LAPILORI 30 mg 28 mikropellet kapsül Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Proton pompası inhibitörleri

ATC Kodu: A02BC03

Lansoprazol, bir antisekretuar bileşik grubu olan benzimidazoller arasında yer alır.
Antikolinerjik ve histamin H-2 reseptörleri üzerinde antagonistik etkisi yoktur, gastrik pariyetal hücrelerin sekretuar yüzeyindeki (H+, K+) ATPaz enzim sistemini spesifik olarak inhibe ederek gastrik asit sekresyonunu engeller. Pariyetal hücre içerisindeki bu enzim sistemi asit (proton) pompası olarak adlandırıldığından, asit üretiminin son basamağını bloke eden lansoprazol gastrik asit pompası inhibitörü olarak sınıflandırılır. Doza bağımlı olan bu etkisi ile lansoprazol, bazal ve uyarılmış asit salgısını uyarandan bağımsız olarak engeller.

Antsekretuar aktivite:

Lansoprazolün oral uygulanmasının ardından bazal asit çıkışını anlamlı olarak düşürdüğü ve ortalama gastrik pH’nın 3 ve 4’ün üzerinde olduğu süreyi de anlamlı olarak arttırdığı gösterilmiştir. Ayrıca hem besinle uyarılmış gastrik asit çıkışını ve sekresyon volümünü, hem de pentagastrinle uyarılmış asit salgısını anlamlı olarak düşürmüştür.

Lansoprazol, asit hipersekresyonu olan hastalarda bazal ve pentagastrinle uyarılmış asit sekresyonunu anlamlı olarak azaltmıştır. Sekresyon volümü, asidite ve asit çıkışında insüline bağlı oluşan normal artışları da düşürmüş.

Not: intragastrik pH’nm > 4 olması gastrik asidin %99 aza *(p<0.05) bazal, lansoprazol 15 ve omcprazol

dığını gösterir.

Bu çalışmada ilk dozun ardından gastrik pH’daki artış 30 mg lansoprazol ile 1-2 saatte, 15 mg lansoprazol ile 2-3 saatte, 20 mg omeprazol ile 3-4 saatte gerçekleşmiştir. Tekrarlayan günlük dozların ardından gastrik pH’daki artış 30 mg lansoprazol ile dozdan sonraki 1 saat içerisinde, 15 mg lansoprazol ve 20 mg omeprazol ile ise 1 -2 saat içerisinde gözlenmiştir.

Asit salgısının engellenmesi antimikrobiyallerin Helicobacter pylori eradikasyon etkilerini de arttırır. Lansoprazolün günde tek doz, günde iki ve üç kez uygulandığı bir çapraz tasarımlı çalışmanın sonuçlan aşağıdaki tabloda özetlenmektedir.

*(p<0.05) lansoprazol 30 mg qd’ye göre

+(p<0.05) lansoprazol 30 mg qd. 15 mg bid. 30 mg bid.

İntragastrik pH ölçümleri ile değerlendirilen gastrik asit sekresyonu inhibisyonu, tekrarlayan dozlardan 2-4 gün sonra yavaşça normal değerlere dönmektedir.
Lansoprazol kullanımı ile rebound asidite görülebilmektedir.

Enterokromafin-benzcri hücrelcr üzerindeki etki:

Sıçanlara yaşam boyu 150 mg/kg/gün dozlarda lansoprazol uygulanması ile, özellikle dişi sıçanlarda, belirgin hipergastrineminin ardından enterokromofin benzeri hücre poliferasyonu ve karsinoid tümör oluşumu gözlenmiştir.

En az bir yıl süreyle aralıksız lansoprazol tedavisi alan yaklaşık 150 hastanın mide korpusundan alınan biyopsi örnekleri ise sıçan çalışmalarına benzer sonuçlar göstermemiştir. Uzun süreli lansoprazol tedavisi uygulanan hastalarda gastrik tümör gelişme riskinde artış olup olmadığını değerlendirebilmek için uzun dönem verilerine gereksinim duyulmaktadır.

İnsanlardaki diğer gastrik etkiler:

Lansoprazol mide fundusundaki mukoza/kan akımım anlamlı olarak etkilememiştir.
Gastrik asit inhibisyonuna bağlı normal fizyolojik etkilerinden dolayı, antrum, pilor ve duodenal bulbus kanlanmasında %17’ye varan azalma gözlenmiştir. Lansoprazol sindirilebilen katı maddelerin mideden boşalmasını geciktirmektedir. Bazal durumdaki ve besin veya insülin ile uyarılmış pepsinojen salgısını arttırmakta, pepsin aktivitesini ise azaltmaktadır. İntragastrik pH’yı arttıran diğer ilaçlarda olduğu gibi, gastrik pH artışları, mide ülseri olan hastalarda mide sıvılarındaki nitrat-indirgeyen bakteri sayısı ve nitrit konsantrasyonundaki artışla ilişkili bulunmuştur. Nitrosamin konsantrasyonlarında anlamlı bir artış gözlenmemiştir.

