5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Lipid modifiye edici ajanlar ATC kodu: C10AB04

Gemfibrozil, oral yoldan kullanılmaya uygun bir lipid düzenleyicisidir. Kimyasal yönden halojensiz fenoksipentanoik asittir. Jenerik adı gemfibrozil, kimyasal adı ise 5-(2,5- dimetilfenoksi)-2,2-dimetil pentanoik asittir.

Gemfibrozilin etki mekanizması kesin olarak belirlenmemiştir. Gemfibrozil, insanlarda periferik lipolizi inhibe eder ve serbest yağ asitlerinin karaciğerden çıkışını azaltır. Gemfibrozil ayrıca çok düşük dansiteli lipoprotein (VLDL) taşıyıcısı olan apolipoprotein B'nin sentezini inhibe eder ve kandan temizlenmesini (klirensini) artırır, böylece VLDL yapımını azaltır. Gemfibrozil yüksek dansiteli lipoprotein alt fraksiyonları olan HDL2 ve HDL3'ü ve ayrıca apolipoprotein A-1 ve A-2'yi arttırır.

Hayvan deneyleri gemfibrozilin, karaciğerde kolesterol döngüsünü ve atılımını arttırdığını düşündürmektedir.

Fibratlar ile tedavinin koroner kalp hastalığını azaltabileceğine dair kanıtlar bulunmakla birlikte kardiyovasküler hastalıkların primer veya sekonder önlenmesinde tüm nedenlere bağlı ölümü azaltabildiği gösterilmemiştir.

Primer dislipidemisi (serum HDL dışı kolesterolü 200 mg/dl'nin (5,2 mmol/L) üstünde, çoğunlukla yükselmiş HDL dışı kolesterol +/- hipertrigliseridemi) olan ve önceden kalp hastalığı öyküsü olmayan 40-55 yaşları arasında 4081 erkek gönüllüyle yapılmış büyük bir plasebo kontrollü çalışma olan Helsinki Kalp Çalışmasında, günde 2 defa 600 mg gemfibrozil, total plazma trigliseridlerinde anlamlı bir azalma, total ve LDL koleste rolünde orta derecede azalma ve HDL kolesterolünde anlamlı bir artış sağlamıştır. 5 yıllık araştırma süresi içinde gemfibrozil tedavisi gören grupta takip süresince kardiyak son noktaların (kardiyak ölüm ve ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü) kümülatif oranı, gemfibrozil

grubunda (56 gönüllü) 27,3/1000, plasebo grubunda (84 gönüllü) ise 41,4/1000 olmuştur; bu durum, plasebo grubuna kıyasla gemfibrozil grubunda %34'lük bağıl risk düşüşü (%95 güven aralığı 8,2 ila 52,6, p<0,02) ve %1,4'lük mutlak risk düşüşünü ortaya koymuştur. Ölümcül olmayan miyokard enfarktüsünde %37, kardiyak ölümlerde ise %26 düşüş görülmüştür. Tüm nedenlerden kaynaklanan ölümlerin sayısı ise farklılık göstermemiştir (gemfibrozil grubunda 44, plasebo grubunda ise 43). Diyabet hastaları ve şiddetli lipid fraksiyonu sapması gösteren hastalar, KKH son noktalarında sırasıyla % 68 ve % 71 düşüş göstermiştir.

VA-HIT çalışması; KKH öyküsü olan, HDL-C düzeyleri <40 mg/ dl (1,0 mmol/L) ve LDL- C düzeyleri normal 2531 erkekte gemfibrozilin (günde 1200 mg) plasebo ile karşılaştırıld ığı çift kör bir çalışmadır. Bir yıl sonunda, plasebo grubuna kıyasla gemfibrozil grubunda ortalama HDL-C düzeyleri %6 daha yüksek ve ortalama trigliserid düzeyi %31 daha düşük bulunmuştur. Ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü veya kardiyak ölüm şeklinde primer olay, gemfibrozil uygulanan hastaların %17,3'ünde ve plasebo uygulanan hastaların

%21,7'sinde meydana gelmiştir (görece risk azalması %22; %95 GA, %7 ila %35, P=0,006). Gemfibrozil uygulanan hastalarda sekonder sonuçlardaki görece risk azalmaları inme için

%25 (%95 GA -%6-%47, p=0,10), KKH kaynaklı ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü veya doğrulanmış inme şeklinde birleşik sonuç için %24 (% 95 GA % 11-%36 , p<0,001), geçici iskemik atak için %59 (%95 GA %33-%75, p<0,001) ve karotis endarterektomisi için %65 (%95 GA %37-%80, p<0,001) olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Gemfibrozil, oral uygulamadan sonra gastrointestinal kanaldan iyi emilir, biyoyararlanımı % 100'e yakındır. Yiyecekler biyoyararlanımı az bir oranda değiştirdiği için, gemfibrozil yemeklerden yarım saat önce alınmalıdır. 1-2 saat içinde doruk plazma seviyelerine ulaşılır. Günde iki defa 600 mg uygulamasından sonra 15 ila 25 mg/L aralığında bir C elde edilir.

