MAXIPIME 1 gr 1 flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

Sayfa S /1 $

5.1.   Fo nııakodina mi k Özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer beta-laklam antibakteriyeller ATC kodu: J01DE01

Etki mekanizması:

Sefepim bakteri hücre duvan sentezini inhibe ederek bakterisid etki gösteren geniş spektrumlu bir antibiyotiktir.

Mikrobiyoloji:

Aminoglikozidlere veya üçüncü kuşak sefalosporinlere direnç gösteren pek çok suş da dahil, gram-pozitif ve gram-negatif bakteriler üzerine etki gösterir. Sefepim pek çok beta-laktamaz tarafından hidrolize oldukça dirençlidir vc kromozom kodlu beta-Iaktamazlara afinitesi düşüktür. Gram-negatif bakteri hücrclcrmc hızla penetre olur.

Escherichia coli vc Enıerobacter chacae kullanılarak yapılan çalışmalarda, sefepim penisiline bağlı protein (PBP) 3’e yüksek afinite ile bağlanmış ve bunu PBP 2 ve daha sonra PBP la vc lb izlemiştir. PBP 2’ye bağlanma diğer parenteral sefalosporinlerden anlamlı oranda daha yüksek afinite ile gerçekleşir. Bu antibakteriyel aktivitesini artırabilir. Sefepimin PBP 1 a ve Ib’ye olan orta dereceli afinitesi muhtemelen genel bakterisid aktivitesine katkıda bulunmaktadır.

Zaman-öldürme analizi (öldürme-eğrileri) ve minimum bakterisid konsantrasyonun (MIC) belirlenmesi ile sefepimin pek çok bakteri türüne karşı bakterisid olduğu gösterilmiştir.
Sefepimin MBC/MIC oranı test edilen bütün gram-pozitif ve gram-negatif türlerin izolatlannın %80’inden fazlası için S 2 olmuştur, özellikle Pseudontonas aeruginosa izolatlan ile aminoglikozidlerle in vitro sinerji kanıtlanmıştır,

Sefepimin aşağıda gösterilen organizmaların suçlarının birçoğuna karşı etkili olduğu gösterilmiştir:

Gram-pozitifaerobtar;

Staphyhcoccus amreıts (beta-laktamaz üreten su şiar dahil),

Stophylococcus epiâermidis (beta-laktamaz üreten suştar dahil) ve aynca

S. Iıominis vc S. snpropbyticus dahil diğer stafilokoklar,

Streptococcuspyogenes (A grubu streptokoklar),

Strcplococcus agahetiac (B grubu streptokoklar/

Streptococcus pneumomae (orta dereccdc penisiline dirençli suşlar dahil, MlfC 0.1 -1 mg/nıl arasında),

diğer beta-hemolitik streptokoklar (C, F, G gruplan),

S1, bovis (D grubu),

Viriihms streptococci.

Not: Enterokoklann bir çok suşlan, örneğin Enterococcus faecalis ve metisiline dirençli stafilokoklar sefepim dahil bir çok sefalosporinlere dirençlidir.

Gram-negatifaeroblar:

Acinetobacter calcoaceticm (anitratııs, hrojft alttürlerij,

Aeronıoıuıs hydrophila Capnocytophaga türleri,

C. diversıts ve C. freıındii dahil Citrobacter türleri,

Campy!obaeter jejıtni.

E. cloacae, E. aerogettes, E. sakazakii dahi! Enterobacter türleri,

Escherichia coli,

Gardııerella vaginalis,

Haemophilıts dtıcreyi,

Haemophihts influenzae (beta-laktamaz üreten suşlar dahil) liaemophil tıs parainf! tıeıızae,

Hafnia alvei,

K. pııeıımoniae, K. oxytoca, K. ozaenac dahil Klebs’mlla türleri,

Legiottella türleri,

Morganclla nıorgami,

j\Ioraxclla catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (beta-laktamaz üreten suşlar dahil), S’eisseria goııorrhoeae (beta-laktamaz üreten suşlar dahil),

A’eisseria meningitidis,

Pcmtoea agglomerans (Enterobacter agglomeraııs olarak bilinen),

P. mirabilis, P. vulgaris dahil Proteus türleri,

P. rettgeri, P. stuartü dahil Proviılencia türleri,

P. aeruginosa, P. pıttida, P. stutzeri dahil Pseııdomonas türleri Salmonella türleri,

S. marcescens, S. Liqıtefaciens dahil Serratia türleri,

Shigelta türleri,

Yersinia enterocolitica.

Not: Sefepim Xonthomonas maltophilia (Pseııdomonas maltopMia)’mn birçok suşlanna karşı etkisizdir.

