LETROKS 2.5 mg 30 film tablet Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

• 4.1. Terapötik endikasyonlar

  Letrozol hormon reseptörü negatif hastalıkta endike değildir.

  Letrozol aşağıdaki durumlarda endikedir:

  • •    Postmenopozal, hormon reseptörü (estrojen (ER) ve/veya progesteron (PR) reseptörü) pozitif, erken evre meme kanseri olan kadınların adjuvan tedavisinde,

  • •    Postmenopozal, hormon reseptörü (ER ve/veya PR reseptörü) pozitif, daha önce standart (5 yıl süre ile) tamoksifen kullanmış erken evre meme kanserli hastalarda, uzamış adjuvan tedavide,

  • •    Metastatik ve lokal, ileri meme kanserli, hormon reseptörü (ER ve/veya PR) pozitif veya hormon reseptör durumu bilinmeyen, postmenopozal durumdaki kadın hastalarda ilk basamak tedavide endikedir.

  • •    Ayrıca, tamoksifen tedavisinden sonra relaps ya da progresyon gösteren meme kanseri bulunan postmenopozal kadınların tedavisinde de endikedir.

  • 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi

    Yetişkinlerde, LETROKS’un önerilen dozu günde bir defa 2,5 mg’dır. Adjuvan ve uzatılmış adjuvan tedavide LETROKS tedavisine 5 yıl ya da tümör nüksedinceye kadar (hangisi önce gelirse) devam edilmelidir. Adjuvan ortamda tamoksifene karşı letrozol ile yapılan geniş bir pilot çalışmada, 5 yıl boyunca sürekli letrozol uygulamasıyla karşılaştırıldığında bu tedavilerin ardışık uygulamasıyla etkililik ve güvenlilik açısından bir yarar elde edilememiştir. Metastatik hastalığı olan kadınlarda LETROKS ile tedaviye, tümörde progresyon görülene kadar devam edilmelidir.

    Doktora danışmadan kullanılmamalıdır. Doktor tarafından başka bir şekilde tavsiye edilmediği takdirde yukarıda belirtilen dozda kullanılır.

    Uygulama şekli

    LETROKS ağız yoluyla alınmalıdır ve gıdanın emilim miktarı üzerinde bir etkisi olmadığı için aç ya da tok olarak alınabilir.

    LETROKS, günde bir kez ve tercihen her gün aynı saatte kullanılmalıdır.

    Unutulan doz hasta tarafından hatırlandığında en kısa zamanda alınmalıdır. Bununla birlikte, bir sonraki dozun zamanı çok yakın ise unutulan doz atlanmalı ve hasta düzenli doz şemasına geri dönmelidir. 2.5 mg olarak önerilen günlük dozların üzerine çıkıldığında sistemik maruziyette orantılı olmayan bir artış olması nedeniyle dozlar ikiye katlanmamalıdır (bkz. Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

    Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

    4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

    ve 5.2 Farmakokinetik özellikler).

    Karaciğer yetmezliği

    Hafiften ortaya değişen düzeyde karaciğer yetmezliği (Child- Pugh skoru A ya da B) bulunan hastalarda LETROKS dozunda bir ayarlama yapılması gerekli değildir. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarla ilgili yeterli veri yoktur, ancak ağır karaciğer bozukluğu (Child-Pugh skoru C) olan hastalar yakın takip altında tutulmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve 5.2 Farmakokinetik özellikler).

    Pediyatrik popülasyon: Çocuklar ve adolesanlarda LETROKS kullanılması önerilmez. LETROKS’un çocuklar ve 17 yaşına kadar olan adolesanlardaki güvenlilik ve etkililiği henüz ortaya konmamıştır. Sınırlı veri vardır ve pozoloji açısından öneri yapılamamaktadır.

    Geriyatrik popülasyon: Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

    • 4.3. Kontrendikasyonlar

      • Etkin madde letrozole ya da yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda,

      • Premenopozal endokrin durumundaki kadınlarda, gebelik ve emzirme döneminde kontrendikedir.

