LEVEMAX 500 mg 50 film tablet Klinik Özellikler

4.1. Terapötik endikasyonlar

• 4 yaşın üstündeki çocuk ve erişkin epilepsili hastalarda, ikincil jeneralize olan veya olmayan parsiyel başlangıçlı nöbetlerde ek tedavi olarak kullanılır.

• 12 yaşın üstündeki juvenil miyoklonik epilepsili adolesan ve erişkinlerde miyoklonik nöbetlerde ek tedavi olarak kullanılır.

• İdiyopatik jeneralize epilepsili 12 yaş ve üstündeki çocuklar, adolesan ve erişkinlerde primer jenaralize tonik-klonik nöbetlerde ek tedavi olarak kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi:

Günlük toplam doz iki eşit doza bölünerek verilmelidir.

• Monoterapi

Yetişkinlerde ve 16 yaş üstü adolesanlarda:

Önerilen başlangıç dozu günde iki defa 250 mg’dır. Bu doz, iki hafta sonra günde iki defa 500 mg’lık bir başlangıç tedavi dozuna artırılmalıdır. Klinik yanıta göre doz, iki haftada bir, günde iki defa 250 mg’lık artışlarla artırılabilir. Maksimum doz günde iki defa 1500 mg’dır.

• Ek tedavi

Yetişkinler (> 18 yaş) ve 50 kg ve üstündeki adolesanlarda (12-17 yaş):

Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki defa 500 mg’dır. Bu doza tedavinin ilk gününden itibaren

başlanabilir.

Klinik yanıt ve tolerabiliteye göre doz, günde iki defa 1500 mg’a kadar artırılabilir. Doz değişimleri her 2-4 haftada bir, günde iki defa 500 mg olmak üzere artırılabilir veya azaltılabilir.

4-11 yaş arası çocuklarda ve 50 kg’ın altındaki adolesanlarda (12-17 yaş): Başlangıçtaki tedavi dozu günde iki kere 10 mg/kg’dır.

Klinik cevap ve toleransa göre, doz günde iki kez 30 mg/kg’a çıkartılabilir. Doz değişimleri her 2 haftada bir, günde iki kez 10 mg/kg’ı geçmemek şartıyla artırılabilir veya azaltılabilir. En düşük etkili doz kullanılmalıdır.

50 kg ve üzerindeki çocuklarda dozaj yetişkinler ile aynıdır.

Hekim vücut ağırlığı ve doza göre en uygun farmasötik şekli ve dozu reçetelemelidir. Çocuklar ve adolesanlar için tavsiye edilen dozaj:

(1) 50 kg veya üzeri ağırlığa sahip çocuk ve adolesanlarda dozaj yetişkinler ile aynıdır.
Uygulama şekli:

LEVEMAX oral yolla alınmalı ve yeterli miktarda su ile yutulmalıdır. Yemeklerle birlikte veya yemeklerden harici alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Günlük doz böbrek fonksiyonlarına göre bireyselleştirilir.

Erişkin hastalar için aşağıdaki tablo kullanılır ve tabloda belirtildiği şekilde doz ayarlaması yapılır. Bu doz tablosunu kullanabilmek için hastanın kreatinin klerensi (CLcr) ml/dak olarak hesaplanmalıdır.

50 kg ve üstündeki erişkinler ve adolesanlar için, CLcr ml/dak değeri serum kreatinin (mg/dl) değeri aşağıdaki formüle koyularak hesaplanır.

[140 - yaş (yıl)] x ağırlık (kg)

CLcr (ml/dak.)=---------------------------------------------------- [x 0.85 (kadınlarda)]

72 x serum kreatinin (mg/dl)

Doz ayarlaması aşağıdaki tabloya göre yapılır.

Daha sonra CLcr Vücut Yüzey Alanı (VYA) için aşağıda belirtildiği şekilde ayarlanır:

CLcr (ml/dak)

CLcr (ml/dak/1.73m2)=------------------------------x 1.73

VYA (m2)

Böbrek Fonksiyon Bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması

(1) Levetirasetam tedavisinin ilk gününde 750 mg’lık yükleme dozu önerilmektedir.

(2) Diyalizi takiben 250-500 mg’lık ek doz önerilmektedir.

Levetirasetam klerensi böbrek fonksiyonu ile ilgili olduğundan, böbrek yetmezliği olan çocuklarda, levetirasetam dozu böbrek fonksiyonuna göre ayarlanmalıdır. Bu öneri, böbrek yetmezliği olan yetişkin hastalarda gerçekleştirilen bir çalışmaya dayanır. Hafif ve orta şiddetteki karaciğer yetmezliklerinde herhangi bir doz ayarlanmasına gerek yoktur. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda, kreatinin klerensi böbrek yetmezliğini yeterince yansıtmayabilir. Bu nedenle, kreatinin klerens değerinin <60 ml/dak/1.73 m olduğu durumlarda günlük idame dozunun %50 azaltılması önerilmektedir.

