LINEZONE 2 mg/ml IV infüzyon için çözelti içeren 300 ml flakon Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

LİNEZONE preparatlan aşağıda belirtilen mikroorganizmaların duyarlı suşlan tarafından oluşturulan aşağıdaki enfeksiyonların tedavisinde endikedir. LINEZONE’in Gram negatif patojenlere karşı klinik etkinliği yoktur ve Gram negatif enfeksiyon tedavisinde endike değildir. Eş zamanlı bir Gram negatif patojen saptanırsa ya da şüphelenilirse spesifik bir Gram negatif etkili antibakteriyel tedavi gerekir.

-    Vankomisine-dirençli Enterococcus faeciumenfeksiyonları: Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da dahil olmak üzere.

-    Nozokomiyal pnömoni: Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı ve dirençli suşlar) veya Streptococcııs pneumoniae (çoklu-ilaç dirençli suşlar [MDRSP] dahil) tarafından oluşturulan.

-    Deri ve deri yapılarına ait komplike enfeksiyonlar (diyabetik ayak enfeksiyonları dahil, osteomiyelitin eşlik etmediği): Staphylococcus aureus (metisiline duyarlı ve dirençli suşlar), Streptococcus pyogenes veya Streptococcus agalactiae tarafından oluşturulan. LİNEZONE komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında sadece, mikrobiyolojik testler ile enfeksiyonun duyarlı Gram pozitif bakterilere bağlı olduğu kanıtlandığı durumlarda endikedir. LİNEZONE Gram negatif patojenlere bağlı enfeksiyonlarda etkin değildir. LİNEZONE, komplike deri ve yumuşak doku enfeksiyonlarında Gram negatif organizmalara bağlı enfeksiyonlar eşlik ettiği biliniyor veya şüpheleniliyor ise sadece başka bir alternatif tedavi seçeneğinin olmadığı durumda kullanılmalıdır. Bu durumda, Gram negatif organizmalara karşı tedavi eşzamanlı olarak başlatılmalıdır. LİNEZONE dekübitus ülserli hastalarda çalışılmamıştır.

-    Deri ve deri yapdarma ait komplike olmayan enfeksiyonlar: Staphylococcus aureus (sadece metisiline duyarlı suşlar) veya Streptococcus pyogenes tarafından oluşturulan.

-    Toplumdan edinilmiş pnömoni: Bakteriyeminin eşlik ettiği vakalar da dahil olmak üzere Streptococcus pneumoniae (çoklu-ilaç dirençli suşlar [MDRSP] dahil) veya Staphylococcus aureus (sadece metisiline duyarlı suşlar) tarafından oluşturulan.

MDRSP aşağıda belirtilen antibiyotiklerin iki ya da daha fazlasma dirençli suşlan belirtmektedir: penisilin, ikinci kuşak sefalosporinler, makrolidler, tetrasiklin ve trimetoprim/sülfametoksazol.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler:

Enfeksiyonların tedavisi için, LİNEZONE’in formülasyonlannm önerilen dozajları aşağıdaki tabloda verilmiştir. LINEZONE dozları 12 saatte bir uygulanır. Metisiline dirençli Staphylococcus aureus enfeksiyonu olan erişkin hastalar 12 saatte bir LINEZONE 600 mg ile tedavi edilmelidir.

Kontrollü klinik çalışmalarda, tüm enfeksiyonlar için tedavi protokolünde tanımlanan süre 7-28 gündür. Toplam tedavi süresi, tedavi eden klinisyen tarafından enfeksiyonun yerine, şiddetine ve hastanın klinik cevabına göre belirlenmiştir.

İntravenöz uygulamadan oral uygulamaya geçildiğinde doz ayarlaması gerekli değildir.

Uygulama şekli:

İntravenöz kullanım içindir. LINEZONE IV enfüzyon solüsyonu 30-120 dakika içinde intravenöz enfüzyon şeklinde uygulanmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İleri derecede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dkl:

Doz ayarlamasına gerek yoktur. İleri derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda, klinik önemi bilinmemekle beraber, LINEZONE’un iki primer metabolitine maruz kalma miktarının (10 katma kadar) artması nedeniyle, LİNEZONE, bu tip hastalarda sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse dikkatle kullanılmalıdır.