Dağılım:

Gemfibrozil plazma proteinlerine ileri derecede bağlanır ve başka ilaçlarla yer değiştirme etkileşimine girebilir (bkz. Bölüm 4.4).

Kararlı durumda dağılım hacmi 9-13 L'dir. Gemfibrozil ve ana metabolitinin plazma protein bağlanması en az %97'dir.

Biyotransformasyon:

Gemfibrozil bir halka metil grubu oksidasyonuna uğradıktan sonra bir hidroksimetil ve bir karboksil metaboliti (ana metabolit) oluşturur. Ana bileşik gemfibrozile kıyasla bu metabolit, düşük aktiviteye ve yaklaşık 20 saatlik eliminasyon yarı ömrüne sahiptir. Gemfibrozilin insandaki bir diğer önemli eliminasyon yolu ise gemfibrozil 1-O-β- glukuronide glukuronidasyonudur.

Gemfibrozilin metabolizmasına dahil olan enzimler bilinmemektedir. Gemfibrozil ve metabolitlerinin etkileşim profili komplekstir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 4.5). İn vitro ve in vivo çalışmalar, gemfibrozilin CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, UGTA1, UGTA3 ve OATP1B1'i inhibe ettiğini göstermiştir. Gemfibrozil 1-O-β-glukuronid de CYP2C8 ve OATP1B1'i inhibe eder.

Eliminasyon:

Gemfibrozil, çoğunlukla metabolizma yoluyla elimine edilir. İnsanda uygulanan dozun

yaklaşık %70'i idrarla, çoğunlukla glukuronid konjugatı ve metabolitleri olarak atılır,

%6'sından azı değişmeden gemfibrozil olarak atılır. Dozun %6'sı dışkıyla atılır. Gemfibrozilin total klerensi 100 ila 160 mL/dak aralığındadır ve eliminasyon yarı ömrü 1 ,3 ila 1,5 saat aralığındadır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum Farmakokinetik, terapötik doz aralığında doğrusaldır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Hafif, orta şiddetli ve diyaliz edilmeyen şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalara ilişkin veriler sınırlıdır. Sınırlı veriler, başka bir lipid düşürücü ilaç almayan hafif ila orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda günde 1200 mg'ye kadar kullanımı desteklemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonu bozukluğu olan hastalarda farmakokinetik çalışma yapılmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

2 yıllık bir gemfibrozil çalışmasında, insan dozunun 10 katıyla tedavi edilen erkek sıçanların

%10'unda subkapsüler bilateral katarakt, %6,3'ünde ise ünilateral katarakt oluşmuştur.

Farelerde insan maruziyetinin 0,1 ve 0,7 katı (EAA'na göre) düzeyinde yapılan çalışmalarda karaciğer tümörü insidansında kontrollere kıyasla anlamlı bir farklılık görülmemiştir. Sıçanlarda insan maruziyetinin 0,2 ve 1,3 katı (EAA'na göre) düzeyinde çalışmalar yapılmıştır. Benign karaciğer nodülleri ve karaciğer karsinomlarına ilişkin insidans, yüksek doz verilen erkek sıçanlarda anlamlı oranda artmıştır. Düşük doz verilen erkek sıçanlarda da benign ve malign karaciğer neoplazmalarının birleşik insidansında artış olmuştur fakat bu artış istatistiksel olarak anlamlı değildir.

Küçük kemirgenlerde gemfibrozil ve diğer fibratlar tarafından indüklenen karaciğer tümörlerinin, genellikle bu türlerde yaygın peroksizom proliferasyonuyla ilişkili olduğu ve dolayısıyla minör klinik ilişkisi olduğu düşünülmektedir.

Gemfibrozil, erkek sıçanlarda benign Leydig hücresi tümörlerini de indüklemiştir. Bu

bulgunun klinik anlamlılığı minimum düzeydedir.

Üreme toksisitesi çalışmalarında, gemfibrozilin erkek sıçanlara 10 hafta boyunca insan dozunun yaklaşık 2 katı (vücut yüzey alanına göre) uygulanması sonucu doğurganlıkta düşüş meydana gelmiştir. 8 haftalık ilaçsız dönem sonrası doğurganlık geri kazanılmıştır. Gemfibrozil sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenik olmamıştır. Dişi tavşanlara organogenez sırasında insan dozunun 1 ve 3 katının (vücut yüzey alanına göre) uygulanması sonucu yavru boyutunda dozla ilişkili küçülme meydana gelmiştir. Dişi sıçanlara gebeliğin 15. gününden sütten kesilmeye kadar insan dozunun 0,6 ve 2 katının (vücut yüzey alanına göre ) uygulanması sonucu doğum ağırlığında dozla ilişkili düşüşler ve emzirme sırasında yavru büyümesinde baskılanma meydana gelmiştir. Her iki türde de maternal toksisite görülmüştür ve tavşan yavrusu boyutu ile sıçan yavrusu ağırlığındaki düşüşlerin klinik ilgisi belirsizdir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.