Serum Gastrin Düzeylerine Etkisi 2100’den fazla hastaya oral yoldan 15-60 mg doz aralığında lansoprazol uygulanmasının ardından ortalama açık serum gastrin düzeyleri bazal değerlere göre %50-5100 oranında artmış, ancak tedavi sonrasında normal seviyelere dönmüştür. Bu artışlar tedavinin ilk iki ayında plato değerlere ulaşmış, ilacın kesilmesinden sonraki dört hafta içerisinde tedavi öncesi düzeylere düşmüştür.

Endokrin Etkileri

Bir yıla kadar süren çalışmalarda endokrin sistem üzerinde anlamlı bir etki gözlenmemiştir. Bu araştırmalarda testosteron, lüteinleştirici hormon (LH), folikül uyarıcı hormon (FSH), seks hormonu bağlayıcı globülin (SHBG), dihidroepiandrosteron sülfat (DHEA-S), prolaktin, kortizol, östrodiol, insülin, aldosteron, parathormon, glukagon, tiroid uyarıcı hormon (TSH), triiyodotironin (T3), troksin (T4), somatotropik hormon üzerinde çalışılmıştır. Lansoprazolün 15- 60 mg doz aralığında bir yıla kadar varan sürelerle uygulanması seksüel fonksiyon üzerinde anlamlı bir etkiye yol açmamıştır. Ayrıca, iki-sekiz hafta boyunca oral yoldan uygulanması ile tiroid fonksiyonu üzerinde anlamlı bir etki saptanmıştır.

Diğer etkiler:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Lansoprazol, aside dayanıksız bir kimyasal yapıya sahip olması nedeniyle midede kimyasal değişime uğramasının önlenmesi ve sistemik biyoyararlanımının arttırılması amacıyla barsaktan emilimini sağlayan enterik kaplı formiilasyon şeklinde uygulanır.

Enterik-kaplı formülasyon şeklinde oral yoldan uygulanan lansoprazolün absorbsiyonu hızlıdır ve maksimum serum konsantrasyonuna yaklaşık 1.7 saatte ulaşır. 15-60 mg aralığında oral yoldan tek doz uygulanması ile elde edilen maksimum serum konsantrasyonları (Cmaks) ve eğri altında kalan (EAA) değerleri doz ile doğru orantılıdır. Lansoprazol tekrarlayan dozlarda uygulandığında vücutta birikmez ve farmakokinetik özellikleri değişmez. Lansoprazol hızlıca emilir, oral uygulamadan 1.7 saat sonra Cmaks değerlerine ulaşılır ve biyoyararlanımı %80’dir.
Midede besin maddelerinin bulunması halinde lansoprazolün absorbsiyonu azalır.

İlacın aç kamına değil de yemekten sonraki 30 dakika içinde verilmesi Cmaks ve EAA değerlerinde yaklaşık %50 oranında azalmaya yol açmıştır. Sağlıklı kişilerde ortalama plazma yarı ömrü 1.5 (±1.0) saattir.

Dağılım:

Lansoprazol %97 oranında proteine bağlanır. 0.05-5.0 mcg/ml konsantrasyon aralığında plazma proteinlerine bağlanma oranı değişmez.

B ivotransformasvon:

Lansoprazol yüksek oranda karaciğerde metabolize olur; plazmada ölçülebilir miktarlardaki iki metaboliti (hidroksillenmiş sülfınil ve sulfon) saptanmıştır. Bu metabolitlerin hiç veya çok düşük antisekretuar aktiviteleri vardır. Lansoprazolün pariyetal hücre kanalcıklarında (H+, K+) ATPaz yolu ile asit üretimini engelleyen iki aktif metabolite dönüştüğü düşünülmekle birlikte, bu metabolitler kanda gösterilmemiştir.

Eliminasvon:

Lansoprazolün eliminasyon yarı-ömrü onun gastrik asit sekresyonunu ne kadar süre inhibe ettiğini yansıtmamaktadır. Plazma eliminasyon yarı-ömrü 2 saatten kısa iken, asit inhibitör etkisi 24 saatten uzun sürer. Yaşlılarda eliminasyon yarı-ömrü 2- 3 saattir.

Lansoprazolün oral yoldan tek doz uygulanmasının ardından, idrarda değişmemiş ilaç saptanmamıştır. Bir çalışmada; Cl4’ün oral yoldan tek doz uygulanmasının ardından, uygulanan radyasyonun yaklaşık 1/3’ü idrarda, 2/3’ü feçeste saptanmıştır.
Bu durum lansoprazolün metabolitlerinin anlamlı olarak safra ile atıldığını göstermektedir.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:

Bu konu hakkında herhangi bir veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Cinsiyet

12 erkek ve 6 kadın sağlıklı deneği içeren bir çalışmada; farmakokinetik özellikler ve intragastrik pH sonuçları bakımından cinsiyetler arasında bir farklılık saptanmamıştır.