Pediyatrik popülasyon:

LEVEMAX, 4 yaşın altındaki çocuklarda, güvenlilik ve etkinlik ile ilgili yeterli veri bulunmaması sebebiyle kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Mevcut klinik deneyime uygun olan öneri, LEVEMAX tedavisinin kademeli bir doz azaltımı ile sonlandırılmasıdır (Örn: erişkinlerde; her 2-4 haftada bir, 2 x 500 mg/gün azaltarak; 50 kg’ın altındaki çocuklar ve adolesanlarda; her 2 haftada bir dozu 2 x 10 mg/kg/gün’ü geçmemek şartıyla azaltarak).

Çocuklarla ilgili mevcut verilerde, ergenlik ve büyüme üzerine etki görülmemektedir. Bununla birlikte çocuklarda, öğrenme, zeka, büyüme, endokrin fonksiyon, ergenlik ve çocuk sahibi olma potansiyeli üzerindeki uzun sureli etkileri bilinmemektedir. Parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan levetirasetam tedavisindeki erişkin ve çocuk hastaların (4-16 yaş) %14’ünde epilepsi nöbeti sıklığında %25’in üzerinde artış bildirilirken bu artış plasebo alan erişkin ve çocuk hastaların sırası ile %26 ve %21’inde bildirilmiştir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Anti-epileptik ilaçlar (levetirasetam dahil) ile tedavi edilen hastalarda intihar, intihar girişimi, intihar düşüncesi ve davranışı bildirilmiştir. Anti-epileptik ilaçların randomize plasebo kontrollü çalışmalarına ait bir meta-analiz ile intihar düşünce ve davranışı görülme riskinde küçük bir artış olduğu gösterilmiştir. Bu riskin mekanizması bilinmemektedir. Bu nedenle hastalar depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı acısından yakından izlenmeli ve uygun tedavi dikkate alınmalıdır. Depresyon belirtileri, intihar düşüncesi ve davranışı ortaya çıktığında hasta ve hasta yakınının tıbbi destek alması önerilmelidir.

4.5.   Diğer tıbbi ürünlerle etkileşim ve diğer etkileşim şekilleri

Yetişkinlerde yapılan pazarlama öncesi klinik çalışmalardan elde edilen veriler, Levetirasetam’ın mevcut antiepileptik ilaçların (fenitoin, karbamazepin, valproik asit, fenobarbital, lamotrijin, gabapentin ve primidon) serum konsantrasyonlarını ve bu ilaçların da Levetirasetam’ın farmakokinetiğini etkilemediklerini göstermektedir.

Böbrekten tübüler sekresyonu bloke eden bir ilaç olan probenesid’in (günde 4 kez 500 mg) Levetirasetam’ın değil ama primer metabolitinin renal klerensini inhibe ettiği gösterilmiştir. Buna rağmen bu metabolitin konsatrasyonu düşük kalır. Aktif tübüler sekresyonla atılan diğer ilaçların da metabolitin renal klerensini düşürmesi beklenebilir.

Levetirasetam’ın probenesid üzerindeki etkisi çalışılmamıştır ve levetirasetamın diğer aktif olarak sekrete edilen örn. non-steroid antienflamatuvar ilaçlar (NSAİD), sulfonamidler ve metotreksat gibi ilaçlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir.

Levetirasetam’ın günlük 1000 mg’lık dozu, oral kontraseptiflerin (etinil-östradiol, levonorgestrel) farmakokinetiğini ve endokrin parametreleri (lüteinizan hormon ve progesteron) değiştirmemiştir. Levetirasetam 2000 mg/gün, digoksin ve varfarinin farmakokinetiğini etkilememiştir; protrombin zamanı değişmemiştir. Digoksin, oral kontraseptifler ve varfarin ile birlikte kullanımı levetirasetamın farmakokinetiğini etkilememiştir.

Antasidlerin levetirasetamın emilimi üzerine etkisi ile ilgili veri yoktur.

Gıdalar, levetirasetamın emilim miktarını etkilememiştir, ancak emilim hızı hafifçe azalmıştır. Levetirasetamın alkol ile etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Pediyatrik popülasyon:

Erişkinlerdeki ile uyumlu olarak, 60 mg/kg/gün’e kadar dozlarla tedavi edilen pediyatrik hastalarda, klinik olarak belirgin bir ilaç etkileşimi saptanmamıştır.

