MEMORIX 10 mg/G 100 gr oral çözelti Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antidemans ilaçlan

ATC kodu: N06DX01

Özellikle N-metıl-D-aspartat (NMDA) reseptörlerindeki glutamateıjik nörotransmisyon fonksiyon bozukluğunun, nörodejeneratif demansta semptomlann ortaya çıkması ve hastalığın ilerlemesine katkıda bulunduğuna dair gittikçe artan kanıtlar mevcuttur.

V°ltaj’ba®imİ1’ orta aflniteli ve kompetitif olmayan bir N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptör antagonistidir. Patolojik olarak yükselmiş, nöron işlev kaybına yol açabilen glutamat tonik seviyelerinin etkilerini modüle eder.

Klmik çalışmalar:
Orta ve şiddetli Alzheimer hastalarında (MMSE-Mini mental durum

muayenesi başlangıç toplam skorlan 3-14 olan) yapılan bir pivotal monoterapi çalışmasına

ayaktan tedavi gören 252 basta dahil edilmiştir. Çalışma, 6 ayda, memantin tedavisinin,

plaseboya kıyasla yararlı etkilen olduğunu göstermiştir (CIBIC-plus (Klinisyenin görüşmeye

dayalı değişim izlenimi): p-0.025; ADCS-ADLsev (Alzheimer Hastalığı İşbirhği Çalısması-

Gunluk yaşam aktiviteleri): p=0.003; SIB-Şiddetli yıkım ölçeği: p=0.002 için gözlenrienen vakalann analizi).

Hafif ve orta şiddette Alzheimer hastalığı (MMSE başlangıç toplam skorları 10 - 22 olan’) tedavisinde memantin pıvotal monoterapi çalışmasına 403 hasta dahil edilmiştir. Memantin ile tedavi edilen hastalar, plasebo ile tedavi edilen hastalara göre, şu primer sonlanma noktaları açısından istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha iyi etki göstermiştir: 24. haftada (LOCF-

*İn_5??en^’ ADAS‘C°8 (Alzheimer hastalığı değerlendirme Ölçeği) (p=0.003) ve CIBIC-plus (p-0^004). Hafif ve orta şiddetli Alzheimer Hastalığının bir başka monoterapi çalışmasına toplam 470 hasta (MMSE başlangıç toplam skorları 11 - 23) randomize edilmiştir Prospektıf olarak tanımlanmış primer analizde, 24. haftada primer etkinlik sonlanma noktasında istatistiksel olarak anlam taşıyan bir değere ulaşılmamıştır.

Orta ve şiddetli Alzheimer hastalığı (MMSE toplam skorları <20) olan hastalarla yürütülen 6 [f2 IH’ ?^s®bo kontrollü, 6 aylık çalışmadaki (monoterapi çalışmaları ve asetilkolinesteraz inhibitörlerinin stabil bir dozunu alan hastalann katıldığı çalışmalar dahil) hastalann meta-analızı, memantin tedavisinin, kognitif, global ve fonksiyonel alanlarda istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha iyi etki oluşturduğunu göstermiştir. Hastalar bu üç alanda eşzamanlı meydana gelen kötüleşme ile tanımlandığında, sonuçlar, plasebo verilen birçok hastada bu kötüleşmenin memantin tedavisi gören hastaların iki katı şeklinde ortaya

5.2. Farmakokinetik özellikler

Memantin yaklaşık %100’lük mutlak biyoyararlanana sahiptir, t™** değeri 3-8 saattir Memantın emilimi gıda alımından etkilenmez.

Dağıhm: Günlük olarak alınan 20 mg dozlar, 70-150 ng/ml (0.5-1 pmol) arasında kişiden kişiye büyük değişim gösteren sabit durum plazma konsantrasyonları ile sonlanmıştır. 5-30 mg lık günlük dozlar alındığında, ortalama beyin omurilik sıvısı (BOS)/serum oranı 0 52 olarak hesaplanmıştır. Dağılım hacmi yaklaşık 10 1/kg’dır. Memantinin % 45’i plazma proteinlerine bağlanır. p

gıyotraıı fo
rmap’gn: İnsanlarda dolaşımdaki memantinle ilişkili maddelerin % 80’i ana bileşik biçimindedir, insanlardaki ana metabolitler N-3,5-dimetil-gludantan, 4- ve 6-hidroksi-memantın ızomerik karışımı ve 1 -nitrozo-3,5-dimetil-adamantandır.

