LOREN 500 mg 7 film tablet Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup: Florokinolon türevi, geniş spektrumlu, sentetik antibakteriyel ajanlar

ATC kodu: J01MA12 Etki mekanizması

Bir florokinolon antibakteriyel ajan olarak levofloksasin, DNA-DNA-giraz kompleksi ve topoizomeraz IV üzerine etki eder.

Levofloksasin, DNA-giraz enzimini inhibe ederek bakterisid etki gösterir. Kinolonların etkisine maruz kalan bakteriler bölünemezler, anormal şekilde uzayıp ölürler.

Antibakteriyel spektrum

Direnç oranları coğrafi olarak ve seçilen suş için zamana bağlı olarak değişebilir ve direnç paternleri için lokal bilgiler, özellikle şiddetli enfeksiyonların tedavisinde göz önünde bulundurulmalıdır.

Levofloksasinin aşağıda belirtilen patojenlere etkin olduğu gösterilmiştir. Aerobik Gram pozitif mikroorganizmalar:

Entoroccus faecalis*, Staphylococcus aureus*, Staphylococcus epidermidis*, Staphylococcus saprophyticus*, Streptococcus pneumoniae* Streptococcus pyogenes*, Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus (Grup C/F), Streptococcus (Grup G), Streptococcus agalactiae, Streptococcus milleri, Viridans streptokoklar

Aerobik Gram negatif mikroorganizmalar:

Enterobacter cloacae* Escherichia coli*, Haemophilus influenzae*, Haemophilus parainfluenzae* Klebsiella pneumoniae*, Legionella pneumophila* T Moraxella catarrhalis*, Proteus mirabilis*, Pseudomonas aeruginosa*, Serratia marcescens*, Acinobacter baumannii, Acinobacter lwoffii, bordetella pertussis, Citrobacter freundii, Citrobacter (diversus) koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter sakazakii, Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Pantoea (Enterobacterj agglomerans, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia siuartii, Pseudomonas fluorescens

Anaerobik gram pozitif mikroorganizmalar Clostridium perfringens

Diğer mikroorganizmalar

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Oral yoldan uygulanan levofloksasin, gastrointestinal sistemden hızla ve tamamen emilir ve ortalama 1 saat içerisinde plazma doruk konsantrasyonlarına ulaşılır. Mutlak biyoyararlanım yaklaşık % 100’dür. Levofloksasin 50 ila 600 mg aralığında doğrusal bir farmakokinetik gösterir. Besinlerin levofloksasin emilimine etkisi azdır.

Dağılım:

Levofloksasinin serum proteinlerine yaklaşık %30-40 oranında bağlanır. 48 saat içerisinde plazmada kararlı durnm konsantrasyonlarına ulaşılır.

Levofloksasinin ortalama dağılım hacmi 74 ile 112 L arasında değişir. Bu değerler, ilacm tüm vücut dokularına iyi dağıldığını göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Levofloksasin çok az oranda metabolize olur. Metabolitler desmetil-levofloksasin ve levofloksasin N-oksit’tir. Bu metabolitler idrarla atılan dozuıı %5’inden azını oluşturur. Levofloksasin stereokimyasal olarak stabildir ve kiral dönüşüm geçirmez.

Eliminasyon:

Levofloksasinin oral ve intravenöz uygulanmasından sonra, plazmadan eliminasyonu nispeten yavaştır (tı/2 — 6-8 saat). Başlıca atılım yolu böbreklerle olur (uygulanan dozun %85’inden fazlası).

Levofloksasinin oral ve intravenöz yoldan uygulamasının farmakokinetiğinde Önemli bir fark bulunmamaktadır; bu nedenle, oral ve intravenöz uygulamanın birinden diğerine geçiş yapılabilmektedir.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Levofloksasinin farmakokinetiği doğrusaldır. Plazma düzeyleri verilen dozlara bağlı olarak artış gösterir.

Hastalardaki karakteristik Özellikler:

Böbrek yetmezliği olanlar:

Levofloksasinin farmakokinetiği, böbrek yetmezliğinden etkilenir. Böbrek fonksiyonu azaldıkça renal eliminasyon ve klirens azalmış ve aşağıdaki tabloda görüldüğü gibi eliminasyon yarı ömürleri artmıştır:

57 9

Cl^lml/dakika] |<20 |20-40 [so - 80

|C1r [ml/dakika] ]13 \26

h\/2 [saat] 35 j27

Yaşlılar:

Genç ve yaşlı denekler arasında, levofloksasin kinetiği bakımından Önemli farklılık yoktur. Ancak, kreatinin klirensi ile ilişkili farklılıklar bulunabilir.

