5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler: kan koagülasyon faktörü VIII ATC kodu: B02BD02

Etki mekanizması:

Faktör VIII/von Willebrand faktörü (vWF) kompleksi farklı fizyolojik fonksiyonları olan iki molekülden (faktör VIII ve vWF) oluşur. Hemofilik bir hastaya infüzyon yapıldığında, faktör

hastanın dolaşımında bulunan vWF'ye bağlanır. Aktifleşmiş faktör VIII, aktifleşmiş faktör

5.2. Farmakokinetik özellikler

KOVALTRY'nin farmakokinetik (FK) profili şiddetli hemofili A bulunan PTP'ler için 18 yaş ve üzeri 21 gönüllüde, 12 yaş ve üzeri, 18 yaşından küçük 5 gönüllüde ve 12 yaşından küçük 19 gönüllüde 50 IU/kg) dozunu takiben değerlendirilmiştir.

Üç klinik çalışma genelindeki mevcut tüm faktör VIII ölçümleri (yoğun FK örnekleme ve tüm iyileşme örnekleri) doğrultusunda bir popülasyon FK modeli geliştirilmiş ve böylece çeşitli çalışmalarda yer alan gönüllülerin FK parametrelerinin hesaplanması mümkün olmuştur.

Aşağıda yer alan Tablo 3, popülasyon FK modeline dayalı FK parametrelerini göstermektedir.

Tablo 3: Kromojenik miktar tayinine dayalı FK parametreler (geometrik ortalama [%CV]). *

FK parametre	≥ 18 yaş N=109	12 ila <18 yaş N=23	6 ila <12 yaş N=27	0 ila <6 yaş N=24
T(sa)	14,8 (34)	13,3 (24)	14,1 (31)	13,3 (24)
EAA (IU.sa/dL)**	1,858 (38)	1,523 (27)	1,242 (35)	970 (25)
CL (dL/sa/kg)	0,03 (38)	0,03 (27)	0,04 (35)	0,05 (25)
V(dL/kg)	0,56 (14)	0,61 (14)	0,77 (15)	0,92 (11)
* Popülasyon FK tahminlerine göre **EAA, 50 IU/kg) dozu için hesaplanmıştır

KOVALTRY ile profilaktik tedaviden 6 ila 12 ay sonra tekrarlanan FK ölçümleri, uzun dönem tedavi sonrasında FK özelliklerin önemli derecede değişmediğini göstermiştir.

Emilim:

KOVALTRY intravenöz olarak uygulandığı için geçerli değildir.

Dağılım:

V≥18 yaş, 12 ila <18 yaş, 6 ila <12 yaş ve 0 ila <6 yaş gruplarında sırasıyla 0,56, 0,61, 0,77 ve 0,92 dL/kg olarak belirlenmiştir.

Biyotransformasyon:

KOVALTRY, doğal olarak oluşan pıhtılaşma faktörü FVIII'in rekombinant bir değiştirme proteinini içerir. Karaciğer enzimleri tarafından metabolize edilmez.

Eliminasyon:

T≥18 yaş, 12 ila <18 yaş, 6 ila <12 yaş ve 0 ila <6 yaş gruplarında sırasıyla 14,8, 13,3, 14,1 ve 13,3 saat olarak belirlenmiştir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

KOVALTRY için farmakokinetik doğrusaldır.

Toplam 41 klinik laboratuvarın yer aldığı bir uluslararası çalışmada, KOVALTRY'nin FVIII:C testlerindeki performansı değerlendirilmiş ve pazarda bulunan tam uzunluktaki bir rFVIII ürünü ile karşılaştırma yapılmıştır. Her iki ürün için tutarlı sonuçlar alınmıştır. KOVALTRY ile FVIII:C, plazmada tek aşamalı bir koagülasyon testiyle ve ayrıca laboratuvarın rutin yöntemlerinin kullanıldığı kromojenik bir tetkikle ölçülebilir.

Önceden tedavi almış hastalarda kaydedilen tüm artırımlı iyileşmeler bir IU/kg vücut ağırlığı KOVALTRY için medyan >%2 yükselme (>2 IU/dL) olduğunu ortaya koymuştur. Bu bulgu, insan plazması kaynaklı faktör VIII için bildirilen değerlere benzerdir. Altı-on iki aylık tedavi döneminde önemli bir değişiklik kaydedilmemiştir.

Tablo 4: Faz III artırımlı iyileşme bulguları

Çalışma katılımcıları	N=115
Kromojenik tetkik sonuçları Medyan; (Ç1; Ç3) (IU/dL / IU/kg)	2,3 (1,8; 2,6)
Tek aşamalı tetkik sonuçları Medyan; (Ç1; Ç3) (IU/dL / IU/kg)	2,2 (1,8; 2,4)

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Güvenlilik farmakolojisi, in vitro genotoksisite ve kısa dönem tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları doğrultusundaki klinik dışı veriler insanlar için özel bir risk olmadığını göstermiştir.

Beş günden uzun süreli tekrarlanan doz toksisitesi çalışmaları, üreme toksisitesi çalışmaları ve karsinojenite çalışmaları yapılmamıştır. Hayvanlarda heterolog insan proteinlerine karşı antikor gelişimi olduğundan, bu tip çalışmalar anlamlı bulunmamaktadır. Ayrıca faktör VIII intrinsik bir proteindir ve üremeye etkisi veya karsinojenite etkisine sebep olduğu bilinmemektedir.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

Gıda Alerjisi Her yıl milyonlarca insan yiyeceklere alerji gösteriyor.