Irk

A.B.D.’de yapılan 12 araştırmadan (n=513) elde edilen ortalama farmakokinetik verilerle Asya’da • yapılan iki çalışmadan (n=20) elde edilen veriler karşılaştırıldığında Asya’lı deneklerdeki ortalama EAA değerlerinin Amerika’daki deneklerdeki değerlerin iki katı olduğu saptanmıştır. Ancak bireysel farklılıkların yaygın olduğu gözlenmiştir. Cmaks değerleri ise karşılaştırılabilir özelliktedir.

Böbrek yetmezliği

Şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda 60 mg lansoprazolün uygulanmasının ardından plazma proteinlerine bağlanma oranı %1 -1.5 oranında azalmaktadır.
Böbrek yetmezliği olanlarda eliminasyon yarı ömrü kısalmış, toplam EAA (serbest ve proteinlere bağlı) değeri azalmıştır. Ancak plazmadaki serbest lansoprazolün EAA değeri böbrek yetmezliği derecesi ile ilişkili değildir, Cmaks ve T maks değerleri sağlıklı insanlardakine benzerdir.

Karaciğer yetmezliği

Değişik derecelerde karaciğer yetmezliği olan hastalarda ortalama plazma yarılanma ömrü 1.5 saatten 3.2-7.2 saate kadar uzamıştır. Karaciğer yetmezliği olan hastalann kararlı durumdaki ortalama EAA değerleri %500’e kadar yükselmiştir.
Ağır hepatik yetmezliği olan hastalarda lansoprazolün dozu azaltılmalıdır.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı hastalarda lansoprazolün klerensi azalır ve eliminasyon yarı ömrü %50-l 00 oranında artar. Yaşlı hastalarda ortalama yarı ömrü 1.9-2.9 saat olduğundan, tekrarlayan dozlarda günde 1 kez uygulanması ile akümüle olmadığı saptanmıştır.
Yaşlılarda doruk plazma düzeyleri değişmez.

5.3.   Klinik öncesi güvenilirlik verileri

24 ay süreli iki karsinogenez çalışmasında; Sprague-Davvley sıçanlarına oral yoldan 5-150 mg/gün aralığında [önerilen insan dozu olan 30 mg/gün (22.2 mg/m2) değeri baz alınarak, orta boylu 50 kg ağırlığında bir kişinin vücut yüzeyine göre (1.46 m2) maruz kalınan ilaç miktarının 1-40 katıj lansoprazol uygulanmıştır. İlaç her iki cinsiyette de doza bağlı enterokromafın-benzeri hücre hiperplazisi ve karsinoide yol açmıştır. Ayrıca her iki cinsiyette de gastrik epitelin intestinal metaplazisi insidansında artma gözlenmiştir. Erkek sıçanlarda testiküler intersistiyel hücre adenomu insidansında doza bağlı artışlar olduğu saptanmıştır. 15-150 mg/kg/gün aralığında (vücut yüzey alanına göre önerilen insan dozunun 4-40 katı) ilaç uygulanan sıçanlardaki adenom insidansı bu sıçan türü için normal insidansın (%1.4-10 aralığı) üzerindedir. Bir yıl süren bir toksisite çalışmasında 50 mg/kg/gün dozda (vücut yüzey alanına göre önerilen insan dozunun 13 katı) ilaç uygulanan 30 sıçanın l’inde testiste interstiyel hücre adenomu gözlenmiştir.

24 ay süreli bir karsinojenite çalışmasında lansoprazol CD-I farelerine 15-600 mg/kg/gün doz aralığında (vücut yüzey alanına göre önerilen insan dozunun 2-80 katı) oral yoldan uygulanmıştır. Lansoprazol gastrik enterokromafın benzeri hücre hiperplazisinde doza bağlı bir artışa yol açmıştır. Ayrıca hepatoselüler adenom ve karsinom insidansında da bir artış gözlenmiştir. 300-600 mg/kg/gün dozda (vücut >lizey alanına göre önerilen insan dozunun 40-80 katı) ilaç uygulanan erkek fareler ile 150-600 mg/kg/gün dozda (vücut yüzey alanına göre önerilen insan dozunun 10- 80 katı) lansoprazol uygulanan dişi farelerde tümör insidansı, bu sıçan türü için normal insidansın üzerindedir.

Lansoprazol, Ames testi, sıçan hepatositlerde yapılan ex vivo DNA sentezi testi, farelere uygulanan in vivo mikronukleus testi ve sıçan kemik iliği hücresinde yapılan kromozom aberasyon testinde genotoksik bulunmamıştır.

Lansoprazolün Sprague-Davvley sıçanlarına 150 mg/kg/gün dozlarda uygulandığı 24 aylık karsinojenite çalışmalarında testisin Leydig hücrelerinde selim neoplazmalar da dahil olmak üzere çeşitli proliferatif değişikliklerde kontrol grubuna göre artış olduğu gözlenmiştir.

Lansoprazolün yaşam boyu uygulandığı sıçanlarda görülen diğer bulgular; fokal pankreas atrofısi, timusta difüz lenfoid hiperplazi ve spontan retina atrofısidir.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.