      • 4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

      Böbrek yetmezliği

      LETROKS kreatinin klerensi < 10 ml/dak. olan hastalarda araştırılmamıştır. Muhtemel risk/yarar durumu bu tür hastalara LETROKS verilmeden önce dikkatle düşünülmelidir.

      Karaciğer yetmezliği

      Şiddetli hepatik bozukluğu (Child-Pugh skoru C) olan hastalarda, sistemik maruziyet ve terminal yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülere kıyasla yaklaşık iki katıdır. Bundan dolayı, bu tür hastalar yakın gözetim altında tutulmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler).

      Kemik etkileri

      4.8. İstenmeyen etkiler

      ve Bölüm 5.1. Farmakodinamik özellikler).

      Menopozal durum

      Menopozal durumu belirsiz olan hastalarda LETROKS ile tedaviye başlamadan önce lüteinleyici hormon (LH), folikül stimüle edici hormon (FSH) ve/veya östradiol düzeyleri ölçülmelidir. Sadece postmenopozal endokrin durumunda olan kadınlar LETROKS almalıdır.

      Fertilite

      Letrozolün farmakolojik etkisi aromataz inhibisyonu aracılığıyla östrojen üretiminin azaltılması şeklindedir. Premenopozal kadınlarda, östrojen sentezinin inhibisyonu ters etkiyle gonadotropin (LH, FSH) düzeylerinde bir artışa yol açmaktadır. Artan FSH düzeyleri sonuçta foliküler büyümeyi sağlamakta ve ovülasyonu uyarabilmektedir.

      Etkileşimler

      4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

      Yardımcı maddeler

      Tabletler laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

      Bu tıbbi ürün her bir dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermez.”

      • 4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

      Letrozol, esas olarak karaciğerde metabolize olmakta, sitokrom P450 enzimleri CYP3A4 ve CYP2A6 letrozolün metabolik klerensini yönetmektedir. Bu nedenle, letrozolün sistemik eliminasyonu CYP3A4 ve CYP2A6’yı etkilediği bilinen ilaçlar tarafından etkilenebilir. Letrozolün metabolizması CYP3A4 için düşük bir afıniteye sahip gibi görünmektedir, çünkü klinik ortamda letrozol için plazmada gözlemlenenin 150 katından fazla konsantrasyonlarda enzim satüre olmamaktadır.

      Letrozolün serum konsantrasyonlarını arttırabilen ilaçlar

      CYP3A4 ve CYP2A6 inhibitörleri letrozolün metabolizmasını azaltabilir ve böylece plazma letrozol konsantrasyonlarını arttırabilirler. Bu enzimleri güçlü bir şekilde inhibe eden ilaçlarla (güçlü CYP3A4 inhibitörleri: ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromisin ve telitromisini içerir ancak bunlarla sınırlı değildir; CYP2A6 (öm. methoksalen)) eşzamanlı uygulama letrozole maruziyeti arttırabilir. Bu nedenle güçlü CYP3A4 ve CYP2A6 inhibitörlerinin endike olduğu hastalarda dikkatli olunması önerilir.

      Letrozolün serum konsantrasyonlarını azaltabilen ilaçlar

      CYP3A4 indükleyicileri letrozolün metabolizmasını arttırabilir ve böylece plazma letrozol konsantrasyonlarını azaltabilirler. CYP3A4’ü indükleyen ilaçlarla (öm. fenitoin, rifampisin, karbamazepin, fenobarbital ve St. John’s Worth ekstresi) eşzamanlı uygulama letrozole maruziyeti azaltabilir. Bu nedenle güçlü CYP3A4 indükleyicilerinin endike olduğu hastalarda dikkatli olunması önerilir. CYP2A6 indükleyicisi olduğu bilinen bir ilaç yoktur.