Anaeroblar:

Bacteroides türleri,

Clostridium perfringens,

Fıtsobaererium türleri,

Mobihmcus türleri,

Peptostreptococcus türleri,

Veillonella türleri ve

Bacteroides melaıımogenicas olarak bilinen Prevotella metaninogenka ya karşı etkilidir.

Not : Sefepim Bacteroides fragilis ve Clostridium difficile’e karşı etkisizdir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

MAXIPIME’in aktif maddesi olan sefepim hidroklorür, geniş spektrumlu bir sefalosporin antibiyotiktir.

Emil im:

30-dakikahk tek IV infuzyonlan ya da 500 mg, 1 g ve 2 g’lık İM cnjcksiyonlan takiben normal yetişkin erkeklerde Farklı zamanlarda gözlenen ortalama plazma sefepim konsantrasyonları Tablo 3’te özetlenmiştir.

İM uygulamayı takiben, sefepim tamamen emilir.

TABLO 3

Ortalama Sefepim Plazma Konsantrasyon!an (mcgfaıL) Sağlıklı Yetişkin Erkek Vakalarda

Dağılım:

Spesifik dokulardaki ve vücut sıvılardaki sefepim konsantrasyonları Tablo 4’da gösterilmiştir.

Serum proteinlerine bağlanma oranı ortalama % 16,4’tir ve serumdaki konsantrasyonundan bağımsızdır.

TABLO4

Sağlıklı Yetişkin Erkek Vakalarda Farklı Vücut Sıvı (mcgftnL) ve Dokularında (meg/g) Ortalama Sefepim Konsantrasyonları

MAX1P1ME 1 g Enjektabl Flakon

Sûyla 11 M3

B i votransformasvon:

Sefepim N-metilpirolidinc metabolize edilir, N-metilpirolidin ise hızla N-okside dönüşür.
Uygulanan dozun yaklaşık % 85’i değişmeden idrarla atılır; idrarda yüksek

konsantrasyonlarda sefepim bulunur. Uygulanan dozuıı %1 ’inden daha azı N-metilpirolidin, % 6,8’i N-oksit, %2,5’i ise sefepimin epimeri şeklinde idrara çıkar.

Eliminasvon:

Sefepimin kanda ortalama eliminasyon yan ömrü yaklaşık 2 saattir ve 250 mg - 2 g’dır.
Sağlıklı şahıslarda 9 gün süre ile her 8 saatte uygulanan 2 g intravenöz çözeltilerde vücutla birikme görülmemiştir. Tolal vücut klerensi ortalama 120 ml/dakika’dtr. Sefepimin böbrek klerensi ortalama 110 mİ/dakika olup, sefepim esas olarak glomerüler filtrasyon yoluyla başlıca böbreklerden atılır.

Do£rusalhk/Do£rusal Olmayan Durum:

Sefepimin kanda ortalama eliminasyon yan ömrü doza bağlı bir değişiklik göstermez.
Hastalardaki Karakteristik Özellikler

Pediyatrik hastalar: Sefepimin tek ve çoklu doz farmakokinetiği 2,1 ay ila 11,2 yaş arasında, IV infiizyon veya IM enjeksiyon ile 50 mg/kg’lık dozlar uygulanan hastalarda değerlendirilmiştir, çoklu dozlar her 8 ya da 12 saatte bir en az 48 saat süreyle uygulanmıştır.

Çocuklarda tek IV dozu takiben total vücut klerensi ortalama 3,3 ml/dak/kg, ortalama dağılım hacmi 0,3 L/kg ve ortalama eliminasyon yan ömrü İse 1,7 saattir. Uygulanan dozun % 60,4’ü değişmeden idrarla atılır, böbrek klerensi 2,0 ml/dak/kg ile başlıca atılım yoludur.

Çoklu IV dozları takiben, sefepimin ortalama kararlı durum plazma konsantrasyonları ilk dozdan sonrakilere benzer olmuş, yalnızca tekrarlanan dozdan sonra hafif bir birikme görülmüştür.

İnfantlardaki ve çocuklardaki diğer farmakokinetİk parametreler dozlama planı ne olursa olsun (her 12 saatte bir ya da her 8 saatte bir) İlk-doz ve kararlı-durum arasında farklı olmamıştır. Ayrıca farklı yaşlardaki hastalar ile erkek ve dişi hastalar arasında hiç bir farmakokinetİk fark görülmemiştir.

İM enjeksiyonu takiben kararlı durumda, 68 mcg/mL’iik ortalama pik sefepim plazma konsantrasyonlarına ortalama 45. dakika içinde ulaşılmıştır. Kararlı durumda IM enjeksiyondan sonra ortalama çukur konsantrasyon 8 saatte 6,0 mcg/mL olmuştur. İM enjeksiyondan sonra biyoyararlamm ortalama %S2 olmuştur.