Hemodiyaliz tedavisinin ilk üç saatinde LİNEZONE dozunun yaklaşık %30’u uzaklaştınldığı için, bu tedaviyi gören hastalarda LİNEZONE, diyaliz işleminden sonra kullanılmalıdır. LİNEZONE’un primer metabolitleri hemodiyalizle bir miktar uzaklaştınlsa da, ileri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda diyaliz sonrasında bu metabolitlerin plazma konsantrasyonları, normal böbrek fonksiyonu veya orta dereceye kadar böbrek yetmezliği olan hastalara oranla çok daha yüksektir.

saatte bir 10 mg/kg dozuna çıkılması değerlendirilmelidir. Tüm yeni doğanlarda, doğumun 7. gününden itibaren doz 8 saatte bir 10 mg/kg olmalıdır._

Sonuç olarak, diyaliz tedavisi gören ileri derece böbrek yetmezliği olan hastalarda, LİNEZONE sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse dikkatle kullanılmalıdır. Bugüne kadar, böbrek yetmezliği için sürekli ayakta peritonal diyaliz (CAPD) ya da alternatif tedavi gören hastalarda LİNEZONE kullanımına dair bir bilgi yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Doz ayarlamasına gerek yoktur. Ancak, sınırlı klinik veri bulunmaktadır ve sadece potansiyel yarar teorik riskin üzerindeyse LİNEZONE kullanılması önerilmektedir (bkz.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Pediatrik popülasyon:

LİNEZONE dozu pediyatrik hastalarda yaş ve vücut ağırlığına göre belirlenir (bkz bölüm 4.2 Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi, LİNEZONE için dozaj seması)

Geriyatrik popülasyon:

Doz ayarlamasına gerek yoktur, (bkz. 5.2.Farmakokinetik özellikleri; 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

Diğer:

Cinsiyete göre doz ayarlaması gerekli görülmemektedir.

4.3. Kontrendikasyonlar

LİNEZONE formülasyonlan, linezolide veya bileşiminde içerdiği maddelerden birine karşı aşın duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir.

Monoamin Oksidaz Inhibitörleri:

LİNEZONE, halen monoamin oksidaz A veya B’yi inhibe eden ilaçlarla (ör: fenelzin, izokarboksazid) tedavi gören veya iki halta öncesine kadar kullanmış olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Yüksek Kan Basmcı Oluşturabilen Potansiyel Etkileşimler:

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Potansiyel Serotoneriik Etkileşimler:

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

) gibi ilaçlar kullananlarda, karsinoid sendromu olanlarda veya seratonin sendromunun belirti ve bulgulannın yakından takip edilemeyeceği durumlarda kullanımından kaçınılmalıdır.

Seratonin sistemi üzerinden etki eden ilaç kullananlarda hayatı tehdit edici enfeksiyon varlığında LİNEZONE tedavisi başlanarak ilaç kesimi takip eden uzman tarafından değerlendirilmelidir.

Bipolar depresyon, şizoaffektif bozukluk ve akut konfiizyonel durumlara sahip olan hastalarda LİNEZONE kullanılmamalıdır.

Yapılan hayvan çalışmalarına göre linezolid ve metabolitleri anne sütüne geçebilir. Bu yüzden LİNEZONE kullanımı öncesi ve sırasında emzirme durdurulmalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Linezolid alan hastalarda geri dönüşümlü miyelosüpresyon (anemi, lökopeni, pansitopeni ve trombositopeni dahil) rapor edilmiştir. Takip edilmiş vakalarda, etkilenen hematolojik parametreler, linezolid tedavisi bırakıldığında tedavi öncesi değerlere doğru yükselmiştir. Bu etkilerin riskinin tedavi süresi ile ilgili olduğu görülmektedir. Tam kan sayımı, linezolid alan hastalarda, özellikle iki haftadan daha uzun süreyle kullananlarda, daha önceden miyelosüpresyonu olanlarda, birlikte miyelosüpresyon yapan başka ilaç alanlarda, kronik enfeksiyon için daha önce veya birlikte antibiyotik tedavisi alanlarda, haftada bir izlenmelidir. Miyelosüpresyon gelişen veya şiddeti artan hastalarda linezolid tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Linezolid ile tedavi edilen yaşlı hastalar, kan diskrazileri oluşumu açısından genç hastalara göre daha yüksek risk altında olabilir. Diyaliz alıp almamalarından bağımsız şekilde, ağır böbrek yetmezliği olan hastalarda trombositopeni daha sık meydana gelebilir. Bu nedenle, aşağıdaki hastalarda kan sayımının yakından izlenmesi önerilmektedir: mevcut anemisi, granülositopeni veya trombositopenisi olan; hemoglobin düzeylerini düşürmesi, kan sayımım azaltması veya trombosit sayısını ya da fonksiyonunu istenmeyen şekilde etkilemesi olası ilaçlan eş zamanlı kullanan; ağır böbrek yetmezliği olan; 10-14 günden fazla tedavi alan hastalar. Linezolid bu tip hastalarda yalnızca, hemoglobin düzeylerinin, kan sayımının ve trombosit sayısının yakından izlenmesi mümkün olduğunda uygulanmalıdır.