Çocuk ve adolesan (4-17 yaş) epilepsi hastalarında retrospektif bir farmakokinetik etkileşim değerlendirmesi, oral levetirasetam ile ek tedavi uygulanmasının, beraberinde uygulanan karbamazepin ve valproik asidin kararlı durum serum konsantrasyonlarını etkilemediğini doğrulamıştır. Bununla beraber, veriler enzim indükleyen antiepileptiklerin, çocuklarda levetirasetam klerensini %20 artırdığını göstermiştir. Dozun ayarlanması gerekmez.
Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda ilaç etkileşim çalışmalarının yapıldığına dair mevcut bilgi

bulunmamaktadır.

Karaciğer yetmezliği:

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi C’dir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

LEVEMAX’ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Diğer antiepileptik ilaçlarda olduğu gibi hamilelikteki fizyolojik değişiklikler levetirasetam konsantrasyonunu etkileyebilir. Hamilelikte, levetirasetam konsantrasyonlarının azalması ile ilgili bildirimler bulunmaktadır. Bu düşüşler daha çok üçüncü trimesterde (hamilelik öncesi %60 bazal konsantrasyona kadar) bildirilmiştir. LEVEMAX ile tedavi edilen hamile kadınların klinik açıdan kontrollerinin sağlanıldığından emin olunmalıdır. Antiepileptik tedavilerin kesilmesi sonucunda hastalık alevlenebilir ve bu durum anneye ve fetusa zararlı olabilir.

Gebelik dönemi

LEVEMAX, hamilelik boyunca çok gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (Bkz., Bölüm 5.3 "Klinik öncesi güvenlilik verileri"). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Laktasyon dönemi

Levetirasetam anne sütü ile atılmaktadır. Bu nedenle, LEVEMAX ile tedavi sırasında anne sütü ile besleme önerilmez. Ancak, emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da LEVEMAX tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve LEVEMAX tedavisinin emziren anne acısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

Parsiyel başlangıçlı nöbetlerin görüldüğü erişkin hastalarda levetirasetam oral formülasyonları ile yürütülen klinik çalışmalardan toplanan güvenlilik verilerine göre; levetirasetam grubunda hastaların %46.4’ünde; plasebo grubunda ise hastaların %42.2’sinde istenmeyen etkiler gözlenmiştir. Ciddi istenmeyen etkiler, levetirasetam gruplarında hastaların %2.4’ünde, plasebo gruplarında hastaların %2’sinde görülmüştür. En sık bildirilen istenmeyen etkiler; somnolans, asteni ve sersemlik hissidir. Toplu güvenlilik analizinde, acık bir doz-yanıt ilişkisi bulunmamıştır ve santral sinir sistemine bağlı istenmeyen etkilerin görülme sıklığı ve şiddeti zaman içinde azalmaktadır.

Monoterapi çalışmasında, hastaların %49.8’inde ilaca bağlı en az bir istenmeyen etki görülmüştür. En sık bildirilen istenmeyen etkiler, halsizlik ve somnolans’dır. Parsiyel başlangıçlı nöbetlerin görüldüğü pediyatrik hastalarda (4 ila 16 yaş) yapılan bir çalışmada, levetirasetam ya da plasebo uygulanan pediyatrik hastalarda istenmeyen etki görülme sıklığının sırasıyla, %55.4 ve %40.2; ciddi istenmeyen etki görülme sıklığının ise, sırasıyla, levetirasetam ile %0.0 ve plasebo ile %1.0 olduğu gösterilmiştir. Pediyatrik popülasyonda en sık bildirilen istenmeyen etkiler; somnolans, düşmanca davranış, sinirlilik, duygusal dalgalanmalar, ajitasyon, anoreksi, asteni ve bas ağrısı’dır. Pediyatrik hastalardaki güvenlilik bulguları, davranışsal ve psikiyatrik istenmeyen etkilerin erişkinlere oranla çocuklarda daha sık görülmesi dışında (%18.6’ya karşılık %38.6), levetirasetamın erişkinlerdeki güvenlilik profili ile uyumludur. Karşılaştırıldığında, nisbi risk çocuklarda erişkinlerdekine benzerdir.

Non-inferiorite dizaynlı bir çift kör, plasebo-kontrollü pediyatrik güvenlik çalışması, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan 4-16 yaş arası çocuklarda levetirasetamın kognitif ve nörofizyolojik etkilerini değerlendirmiştir. Her bir protokol popülasyonu için, Leiter-R Dikkat ve Hafıza, Hafıza Ekranı Birleşik skorunun başlangıçtan itibaren gösterdiği değişiklik dikkate alındığında levetirasetamın plasebodan farklı olmadığı sonucuna varılmıştır. Davranışsal ve duygusal işlevler ile ilgili sonuçlar, levetirasetam ile tedavi edilen hastalarda agresif davranış üzerine bir kötüleşmeyi, valide edilmiş bir enstrümanın (CBCL-Achenbach Çocuk Davranış Kontrol Listesi) kullanıldığı standardize ve sistematik bir yol ile ölçerek göstermektedir. Ancak uzun süreli açık etiketli takip çalışmasında levetirasetam ile tedavi edilen denekler, ortalama olarak bakıldığında, davranışsal ve duygusal işlevleri ile ilgili bir kötüye gidiş yaşamamış, özellikle agresif davranış ölçütleri başlangıçtan daha kötü olmamıştır. Miyoklonik nöbetleri olan erişkin ve adolesanlarda (12-65 yaş) yürütülen bir çalışmada; levetirasetam grubunda hastaların %33.3’ünde ve plasebo grubunda hastaların %30’unda istenmeyen etkiler gözlenmiş ve tedavi ile ilişkilendirilmiştir. En sık bildirilen istenmeyen etkiler; bas ağrısı ve somnolans’dır. Miyoklonik nöbetli hastalarda, parsiyel başlangıçlı nöbetleri olan erişkin hastalara göre, levetirasetam ile istenmeyen etki sıklığının daha düşük olduğu gösterilmiştir (%33.3’e karşı %46.4).