Bu metabolıtlerın hiçbirinin NMDA-antagonisti aktivitesi yoktur. İn vitro
çalışmalarda sitokrom P450 enzımlennin katalizlediği metabolizma tespit edilmemi
ştir

Oral yoldan alınan 14C-memantin ile yapılan bir çalışmada, %99’dan fazlası renal yoldan olmak üzere dozun ortalama %84’ü 20 gün içerisinde atılmıştır.

Eliminasyon:
Memantin terminal yan ömrü (t1/2) 60-100 saattir. Monoeksponansiyel biçimde

T?,? ™’
af?1™1 b°brck fonksiy°nuna sahiP gönüllülerde, toplam klerens (Cltot) 170 ml/dak/1.73 m dır ve toplam renal klerensin bir kısmı tübüler sekresyon ile sağlanır.

Renal klerens, muhtemelen katyon nakil proteinleri vasıtasıyla, tübüler reabsorbsıyonu da ıçenr. Memantınm renal eliminasyon hızı alkali idrar koşullarında 7-9 faktör azaltılabilir (bkz.

x kullanım uyarılan ve önlemleri).
İdrar alkalizasyonu, diyetteki köklü değişim (örneğin etoburluktan vejetaryen diyete geçiş gibi) veya alkalizan mide tamponlarının çok miktarda alınması sonucu oluşabilir.

Doğrusallık:
Gönüllülerde yapılan çalışmalarda, 10-40 mg’lik dozlarda lineer farmakokinetik gösterdiği saptanmıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Sıçanlarda yapılan kısa dönem çalışmalarında, memantin, benzeri diğer NMDA-antagonistleri gibi, sadece çok yüksek düzeyde serum konsantrasyonlarına neden olan dozlardan sonra, nöronal vakuolizasyon ve nekroz (Olney lezyonları) oluşturmuştur. Ataksi ve diğer preklinik işaretler, vakuolizasyon ve nekrozdan önce görülmektedir. Kemirgen ve kemiıgen olmayan deney hayvanlarında uzun süreli yapılan çalışmalarda bu etkiler görülmediğinden, bu bulguların klinik bağlantısı bilinmemektedir.

Tekrarlanan doz toksisite çalışmalannda kemirgenlerde ve köpeklerde, oküler değişiklikler

gözlemlenmiştir fakat bu durum maymunlarda görülmemiştir. Memantin ile yapılan klinik

çalışmalarda, özgün oftalmoskopik incelemeler, herhangi bir oküler değişikliği ortaya koymamıştır.

Lizozomlarda memantin birikimine bağlı olarak, pulmoner makrofajlardaki fosfolipidoz, kemirgenlerde gözlemlenmiştir. Bu etki, katyonik amfifılik özellikteki diğer ilaçlarla da görülmektedir. Bu birikme ile akciğerlerde görülen vakuolizasyon arasında bir ilişki olması olasıdır. Etki, kemirgenlerde, sadece yüksek dozlarda görülmektedir. Bu bulguların klinik bağlantısı bilinmemektedir.

Memantin ile yapılan standart deneyler sonucu, genotoksisite gözlenmemiştir. Fareler ve sıçanlarda, Ömür boyu yapılan çalışmalarda, hiçbir karsinojenite bulgusuna rastlanmamıştır. Memantin, matemal toksik dozlarda dahi, sıçanlarda ve tavşanlarda teratojenik etki göstermemiş ve üretkenliğe ilişkin hiçbir advers etki saptanmamıştır.

Sıçanlarda, insanlara uygulanan düzeydeki dozlara eşdeğer veya biraz yüksek oranlarda yapılan uygulamalarda, fetal büyümenin azaldığı görülmüştür.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.