Linezolid tedavisi sırasında önemli düzeyde miyelosüpresyon meydana gelirse tedavi sonlandınlmalıdır; tedaviye mutlaka devam edilmesinin gerektiği durumlarda, kan sayımı dikkatli şekilde izlenmeli ve uygun tedavi stratejileri kullanılmalıdır.

Buna ek olarak, linezolid alan hastalarda baglangıçtaki kan sayımından bağımsız şekilde, haftada bir kez tam kan sayımının (hemoglobin düzeyleri, trombosit sayısı ve toplam ile farlılaşmış lökosit saylan) izlenmesi önerilmektedir.

İnsani amaçlı ilaca erken erişim çalışmalarında, önerilen maksimum 28 günlük tedaviden daha uzun süre linezolid alan hastalarda ciddi anemi insidansı daha yüksek bildirilmiştir. Bu hastalarda daha sık olarak kan transfüzyonu gerekmiştir. 28 günden daha uzun linezolid tedavisi alan hastalarda daha fazla olgu meydana gelmesiyle birlikte, kan transfüzyonu gerektiren anemi olguları pazarlama sonrası dönemde de bildirilmiştir.

Pazarlama sonrası dönemde sideroblastik anemi olguları bildirilmiştir. Başlangıç zamanı bilinen durumlarda, hastaların çoğu 28 günden fazla linezolid tedavisi almıştır. Hastaların büyük bölümü, anemileri için tedavi uygulansın veya uygulanmasın, linezolidin sonlandınlmasın ardından tamamen veya kısmen iyileşmiştir.

4.1. Terapötik endikasyonlar

). Bu durumda, Gram negatif organizmalara karşı tedavi eşzamanlı olarak başlatılmalıdır.

LİNEZONE’un Gram negatif patojenlere karşı klinik etkinliği yoktur ve Gram negatif enfeksiyon tedavisinde endike değildir. Eş zamanlı bir Gram negatif patojen saptanırsa ya da şüphelenilirse spesifik bir Gram negatif etkili antibakteriyel tedavi gerekir (bkz. Bölüm 4.1 Terapötik endikasyonlar).

Antibakteriyel ajanların (linezolid dahil) hemen hepsiyle, ciddiyeti hafiften, yaşamı tehdit eden dereceye kadar değişebilen psödomembranöz kolit rapor edilmiştir. Bu nedenle, herhangi bir antibakteriyel ajanın uygulamasını takiben diyare ortaya çıkan hastalarda, bu tam göz önünde bulundurulmalıdır. Antibiyotik ile ilişkili kolit varlığında veya şüphesinde linezolid kullanımının durdurulması gerekli olabilir. Uygun yaklaşımlar değerlendirilmelidir. Bu durumda, peristaltizm inhibe eden ilaçlar kontrendikedir.

Clostridium difficile ile ilişkili diyare (CDAD), linezolid dahil çoğu antibakteriyel ajanların kullanımıyla rapor edilmiştir ve hafif dereceli diyareden fatal kolite kadar değişkenlik gösterebilir. Antibakteriyel ajanlar ile tedavi, C. difficile’nin aşın çoğalmasını sağlayacak şekilde kolonun normal florasını değiştirmektedir.

C.difficile, CDAD’ya neden olan A ve B toksinleri üretir. C. difficile’’in aşın toksin üreten suşlan, artmış morbidite ve mortaliteye sebep olur; bu enfeksiyonlar antimikrobiyal terapiye refrakter olabilirler ve hastalar kolektomiye gereksinim duyabilirler. Antibiyotik kullanımı sonrası diyare gelişen tüm hastalarda CDAD olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır.

CDAD’mn antibakteriyel ajanların verilisinden 2 ay sonra ortaya çıktığı rapor edildiği için medikal hikayeye dikkat edilmelidir.

Antibiyotik ilişkili diyare veya antibiyotik ilişkili kolitten şüphelenildiğinde veya tespit edildiğinde antibiyotik tedavisi kesilmelidir.

CDAD teşhisi konduktan sonra, uygun tedavi yöntemlerine başlanmalıdır. CDAD’nin hafif vakaları genellikle sadece ilacın kesilmesine cevap verir. Ortadan ciddi dereceye kadar olan vakalarda sıvı ve elektrolit tedavisi, protein takviyesi ve Clostridium difficile’ye karşı klinik olarak etkili antibakteriyel ajan ile tedavi dikkate alınmalıdır.