Primer jeneralize tonik-klonik nöbetli idiyopatik jeneralize epilepsili çocuklar ve erişkinlerde (4-65 yaş) yürütülen bir çalışmada; levetirasetam grubunda hastaların %39.2’sinde, plasebo grubunda hastaların %29.8’inde tedavi ile ilişkilendirilen istenmeyen etkiler gözlenmiştir. En sık bildirilen istenmeyen etki halsizliktir.

Klinik çalışmalarda (erişkinler, ergenler ve çocuklar) veya ilacın pazarlama sonrası deneyiminde bildirilen istenmeyen etkiler sistemlere ve sıklığa göre aşağıda sıralanmıştır. Çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100), seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000) (izole bildirimler dahil). Pazarlama sonrası deneyimden elde edilen veriler, tedavi edilen popülasyonda istenmeyen etkilerin görülme sıklığı ile ilgili bir tahmin yapmak için yetersizdir.

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Çok yaygın: Asteni / yorgunluk.
Sinir sistemi hastalıkları

Çok yaygın: Somnolans.

Yaygın: Amnezi, ataksi, konvülsiyon, sersemlik hissi, baş ağrısı, hiperkinezi, tremor, denge bozukluğu, dikkat dağınıklığı, hafıza yetmezliği. Pazarlama sonrası deneyim: Parestezi.
Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın: Ajitasyon, depresyon, duygusal labilite / duygudurum dalgalanmaları, düşmanca davranış / saldırganlık, insomni, sinirlilik / irritabilite, kişilik bozuklukları, anormal düşünceler.

Pazarlama sonrası deneyim: Davranış bozuklukları, kızgınlık, anksiyete, konfüzyon, halüsinasyon, psikotik bozukluklar, intihar, intihar girişimi ve intihar düşüncesi.
Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Abdominal ağrı, ishal, dispepsi, bulantı, kusma. Pazarlama sonrası deneyim: Pankreatit.

Hepatobiliyer hastalıklar

Pazarlama sonrası deneyim: Karaciğer yetmezliği, hepatit, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik.

Metabolizma ve beslenme bozuklukları

Yaygın: Anoreksi (anoreksi riski levetirasetam topiramat ile birlikte uygulandığında daha yüksektir), kilo artışı.

Pazarlama sonrası deneyim: Kilo kaybı.
Kulak ve labirent hastalıkları Yaygın: Vertigo.
Göz hastalıkları

Yaygın: Çift görme, bulanık görme.
İskelet-kas ve bağ dokusu hastalıkları

Yaygın: Kas ağrısı (Miyalji).

Yaralanma, zehirlenme ve prosedüral komplikasyonlar

Yaygın: Kazara yaralanmalar.
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar Yaygın: Enfeksiyon, nazofarenjit.
Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar Yaygın: Öksürük artışı.
Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Döküntü, ekzema, kaşıntı.

Pazarlama sonrası deneyim: Alopesi; birçok vakada levetirasetam tedavisi kesildiğinde

iyileşme gözlenmiştir.

Kan ve lenfatik sistem hastalıkları

Yaygın: Trombositopeni.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Yüksek dozda Levetirasetam alımını takiben somnolans, ajitasyon, agresyon, bilinç bulanıklığı, solunum depresyonu ve koma bildirilmiştir.

Tedavi

Akut doz aşımından sonra, gastrik lavajla veya kusturarak mide boşaltılabilir. Levetirasetam’ın spesifik antidotu yoktur. Doz aşımı tedavisi semptomatik olmalıdır ve hemodiyalizi de kapsayabilir. Diyaliz ile ekstraksiyon etkinliği levetirasetam için %60 ve primer metabolit için %74’tür.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.

Depresyonu Anlamak Depresyon farklı kişileri farklı biçimlerde etkiler. Duygusal veya fiziksel olmak üzere geniş alanda belirtilere sebep olabilir.Depresyona neler sebep olur?