Cinsiyet:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite

Fare ve sıçanlara oral yoldan levofloksasin uygulanmasından sonra ortalama letal doz (LD50) değerleri 1500-2000 mg/kg arasında görülmüştür.

Maymunlara oral yoldan 500mg/kg uygulanması, kusma dışında fazla etkiye sebep olmamıştır.

Tekrarlanan doz toksisitesi

Sıçanlarda ve maymunlarda 1 ve altı aylık süre ile sonda ile besleme çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Sıçanlardaki dozlar 1 ay için 50, 200, 800 mg/kg/gün, 6 ay için 20, 80, 320 mg/kg/gün, maymunlardaki dozlar ise 1 ay için 10, 30, 100 mg/kg/gün, 6 ay için de 10, 25, 62.5 mg olarak uygulanmıştır.

Sıçanlarda tedaviye gösterilen reaksiyon belirtileri düşük olup temelde 200 mg/kg/gün ve daha yüksek dozlarda besin tüketimi azalmıştır ve hematolojik ve biyokimyasal

parametrelerde hafif değişim görülmüştür. Bu çalışmalardaki NOEL (Hiçbir Advers Etkinin Görülmediği Seviyeler) değerlerinin i aydan sonra 200 mg/kg/gün, 6 aydan sonra da 20 mg/kg/gün olduğu sonucuna varılmıştır.

Maymunlarda oral yoldan ilaç alımından sonraki toksisite minimum seviyede saptanmış ve 100 mg/kg/gün olarak kaydedilmiştir. Bazı hayvanlarda tükürük salgılanması, diyare ve idrar pH seviyesi düşmesi ile birlikte vücut ağırlığında azalma görülmüştür. 6 aylık çalışmada toksisite görülmemiştir. NOEL değerlerinin 1 aydan sonrası için 30 mg/kg/gün, 6 aydan sonrası içinse 62.5 mg/kg/gün olduğu sonucuna varılmıştır.

Altı aylık çalışmalarda NOEL Seviyelerinin sıçanlarda 20 mg/kg/gün, maymunlarda ise 62.5 mg/kg/gün olduğu sonucuna varılmıştır.

Üreme toksisitesi

Levofloksasin sıçanlarda 360 mg/kg/gün gibi yüksek oral dozlarda veya 100 mg/kg/gün’e kadar olan intravenöz dozlarda uygulandığı zaman doğurganlık veya üreme performansında hiçbir azalmaya yol açmamıştır.

Levofloksasin sıçanlarda 810 mg/kg/gün gibi yüksek oral dozlarda veya 160 mg/kg/gün’e kadar olan intravenöz dozlarda teratojenik etki göstermemiştir. Tavşanlara oral yoldan 50 mg/kg/gün’e kadar veya intravenöz yoldan 25 mg/kg/gün’e kadar verildiğinde teratojenite gözlenmemiştir.

Levofloksasinin doğurganlık üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır. Fetüsler üzerindeki tek etkisi, maternal toksisisitenin sonucu olarak olgunlaşmanın gecikmesi şeklinde bildirilmiştir.

Genotoksisite

Levofloksasin, in vitro 100 mcg/ml veya üzerinde metabolik faaliyet yokluğunda bakteri veya memeli hücrelerinde gen mutasyonlarına yol açmamış fakat Çin hamsterlerinin akciğer hücrelerinde kromozom aberasyonuna yol açmıştır. İn vivo testler (mikronükleus testi, kardeş kromatid değişimi, programlanmamış DNA sentez testi, dominant letal testler) genotoksik potansiyel göstermemiştir.

Fototoksik potansiyel

Gerek oral gerekse intravenöz dozlama, levofloksasinin yalnızca çok yüksek dozlarda fototoksik aktiviteye sahip olduğunu göstermiştir. Levofloksasin, fotomutajenisite testinde genotoksik potansiyel göstermemiş ve fotokarsinojenite testinde tümör gelişimini azaltmıştır.

Karsinojenik potansiyel

Sıçanlarda iki yıllık bir çalışmada diyetle (0, 10, 30 ve 100 mg/kg/gün) uygulandığında karsinojenik potansiyel belirtisi görülmemiştir.

Eklemler üzerinde toksisite

Diğer florokinolonlar gibi, levofloksasin de sıçanların ve köpeklerin kıkırdakları üzerinde -bazı etkiler (kabarma ve boşluklar) göstermiştir. Bu bulgular genç hayvanlarda daha belirgin olmuştur.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.