Sefepimin scrcbrospinal sıvıdaki konsantrasyon!an plazmadaki oranlan ile karşılaştırmalı olarak Tablo 5’te verilmiştir.

Tablo 5: İnfant ve Çocuklarda* Sefepimin Ortalama P1 azına (PL) vc Scrcbrospinal Sıvı (CSF) Konsantrasyonları vc CSF/PL Oranlan

* Ortalama 2,6 (3,0} yaş, 3-1 ay ila 12 yaş anısındaki hastalar. Merkezi sinir sistemi enfeksiyonundan şüphe edilen hastalar, 5 ila 20 dakika sütc:. IV inffoyon şeklinde her 8 saalte bir 50 mg/kg dozunda sefepim ile tedavi edilmiştir. Tek plazma vı‘ CSF numuneleri, sefepim tedavisinin 2. veya 3. gününde infüzyon sonunda tabloda gösterilen numune alma zamanlarında seçilmiş hastalardan toplanmıştır.

Gerivatrik hastalar: 65 yaş ve üzeri sağlıklı gönüllülere tek doz 1 g IV uygulanan sefepimin genç gönüllülere nazaran EAA değeri daha yüksek ve böbrek klerens değeri daha düşüktür.
Eğer böbrek fonksiyonları baskılanırsa, yaşlı hastalarda doz ayan yapılması önerilir, (bknz.
bölüm 4.2 ve 4.4)

Karaciğer vetmezliSi: Sefepimin famnakokinetiği tek doz 1 g alan karaciğer fonksiyonu zayıflamış hastalarda değişmemiştir. Sefepimin farmakokinetiği kistik fibroz hastalarında klinik olarak önemli derecede değişmemiştir. Bu hasta popülasyonlarında MAXIPIME dozajını değiştirmek gerekmez.

Böbrek yetmezliği: Değişik derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda yanlanma ömrü uzar, vücut klercıısi ile kreatinin klerensi arasında doğrusal bir ilişki vardır. Bu nedenle bu grup hastalarda doz ayarlaması önerilir. Diyaliz tedavisi gereken ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda ortalama yanlanma ömrü, hemodiyaliz için 13 saat ve devamlı ayakta peritoneal diyaliz tedavisi görenler için 19 saattir.

Diğer: Kistik fibrozu olan hastalarda akut pulmoner alevlenmenin tedavisinde sefepim ile klinik iyileşme gözlenmiştir (n=24, ortalama yaş 15, yaş aralığı 5-47). Bu hasta popülasyonunda antibiyotik tedavisi İle bakteriyolojik eradikasyon sağlanamayabilir. Kistik fibrozu olan hastalarda sefepim farmakokinetiğinde klinik açıdan önemli bir değişiklik gözlenmemiştir.

Klinik Çalışmalar

Febril Nötropcnideki Hastalar: Sefepim monoterapisinin febril nötropenilt hastalardaki etkililiği ve güvenliliği sefepim monoterapisi (2 g dozunda 8 saatte bir i.v.) ile seftazidim monoterapİsini (2 g dozunda 8 saatte bir i.v.) karşılaştıran iki çok-merkczli randomizo çalışma ile değerlendirilmiştir. Bu çalışmalar 317 değerlendirilebilir hastayı kapsamaktadır.
Değerlendirilebilir hasta popülasyonunun özellikleri Tablo 6’da verilmiştir.

Tablo 6: Değerlendirilebilir Hastalann Demografik Özellikleri (Yalnızca İlk Atak)

Sefepim Seftazidim

Toplam 164 153

MNS = mullak nûtrofil sayısı; SBP = sistolik kan basıncı

Klinik yanıt oranlan Tablo 7’de verilmiştir. Sefepim’in, tüm sonuç ölçekleri için terapötik olarak seftazidim’e eşdeğer olduğu bulundu.

Tablo 7: Febril Nötropenili Hastalann Ampirik Tedaviye Birleştirilmiş Yanıt Oranlan

% Yanıt

Sefepim monoterapisinin ciddi enfeksiyon riski olan hastalarda (yakın zamanda kemik iliği nakli yapılmış, başlangıçta hipotansiyonu olan, altta yatan hematolojik malignitesi olan veya ciddi veya uzamış nötropenisi olan hastalar) etkinliğini destekleyecek yeterli bilgi bulunmamaktadır. Septik şoktaki hastalar için veri yoktur.

Cerrahi Profilaksi

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez, Mutııjenez ve Fertilite Yetersizliği

Karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için hayvanlarda uzun-dönem çalışma yapılmamıştır. İn vitro ve in vivo genotoksisite testleri sefepimin genotoksik olmadığını göstermiştir. Sıçanlarda hiç bir fertilite yetersizliği görülmemiştir.

Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.