüllülerde aşılama sonrası hSBA serokoruma oranları tüm serogruplar için yüksekti (%88,9 ve %100 arasında). Serogrup A için seroyanıt ve serokoruma oranları, MENQUADFI'nin, PCV-13 ile birlikte ve tek başına uygulandığında benzerdi (%56,1, [%95 GA 48,9; 63,2] ve %83,7 [%95 GA 77,7; 88,6] 'ya

karşı %71,9 [%95 GA 61,8; 80,6] ve %90,6 [%95 GA 82,9; 95,6]). MENQUADFI, PCV-13

ile birlikte uygulandığında (n=196), tek başına MENQUADFI uygulanmasıyla karşılaştırıldığında (n=96) serogrup A için hSBA GOT'lerinde farklılıklar vardı (24,6 [%95 GA 20,2; 30,1] ve 49 [%95 GA 36,8; 65,3]). Bu sonuçların klinik önemi bilinmemektedir, ancak bu gözlem MenA enfeksiyonu için yüksek risk altındaki kişiler için dikkate alınabilir ve sonuç olarak MENQUADFI ve PCV13 ile aşılama ayrı ayrı yapılabilir.

Rapel immünojenisite ve kalıcı yanıt

MET62 (NCT03476135)'de, 4-5 yaş arası çocuklarda MENQUADFI için primer dozun antikor kalıcılığı, immünojenisitesi ve rapel dozun güvenliliği değerlendirilmiştir. Bu çocuklar, 12-23 aylık olduklarında, faz II çalışması MET54'ün bir parçası olarak 3 yıl önce tek doz MENQUADFI veya MenACWY-TT ile daha önce primer aşılanmıştır. MENQUADFI rapel dozundan önceki antikor kalıcılığı ve rapel bağışıklık yanıtı, çocuklara 3 yıl önce uygulanan aşıya (MENQUADFI veya MenACWY-TT) göre değerlendirilmiştir (Tablo 2).

Tüm serogruplar için, hSBA GOT'leri, MENQUADFI veya MenACWY-TT için D30 primer doz sonrasında D0 rapel dozu öncesinden daha yüksekti. Rapel öncesi GOT'ler, immün yanıtın uzun süreli kalıcılığının göstergesi olarak primer doz öncesine göre daha yüksekti.

MENQUADFI ile primer aşılanan çocuklarda rapel dozun ardından tüm serogruplar için serokoruma oranları %100'e yakın bulunmuştur.

Tablo 2: MET54* çalışmasında, 3 yıl önce MENQUADFI veya MenACWY-TT ile primer aşılanan çocuklarda (4-5 yaş) rapel aşılamadan 30 gün sonra bakterisidal antikor yanıtının ve kalıcılığın karşılaştırılması – (MET62 çalışması**)

2 ila 9 yaş arası çocuklar

2 ila 9 yaş arası gönüllülerde immünojenisite, MENQUADFI veya MenACWY-CRM uygulamasını takiben seroyanıtları karşılaştırarak MET35 çalışmasında (NCT03077438) (2 ila 5 yaş ve 6 ila 9 yaş arası olarak sınıflandırılan) değerlendirilmiştir.

Genel olarak, 2 ila 9 yaş arası gönüllüler için, dört serogrubun tümü için MenACWY-CRM ile karşılaştırıldığında MENQUADFI için hSBA seroyanıta temelinde immün non-inferiorite gösterilmiştir.

Tablo 3: Meningokokal aşısı olmamış 2 ila 5 yaş ve 6 ila 9 yaş arası gönüllülerde aşılamadan 30 gün sonra MENQUADFI ve MenACWY-CRM'ye karşı bakterisidal antikor yanıtlarının karşılaştırılması (çalışma MET35 *)

2 ila 5 yaş			6 ila 9 yaş
Serogruba göre sonlanım noktası	MENQUADFI (%95 GA)	MenACWY- CRM (%95 GA)	MENQUADFI (%95 GA)	MenACWY- CRM (%95 GA)
A	N=227-228	N=221	N=228	N=237
% ≥1:8 (Serokoruma)	84,6 (79,3; 89,1)	76,5 (70,3; 81,9)	88,2 (83,2; 92)	81,9 (76,3; 86,5)
% Seroyanıt	52,4 (45,7; 59,1)	44,8 (38,1; 51,6)	58,3 (51,6; 64,8)	50,6 (44,1; 57,2)
hSBA GOT	21,6 (18,2; 25,5)	18,9 (15,5; 23)	28,4 (23,9; 33,8)	26,8 (22; 32,6)
C	N=229	N=222-223	N=229	N=236
% ≥1:8 (Serokoruma)	97,4 (94,4; 99)	64,6 (57,9; 70,8)	98,3 (95,6; 99,5)	69,5 (63,2; 75,3)
% Seroyanıt	94,3 (90,5; 96,9)	43,2 (36,6; 50)	96,1 (92,7; 98,2)	52,1 (45,5; 58,6)
hSBA GOT	208 (175; 246)	11,9 (9,79; 14,6)	272 (224; 330)	23,7 (18,2; 31)
W	N=229	N=222	N=229	N=237
% ≥1:8 (Serokoruma)	90,8 (86,3; 94,2)	80,6 (74,8; 85,6)	98,7 (96,2; 99,7)	91,6 (87,3; 94,8)
% Seroyanıt	73,8 (67,6; 79,4)	61,3 (54,5; 67,7)	83,8 (78,4; 88,4)	66,7 (60,3; 72,6)
hSBA GOT	28,8 (24,6; 33,7)	20,1 (16,7; 24,2)	48,9 (42,5; 56,3)	33,6 (28,2; 40,1)
Y	N=229	N=222	N=229	N=237
% ≥1:8 (Serokoruma)	97,8 (95; 99,3)	86,9 (81,8; 91,1)	99,1 (96,9; 99,9)	94,5 (90,8; 97)
% Seroyanıt	88,2 (83,3; 92,1)	77 (70,9; 82,4)	94,8 (91; 97,3)	81,4 (75,9; 86,2)
hSBA GOT	49,8 (43; 57,6)	36,1 (29,2; 44,7)	95,1 (80,2; 113)	51,8 (42,5; 63,2)

5.2. Farmakokinetik özellikler

Herhangi bir farmakokinetik çalışma yapılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Dişi tavşanlarda yapılan bir gelişimsel ve üreme toksisitesi çalışmasına dayalı olarak klinik dışı güvenlilik verileri, insanlar için özel bir risk ortaya koymamıştır.

MENQUADFI'nin dişi tavşanlara tam insan dozunda uygulanması, çiftleşme performansı, dişi doğurganlığı, teratojenik potansiyel ve doğum öncesi veya sonrası gelişim üzerinde hiçbir etki göstermemiştir.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.