Linezolid (geri dönüşümlü non selektif MAO inhibitörü) tedavisi ile birlikte insülin veya oral hipoglisemik ajan alan diabetes mellitusu olan hastalarda pazarlama sonrası semptomatik hipoglisemi rapor edilmiştir. Bazı MAO inhibitörleri insülin veya hipoglisemik ajan kullanan diyabet hastalarında hipoglisemik epizod ile ilişkilendirilmiştir. Linezolid ve hipoglisemi arasında ilişki belirlenmemiş olsa da diyabet hastalan linezolid kullanırken potansiyel hipoglisemik reaksiyon riskine karşı dikkatli olmalıdır. Hipoglisemi ortaya çıkarsa insülin veya oral hipoglisemik ajan dozunun düşürülmesi ya da insülin, oral hipoglisemik ajan veya linezolid tedavisinin durdurulması gerekebilir.

Linezolid, mitokondriyel protein sentezini inhibe eder. Bu inhibisyonun sonucunda laktik asidoz anemi ve nöropati (optik ve periferik) gibi advers olaylar meydana gelebilir; ilaç 28 günden uzun süre kullanıldığında bu olaylar daha yayın görülür.

Linezolid ile tedavi edilen hastalarda periferik nöropati, optik nöropati ve bazen görme kaybına kadar ilerleme gösteren optik nörit rapor edilmiştir. Bu hastaların çoğu önerilen en uzun tedavi süresi olan 28 günden daha fazla süreyle tedavi gören hastalardır. Özellikle 28 günden uzun süre LINEZONE kullanan hastalarda, periferik ve optik nöropati vakaları bildirilmiştir.

Periferik ya da optik nöropati geliştiği durumlarda, potansiyel riskler göz önünde bulundurularak linezolid kullanımına devam edilip edilmeyeceğine karar verilmelidir.

Görüş keskinliğinde değişiklikler, görüşte renk değişiklikleri, bulanık görme veya görme alanı bozukluğu gibi görüş bozukluğu belirtileri ortaya çıkarsa, derhal bir oftalmik inceleme yapılması önerilir. Uzun süreyle (3 ay veya daha fazla) linezolid alan tüm hastalarda ve linezolid tedavisinin uzunluğuna bakmaksızın görmede yeni bozukluk belirtileri rapor edilen tüm hastalarda görme fonksiyonu izlenmelidir.

Güncel olarak veya yakın zamanda tüberküloz tedavisi için antimikrobiyal ilaçlar alan hastalarda linezolid kullanıldığında nöropatilerin riski artabilir.

Linezolid kullanımı ile laktik asidoz rapor edilmiştir. Linezolid alan hastalarda rekürren bulantı veya kusma, açıklanamayan asidoz veya düşük bikarbonat düzeyi gelişirse, hastalar derhal tıbbi gözlem altına alınmalıdır. Karın ağrısı, düşük bikarbonat düzeyi veya hiperventilasyon dahil belirti ve semptomlar gelişen hastalara acil tıbbi müdahale uygulanmalıdır. Laktik asidoz oluşması durumunda, linezolid tedavisine devam edilmesinin yararlan potansiyel risklere karşı değerlendirilmelidir.

Linezolid ile tedavi edilen hastalarda konvülsiyonlar rapor edilmiştir. Bunların çoğunda, nöbet hikayesi veya nöbet oluşturacak risk faktörleri olduğu bildirilmiştir. Hastalar herhangi bir nöbet hikayeleri olması durumunda doktoruna bu konuda bilgi vermelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

ve 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Selektif serotonin geri alım inhitörleri (SSRI) gibi antidepresanlair dahil serotoneıjik ajanların linezolid ile birlikte alınmasıyla ilişkili olarak serotonin sendromu rapor edilmiştir. Bu yüzden çok gerekli olmadıkça linezolid ve serotoneıjik ajanların birlikte kullanımı kontrendikedir.

LİNEZONE ve serotoneıjik ajanların birlikte alınması klinik olarak uygun olduğu durumda, hastalar, kognitif fonksiyon bozukluğu, hiperpireksi, hiperrefleksi ve koordinasyon bozukluğu gibi serotonin sendromu bulgu ve belirtileri bakımından yakinen izlenmelidir. Bulgu ve belirtilerin ortaya çıktığı durumlarda, ilaçlardan birinin veya her ikisinin de kesilmesi düşünülmelidir. Serotoneıjik ajanın birlikte alımına son verildiyse, kesilme belirtileri gözlenebilir.

Sağlıklı gönüllülerde, linezolidin rifampinle beraber verilmesi sonucu linezolidin C_maks değerinde %21 azalma ve EAA (Eğrinin altında kalan alan) değerinde %32 azalma gözlenmiştir. Bu etkileşimin klinik önemi bilinmemektedir.

Hastalar, tiramin açısından zengin gıdalardan bol miktarda tüketmemeleri konusunda uyarılmalıdır (bkz. bölüm 4.5 Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Linezolid tedavisinin normal floraya olan etkisi klinik çalışmalarda değerlendirilmemiştir.