      LETROKS (2.5 mg) ve günde 20 mg tamoksifenin eşzamanlı uygulaması letrozolün plazma düzeylerinde ortalama %38’lik bir azalmayla sonuçlanmıştır. Bu etkileşimin mekanizması bilinmemektedir. Tamoksifen, diğer antiöstrojenler veya östroj enlerle birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır.

      Sistemik serum konsantrasyonları Letrozol tarafından değiştirilebilen ilaçlar

      İn vitro olarak letrozol sitokrom P450 izoenzimleri CYP2A6’yı ve orta düzeyde CYP2C19’u inhibe etmektedir, ancak bunun klinik anlamı bilinmemektedir. Bu nedenle letrozol, eliminasyonu esas olarak CYP2C19’a bağımlı olan ve terapötik indeksi dar olan ilaçlarla (öm. fenitoin, klopidogrel) eşzamanlı verildiğinde dikkatli olunmalıdır. CYP2A6 için dar terapötik indekse sahip bir substrat bilinmemektedir.

      Simetidin (spesifik olmayan CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü) ve warfarin (dar bir terapötik pencereye sahip olan ve letrozolün hedef popülasyonunda yaygın olarak yardımcı ilaç biçiminde kullanılan hassas bir CYP2C9 substratı) ile yapılan klinik etkileşim çalışmaları letrozol’ün bu ilaçlarla eşzamanlı uygulamasının, klinik açıdan anlamlı ilaç etkileşimlerine yol açmadığını ortaya koymuştur.

      Klinik çalışma veritabanının gözden geçirilmesi, diğer yaygın reçetelenen ilaçlarla klinik açıdan anlamlı bir ilişki kanıtını göstermemiştir.

      Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

      Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.

      4.6. Gebelik ve laktasyon

      Genel tavsiye

      Gebelik kategorisi: X

      Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon)

      Perimenopozal ya da yakın bir zamanda postmenopozal duruma geçmiş kadınlar da dahil olmak üzere, hekimin hamile kalma olasılığı olan kadınlarla postmenopozal durumları kesin olarak saptanana kadar yeterli doğum kontrol uygulamaları konusunda görüşmesi gereklidir (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

      Gebelik dönemi

      LETROKS, gebelik döneminde kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar ve Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

      Pazarlama sonrası raporlarda Letrozol alan annelerle ilgili olarak spontan düşük ve bebeklerde kongenital anomaliler bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

      Letrozolün gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Letrozolün maruz kalmış gebe kadınlarda izole doğum kusuru vakaları (labial füzyon, belirsiz genitalya) bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 5.3 Preklinik güvenlilik verileri).

      Laktasyon dönemi

      LETROKS, emzirme döneminde kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3 Kontrendikasyonlar). LETROKS’un anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

      Üreme yeteneği/Fertilite

      Letrozolün farmakolojik etkileri jüvenil sıçanlarla yapılan bir çalışmada kas-iskelet, nöroendokrin ve reprodüktif sistemler ile ilgili bulgulara yol açmıştır. Kemik büyümesi ve matürasyonu erkeklerde en düşük dozdan (0.003 mg/kg/gün) itibaren düşmüş ve dişilerde en küçük dozdan itibaren (0.003 mg/kg) artmıştır. Bu dozda kemik mineral yoğunluğu (BMD) dişilerde de azalmıştır. Aynı çalışmada tüm dozlarda fertilitede azalmaya hipofizin hipertrofisi, seminifer tübüler epitelin dejenerasyonu da içeren testis değişimleri ve dişi üreme yolunun atrofisi eşlik etmiştir. Dişilerdeki kemik boyutu ve testislerdeki morfolojik değişiklikler hariç, tüm etkiler en azından kısmen eski haline döndürülebilir niteliktedir.

      • 4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

        LETROKS kullanımı esnasında yorgunluk ve baş dönmesi görüldüğünden ve seyrek olarak somnolans bildirildiği için araç veya makine kullanırken dikkatli olunmalıdır.