Antibiyotiklerin kullanımı zaman zaman şüpheli olmayan organizmaların aşın miktarda çoğalmasına neden olur. Örneğin klinik çalışmalar sırasında, önerilen linezolid dozunu alan hastaların yaklaşık %3’ünde ilaçla ilişkili kandidiyazis meydana gelmiştir. Tedavi sırasında süperenfeksiyon oluşursa, uygun önlemler alınmalıdır.

LİNEZONE, kontrol edilmemiş hipertansiyonu, feokromositoması, karsinoid sendromu veya tedavi edilmemiş hipertiroidizmi olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

Özel popülasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

ve 5.2 Farmakokinetik Özellikler)

Linezolidin, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalara yalnızca, beklenen yararın teorik riskten fazla olması durumunda verilmesi önerilmektedir (bkz. bölüm 4.2Pozoloji ve uygulama şekli ve 5.2 Farmakokinetik özellikler)

Fertilite bozukluğu

Linezolid, insanlarda beklenene yaklaşık olarak eşit düzeyde maruz kalan yetişkin erkek sıçanlarda geri döndürülebilir şekilde fertiliteyi azaltmış ve anormal sperm morfolojisine neden olmuştur; linezolidin erkek bireylerde üreme sistemi üzerindeki olası etkileri bilinmektedir (bkz. bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Klinik çalışmalar

Güvenlilik ve etkililik 28 günden uzun periyotlarda belirlenmemiştir.

Kontrollü klinik çalışmalar; dekübitus veya iskemik lezyonlan, ağır yanıklan veya kangreni olan hastalan içermemiştir. Bu nedenle, bu durumlann tedavisinde linezolidin kullanımıyla ilgili deneyimler sınırlıdır.

Bu tıbbi ürün her 1 ml’sinde 2.206 mg sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

Bu ürün 50 mg/ml glukoz içerir. Bu, diabetes mellitus hastalannda göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Normal kan basıncına sahip sağlıklı gönüllülerde LİNEZONE, psödoefedrin ve fenilpropanolamin hidroklorürün sebep olduğu kan basıncındaki yükselmeyi arttırmıştır. LİNEZONE’un psödoefedrin veya fenilpropanolamin ile beraber uygulanması sonucunda, sistolik kan basmcmda ortalama 30-40 mmHg artış gözlemlenmiştir (karşılaştırma için, bu değer tek başına linezolid kullanımında 11-15 mmHg, psödoefedrin veya fenilpropanolamin tek başma kullanıldığında 14-18 mmHg ve plasebo ile 8-11 mmHg olmuştur). Benzeri çalışmalar hipertansif hastalarda yürütülmemiştir. Dopamineıjik ajanlar dahil vazokonstrüktif etkisi olan ajanların başlangıç dozları düşük tutulmalı ve istenen cevap elde edilene kadar dikkatle titre edilmelidir.

Olası serotoneıjik etkileşimler

Sağlıklı gönüllülerde dekstromethorfan ile ilaç-ilaç etkileşim çalışması yapılmıştır. Gönüllülere linezolid ile beraber veya tek başma dekstromethorfan (4 saat aralıklarla 2 kez 20 mg doz) verilmiştir. Linezolid ve dekstrometorfan alan normal gönüllülerin serotonin sendromu etkileri (konfuzyon, deliryum, huzursuzluk, tremor, kızarma, terleme, hiperpireksi) görülmemiştir.

4.3. Kontrendikasyonlar

), linezolid ve serotoneıjik ajanlarla tedavinin yaşamsal önem taşıdığı hastalara yönelik tedavi; bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri’nde açıklanmaktadır.

Sitokrom P450 ile metabolize olan ilaçlar

LİNEZONE insan sitokrom P450 sistemi ile saptanabilecek miktarda metabolize olmamakta ve klinik olarak önemli CYP izoformlanmn (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) aktivitelerini inhibe etmemektedir. Bu nedenle LİNEZONE’in CYP450 ile indüklenen ilaçlarla etkileşimi beklenmemektedir. Eş zamanlı LİNEZONE uygulaması, CYP2C9 ile büyük ölçüde metabolize olan S-varfarinin farmakokinetik özelliklerini önemli ölçüde değiştirmez. CYP2C9 substratlan olan varfarin ve fenitoin gibi ilaçlar LİNEZONE ile birlikte dozaj rejimi değiştirilmeden kullanılabilir.

Antibiyotikler

Rifampisin: Rifampisinin linezolid farmakokinetiği üzerindeki etkisi, 16 sağlıklı gönüllü erkekte 2.5 gün süreyle, günde iki kez 600 mg linezolid; 8 gün süreyle, günde bir kez 600 mg rifampin verilerek çalışılmıştır. Rifampin, linezolidin Cmaks değerini ortalama % 21 (%90 CI, 15,27), EAA değerini ortalama %32 (%90 CI, 27,37) düşürmüştür. Bu etkileşimin mekanizması ve klinik önemi bilinmemektedir.