        • 4.8. İstenmeyen etkiler

        Letrozolün ilerlemiş meme kanserlerinin ilk veya ikinci basamak tedavisi, erken evre meme kanserinin adjuvan tedavisi ve daha önce standart tamoksifen tedavisi görmüş olan kadınlarda uzatılmış adjuvan tedavi olarak kullanıldığı bütün çalışmalarda genellikle iyi tolere edilmiştir. Letrozol ile metastatik ve neoadjuvan tedavi gören hastaların yaklaşık üçte birinde, adjuvan tedavi amacıyla letrozol verilen hastaların yaklaşık %75’inde (hem letrozol hem tamoksifen kolunda, medyan 60 ay tedavi sürecinde) ve uzatılmış adjuvan tedavi gören hastaların yaklaşık %80’inde (hem letrozol hem plasebo kolunda, medyan 60 ay tedavi sürecinde) advers reaksiyonlar gözlenmiştir. Gözlemlenen advers reaksiyonlar genelde, daha çok hafif ve orta şiddettedir ve çoğu estrojen yoksunluğu ile ilişkilidir. Çoğu tedavinin ilk haftalarında ortaya çıkar.

        Klinik çalışmalar sırasında sıcak basması, artralji, bulantı, terleme, hiperkolesterolemi ve yorgunluk, en sık bildirilmiş olan advers reaksiyonlardır. Letrozol ile meydana gelebilecek önemli ilave advers reaksiyonlar; osteoporoz ve/veya kemik kırıkları gibi iskelet olayları ve kardiyovaküler olaylardır. (serebrovasküler ve tromboembolik olaylar). Çok sayıda advers reaksiyon (sıcak basması, alopesi ve vajinal kanama), estrojen açığının normal farmakolojik sonuçları olarak kabul edilebilir. Aşağıda listelenen advers ilaç reaksiyonları Letrozol ile gerçekleştirilen klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden bildirilmiştir.

        Advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklarına göre aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.

        Çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1.000 ila < 1/100); seyrek > 1/10.000 ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

        Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:

        Yaygın olmayan: İdrar yolu enfeksiyonu

        (Kist ve polipler de dahil olmak üzere) benign ve malign neoplazmalar:

        Yaygın olmayan: Tümör ağrısı

        Kan ve lenfatik sistem hastalıkları:

        Yaygın olmayan: Lökopeni

        Bağışıklık sistemi hastalıkları:

        Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyon

        Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

        Çok yaygın: Hiperkolesterolemi

        Yaygın: Anoreksi, iştah artışı

        Psikiyatrik hastalıklar:

        Yaygın: Depresyon

        Yaygın olmayan: Anksiyete (asabiyet dahil), irritabilite

        Sinir sistemi hastalıkları:

        Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi

        Yaygın olmayan: Somnolans, uykusuzluk, bellek bozukluğu, dizestezi (parestezi ve hipoestezi dahil), tat alma duyusu bozuklukları, serebrovasküler olay, karpal tünel sendromu

        Göz hastalıkları:

        Yaygın olmayan: Katarakt, göz irritasyonu, bulanık görme

        Kardiyak hastalıklar:

        Yaygın olmayan: Palpitasyonal¹, taşikardi, iskemik kardiyak olaylar (yeni ya da kötüleşen angina, cerrahi gerektiren angina, miyokard infarktüsü ve miyokardiyal iskemiyi içerir)

        Vasküler hastalıklar:

        Çok yaygın: Sıcak basmaları

        Yaygın: Hipertansiyon

        Yaygın olmayan: Tromboflebit (yüzeyel ve derin tromboflebit dahil)

        Seyrek: Akciğer embolisi, arter trombozu, serebrovasküler infarkt

        Solunum, göğüs bozukluklan ve mediastinal hastalıklar:

        Yaygın olmayan: Dispne, öksürük

        Gastrointestinal hastalıklar:

        Yaygın: Bulantı, kusma, dispepsi¹, kabızlık, ishal, karın ağrısı

        Yaygın olmayan: Stomatit¹, ağız kuruması

        Hepato-biliyer hastalıklar:

        Yaygın olmayan: Karaciğer enzimlerinde yükselme

        Çok seyrek: Hepatit

        Deri ve deri altı doku hastalıkları:

        Çok yaygın: Terleme artışı

        Yaygın: Alopesi, cilt kuruluğu, döküntü (eritematöz, makülopapüler, psoriaform ve veziküler

        döküntüler dahil)

        Yaygın olmayan: Kaşıntı, ürtiker

        Bilinmiyor: Anjiyoödem, toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme

        Kas-iskelet ve bağ doku hastalıkları:

        Çok yaygın: Eklem ağrısı

        Yaygın: Kas ağrısı, kemik ağrısı¹, osteoporoz, kemik kırıkları

        Yaygın olmayan: Artrit

        Bilinmiyor: Tetik parmak

        Böbrek ve idrar yolları hastalıkları:

        Yaygın olmayan: Sık idrara çıkma

        Üreme sistemi ve meme hastalıkları:

        Yaygın: Vaginal kanama

        Yaygın olmayan: Vajinal akıntı, vajinada kuruma, meme ağrısı

        Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:

        Çok yaygın: Yorgunluk (asteni ve kırıklık dahil)

        Yaygın: Periferik ödem

        Yaygın olmayan: Genel ödem,pireksi, mukoza kuruması, susama hissi

        Laboratuvar bulguları:

        Yaygın: Kilo artışı

        Yaygın olmayan: Kilo kaybı

        ¹ Sadece metastatik evrede raporlanmış istenmeyen etkiler

        Seçilmiş advers ilaç reaksiyonlannın tanımı

        Kardiyak advers reaksiyonlar

        Adjuvan ortamda, Tablo 5’te sunulan verilere ek olarak letrozol ve tamoksifen için sırasıyla şu advers olaylar bildirilmiştir (medyan tedavi süresi 5 yıl): cerrahi gerektiren angina (%1.0 vs. %1.0); kalp yetmezliği (%1.1 vs. %0.6); hipertansiyon (%5.6 vs. %5.7); serebrovasküler olay/geçici iskemik atak (%2.1 vs. %1.9).

        Uzatılmış adjuvan tedavide letrozol (medyan tedavi süresi 5 yıl) ve plasebo (medyan tedavi süresi 3 yıl) için sırasıyla şunlar bildirilmiştir: cerrahi gerektiren angina (%0.8 vs. %0.6); yeni ya da kötüleşen angına (%1.4 vs. %1.0); miyokard infarktüsü (%1.0 vs. %0.7), tromboembolik olay* (%0.9 vs. %0.3); inme/geçici iskemik atak* (%1.5 vs. %0.8).

        * ile işaretlenmiş olaylar iki tedavi kolu arasında istatistilcsel açıdan anlamlı düzeyde farklılık göstermiştir.

        İskelet ile ilgili advers reaksiyonlar

        Adjuvan ortamdaki iskelet güvenliliği verileri için lütfen Tablo 5’e bakınız.

        Uzatılmış adjuvan ortamda, kemik kırıkları ya da osteoporoz yaşayan hastaların oranı plasebo kolundaki hastalara (sırasıyla %5.8 ve %6.4) kıyasla Letrozol ile tedavi edilen hastalarda anlamlı biçimde daha fazla olmuştur (kemik kırıkları %10.4 ve osteoporoz %12.2). Medyan tedavi süresi Letrozol için 5 yıl ve plasebo için 3 yıl olmuştur.

        Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

        Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta:tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08, faks: 0 312 218 35 99).

        • 4.9. Doz aşımı ve tedavisi

          Çok ender olgularda LETROKS ile aşırı doz bildirilmiştir. Aşırı doz için spesifik tedavi bilinmemektedir; tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır.

          • İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

            Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.