Aztreonam

LİNEZONE ve aztreonam birlikte uygulandıklarında farmakokinetikleri değişmez. Gentamisin

LİNEZONE ve gentamisin birlikte uygulandıklarında farmakokinetikleri değişmez.

Monoamin oksidaz inhibisyonu

LİNEZONE monoamin oksidazın geri dönüşümlü, seçici olmayan inhibitörüdür. Bu nedenle adreneıjik ve serotoneıjik ajanlarla etkileşme potansiyeli vardır. MAO inhibisyonu açısından risk oluşturabilen altta yatan hastalığı ve/veya eş zamanlı ilaç kullanımı olan hastalara uygulandığında linezolidin güvenliliği konusunda ve ilaç etkileşim çalışmalarından elde edilen veriler çok sınırlıdır. Bu nedenle, ilacı kullanan kişinin yakından gözlenmesi ve takibi mümkün olmadıkça, bu koşullar altında linezolid kullanımı önerilmemektedir.

Adreneıjik ajanlar

LİNEZONE kullanan bazı bireylerde, indirekt etkili sempatomimetik ajanlara, vazopressör veya dopamineıjik ajanlara verilen cevaplarda geri dönüşümlü bir artış oluşabilir. Dopamin veya adrenalin gibi adrenerjik ajanların başlangıç dozları düşük tutulmalı ve istenen cevap elde edene kadar titre edilmelidir.

Tiramin açısından zengin gıdalarla kullanımı

Linezolid ve 100 mg’den dtigtik tiramin alan olgularda önemli düzeyde bir pressör yanıt gözlenmemiştir. Bu durum, tiramin içeriği yüksek yiyecek ve içeceklerin (öm. eski peynir, maya ekstraktlan, distile edilmemiş alkollü içecekler ve soya sosu gibi fermente soya fasulyesi ürünleri) aşın miktarda tüketiminden kaçınılması gerektiğini göstermektedir.

Varfarin

Kararlı durumda linezolid tedavisine varfarin eklendiğinde, eş zamanlı uygulamayla ortalama maksimum INR’de %10’luk azalmayla birlikte E AA INR’de %5’lik azalma meydana gelmiştir. Varfarin ve linezolid alan hastalara ait veriler, bu bulguların, varsa klinik anlamlılığım değerlendirmek için yetersizdir.

LİNEZONE ile birlikte tramadol kullanıldığında nöbet riski artar.

Miyolosüpresan diğer ilaçlarla birlikte kullanıldığında miyolosüpresyon oluşturma riski artar.

İlaç-laboratuar testi etkileşimleri

Bugüne kadar bildirilmiş ilaç-laboratuar testi etkileşimi yoktur.

Özel popfilasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Tedavi sırasında etkin bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışma yoktur. LİNEZONE gebelik sırasında, ancak, olası yararın, olası risklerden daha fazla olması durumunda uygulanmalıdır. Linezolid ile tedavi edilen fare ve sıçanlarda üreme yeteneği üzerine yapılmış çalışmalarda teratojenik etkiler kanıtlanmamıştır. Farelerde sadece matemal toksik doz seviyelerinde hafif fetal toksisite gözlenmiştir. Sıçanlarda, fetal toksisite fetal vücut ağırlığında ve stemebranm kemikleşmesinde (genellikle vücut ağırlığının azalması ile beraber görülür) azalma olduğunda belirgindir. Bu durum, sıçanların yavrularının hayatta kalma sansını azaltır ve yavruların olgunlaşmasını biraz geciktirir. Çiftleşme olduğunda aynı yavrularda preimplantasyon kayıpların doza bağlı ve geri dönüşümlü olarak arttığı görülmüştür.

Linezolidin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri). İnsanlara yönelik potansiyel risk bulunmaktadır.

Laktasyon dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılmış olan çalışmalar linezolidin süte geçtiğini göstermektedir. Buna göre uygulama öncesi ve sırasında emzirme durdurulmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Linezolid erkek sıçanlarda fertiliteyi azaltır. Erkek bireylerde üreme sistemi üzerindeki olası etkileri bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

LİNEZONE araç ve makine kullanımına etkisi değerlendirilmemiştir. LİNEZONE alan hastalarda baş dönmesi veya görsel bozukluk belirtileri (bölüm 4.4. Özel kullanım uyanları ve önlemleri ile 4.8. istenmeyen etkiler’de tarif edildiği gibi) muhtemel olduğundan, baş dönmesi halinde bu belirtiler ortaya çıktığında hastalar araç ve makine kullanmamaları gerektiği hususunda uyanlmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygm (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1000 ila <1/100), seyrek (>1/10000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10000), bilinmiyor: eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

Temin edilmiş olan bilgiler, 2000’den fazla erişkin hastanın 28 güne kadar tavsiye edilen linezolid dozlarım kullanması halinde elde edilen klinik çalışma verilerine dayanmaktadır.

Yaklaşık hastaların %22’sinde gözlenen istenmeyen etkiler rapor edilmiş; bunlardan çok yaygm olarak kaydedilmiş olanlar, baş ağrısı (%2,1), diyare (% 4,2), bulantı (%3,3) ve kandidiyaz (özellikle oral [%0,8] ve vajinal [%1,1] kandidiyaz, (bakınız aşağıdaki tablo) olmuştur.

Tedavinin durdurulmasını gerektirecek ilaç ile ilgili çok yaygın olarak kaydedilmiş istenmeyen etkiler; baş ağrısı, diyare, bulantı ve kusmadır. Yaklaşık % 3 hastada ilaç ile ilgili istenmeyen bu etkiler oluştuğundan tedavi durdurulmuştur.

Enfeksiyon ve enfestasyonlar

Yaygın: Kandidiyaz (özellikle oral ve vajinal kandidiyaz) veya mantar enfeksiyonları, monilyaz

Yaygm olmayan: Vajinit

Bilinmiyor: Antibiyotik ile ilişkili kolit (pseudomembranöz kolit dahil)

Kan ve lenf sistemi hastalıklar

Yaygm olmayan : (klinisyenler tarafından rapor edilmiş sıklık): Eozinofili, lökopeni, nötropeni, trombositopeni

Bilinmiyor: Miyelosüpresyon, pansitopeni, anemif, sideroblastik anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anaflaksi

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Bilinmiyor: Laktik asidoz, hiponatremi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygm olmayan: Uykusuzluk

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygm :Baş ağrısı, tat almada değişiklik (metalik tat)

Yaygın olmayan : Sersemlik, hipoestezi, paraestezi Bilinmiyor :Serotonin sendorumu, konvülsiyon, periferal nöropati

Göz hastalıkları

Yaygm olmayan : Bulanık görme

Bilinmiyor: Optik nöropati, optik nörit, görüş kaybı, görüş keskinliğinde azalma, görüşte renk değişiklikleri, görme alanı bozukluğu

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Yaygm olmayan : Kulak çınlaması

Kardiyak hastalıkları

Seyrek :Aritmi (taşikardi)

Vasküler hastalıkları

Yaygm olmayan : Hipertansiyon, flebit/tromboflebit.

Seyrek : Geçici iskemik atak

Gastrointestinal hastalıktan

Yaygm :Kann ağrısı/ kramplar/ karın gerginliği, diyare, bulantı, kusma.

Yaygm olmayan : Lokal veya genel karın ağrısı, konstipasyon, ağız kuruluğu, dispepsi, gastrit, glosit, yumuşak gaita, pankreatit, stomatit, dilde renk değişikliği veya bozukluğu.

Bilinmiyor :Dişte yüzeysel renk değişikliği

Hepato-bilier hastalıkları

Yaygın : Anormal karaciğer fonksiyon testleri, AST, ALT ve alkalin fosfotaz artışı Yaygın olmayan :Toplam bilirubinde artış

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygm olmayan : Dermatit, terleme, kaşmtı, döküntü, ürtiker

Bilinmiyor :Stevens-Johnson sendromu, toksik epidermal nekroz olarak tanımlananlar

gibi büllöz bozukluklar, anjiyo ödem, alopesi

Böbrek ve idrar hastalıkları

Yaygın olmayan : BUN artışı Yaygm olmayan :Poliüri, kreatinin artışı Seyrek :Böbrek yetmezliği

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Yaygm olmayan : Vulvovajinal bozukluklar

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları

Yaygm olmayan : Titreme, yorgunluk, ateş, enjeksiyon bölgesinde ağrı, artmış susuzluk, lokalize ağrı.

^t28 güne kadar linezolidin kullanıldığı kontrollü klinik çalışmalarda, hastaların %0,1’inden daha azında anemi rapor edilmiştir. Yaşamı tehdit eden enfeksiyon ve beraberinde diğer morbiditelerin bulunduğu hastaların dahil edildiği insani amaçlı ilaca erken erişim programında 28 gün veya daha az bir süre linezolid kullanan hastalarda anemi gelişen vakalar %2,5 (33/1326) olmuştur; karşılaştırmalı olarak fazla linezolid kullanan hastalarda bu değer %12,3 (53/430)’dur. Kan transfüzyonu gerektiren ilaç kaynaklı ciddi anemi vakalarının oram 28 günden daha az bir süre linezolid kullanan hastalarda %9 (3/33) ve 28 günden fazla linezolid kullanan hastalarda %15 (8/53) olmuştur.

Araştırmalar

Biyokimya:

Yaygm: LDH, BUN, kreatin kinaz, lipaz, amilaz veya tokluk glukozunda artış. Total protein, albumin, sodyum veya kalsiyumda azalma. Potasyum veya bikarbonat artması veya azalması.

Yaygm olmayan: Sodyum veya kalsiyumda artma. Tokluk glukozunun azalması. Klorür artması veya azalması.

Hematoloji

Yaygın: Nötrofil veya eozinofilde artma. Hemoglobin, hematokrit veya kırmızı kan hücresi sayısmda azalma. Trombosit veya beyaz kan hücre sayısının artması veya azalması

Yaygm olmayan: Retikülosit sayısmda artma. Nötrofillerde azalma.

LİNEZONE ile aşağıdaki istenmeyen etkilerin izole durumlarda ciddi olabileceği düşünülmüştür: lokalize karın ağrısı, geçici iskemik atak, hipertansiyon, pankreatit ve böbrek bozukluğu

Klinik çalışmalarda, ilaç ile ilişkili (taşikardi) gelişen tek bir vaka rapor edilmiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik Popülasyon

500’den fazla pediyatrik hasta (doğumdan 17 yaşa kadar) baz alınarak elde edilen güvenlilik verileri linezolidin pediyatrik hastalarda yetişkin hastalardan farklı bir güvenlilik profilinin olduğunu göstermemektedir.

Pazarlama sonrası deneyim

Kan ve lenf sistemi hastalıkları: Anemi, lökopeni, nötropeni, trombositopeni, pansitopeni, miyelosüpresyon, sideroblastik anemi (bkz bölüm 4.4 Özel kullanım uyanları ve önlemleri). Aneminin rapor edildiği durumlarda, kan transfuzyonu gereken hasta sayısı, önerilen maksimum 28 günlük tedaviden daha uzun süre linezolid tedavisi gören grupta daha fazla olmuştur.

Bağışıklık sistemi hastalıklan: Anafilaksi.

Metabolizma ve beslenme hastalıklan: Hipoglisemi, laktik asidoz (bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Sinir sistemi hastalıklan: Periferik nöropati, konvülsiyonlar, serotonin sendromu (bkz. 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri). Linezolid ile tedavi edilen hastalarda periferik nötropati rapor edilmiştir. En çok maksimum kullanım süresi olan 28 günden daha uzun süre kullanıldığında bu durum rapor edilmiştir.

Linezolid ile tedavi edilen hastalarda konvülsiyonlar rapor edilmiştir. Bu vakalann bir çoğunda geçmişinde konvülsiyon hikayesi veya nöbet veya nöbet geçirmek için risk faktörleri rapor edilmiştir.

Serotonin sendrom vakalan rapor edilmiştir.

Göz hastalıklan: Linezolid ile tedavi edilen hastalarda bazen görme kaybma neden olan optik nöropati rapor edilmiştir. Bu raporların çoğu tavsiye edilen en uzun süre (28 gün)’den daha fazla süreyle tedavi edilen hastalara aittir (bkz. 4.4. Özel kullanım uyanlan ve önlemleri).

Deri ve deri altı doku hastalıklan: Stevens Johnson sendromu gibi tarif edilen büllöz deri hastalıklan, toksik epidermal nekroliz anjiyoödem, alopesi

Gastrointestinal rahatsızlıklar: Dilde renk değişikliği. Linezolid kullanımı sonucu çok seyrek de olsa dişte yüzeysel renk değişikliği rapor edilmiştir. Bu renk değişikliği, profesyonel diş temizliği (manuel kazıma) sonucu giderilebilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlanmn raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir.

(www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr: tel: O 800 314 00 08; faks: O 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Bilinen spesifik bir antidotu yoktur.

Doz aşımı durumunda, glomerüler filtrasyonun idamesi ile destekleyici tedavi önerilir. Hemodiyaliz linezolidin hızlı eliminasyonunu kolaylaştırabilir. Bir Faz 1 klinik çalışmada, linezolid verildikten 3 saat sonra başlayan ve 3 saat süren bir hemodiyaliz sonunda linezolidin dozunun yaklaşık %30’u vücuttan uzaklaştırmıştır. Linezolidin periton diyalizi veya hemoperfüzyonla vücuttan atılmasına dair veri yoktur.

Linezolidin 2 ana metaboliti de bir dereceye kadar hemodiyaliz ile vücuttan uzaklaştırılır.

Toksisite belirtileri günlük 3000 mg/ kg olan linezolid dozlarında sıçanlarda harekette yavaşlama ve ataksi, günlük 2000 mg/ kg ile tedavi edilen köpeklerde kusma ve sarsıntı (tremor) olarak deneyimlendi.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.