4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Hipertansiyon tedavisinde,

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Hipertansiyon veya anjina pektoris tedavisinde

Yetişkinlerde: Her iki endikasyon için doz günde bir kez 5 mg bisoprolol fumarattır. Gerekirse doz günde bir kez 10 mg bisoprolol fumarata kadar arttırılabilir.

Önerilen maksimum doz, günde bir kez 20 mg bisoprolol fumarattır.

Tüm olgularda dozaj, özellikle nabız hızı ve terapötik başarıya göre bireysel olarak ayarlanmalıdır.

Stabil kronik kalp yetersizliği tedavisinde [CIBIS II]

Tedavi edilecek kişilerin stabil kronik kalp yetersizliği hastası olmaları ve son 6 hafta içinde

akut yetersizlik geçirmemiş olmaları ve ayrıca son 2 hafta içinde hastanın temel tedavisinde büyük bir değişiklik yapılmamış olması gerekir. Tedavinin ön koşulu hastaların bisoprolol ile tedaviye başlamadan önce optimal dozda bir ADE inhibitörü (veya ADE inhibitörlerinin iyi tolere edilemediği durumlarda başka bir vazodilatör ile) ve bir diüretik ile ve ayrıca opsiyonel olarak bir kardiyak glikozid ile tedavi ediliyor olması gerekir.

Tedaviyi yürüten doktorun kronik kalp yetersizliği konusunda deneyimli olması önerilir.

Stabil kronik kalp yetersizliğinin tedavisine ilke olarak küçük dozlarla titrasyon yapılarak başlanmalıdır; dozlar aşağıda açıklandığı gibi yavaş bir şekilde arttırılmalıdır.

Doz titrasyonu sürecinde doz artışı hastanın mevcut dozu nasıl tolere ettiğine bağlı olarak yapılmalıdır.

1 hafta süreyle günde bir kez 1,25 mg bisoprolol fumarat, iyi tolere edilmesi durumunda doz; 1 hafta süreyle günde bir kez 2,5 mg bisoprolol fumarata yükseltilir, iyi tolere edilmesi durumunda doz;

1 hafta süreyle günde bir kez 3,75 mg bisoprolol fumarata yükseltilir, iyi tolere edilmesi durumunda doz;

4 hafta süreyle günde bir kez 5 mg bisoprolol fumarata yükseltilir, iyi tolere edilmesi durumunda doz;

4 hafta süreyle günde bir kez 7,5 mg bisoprolol fumarata yükseltilir, iyi tolere edilmesi durumunda doz;

10 mg bisoprolol fumarata yükseltilir ve idame edilir.

Tedavinin 1,25 mg bisoprolol fumarat ile başlatılmasından sonra, hastalar yaklaşık 4 saat gözlenmelidir (özellikle kan basıncına, kalp hızına, ileti bozukluklarına ve kalp yetersizliğinin kötüleştiğini gösteren belirtilere dikkat edilmelidir).

Önerilen maksimum günlük doz günde bir kez 10 mg bisoprolol fumarattır.

Advers olayların görülmesi bazı hastaların önerilen maksimum doz ile tedavi edilmesini engelleyebilir. Gerektiğinde ulaşılan doz tekrar aşamalı olarak düşürülebilir ve hasta tarafından iyi tolere edilen maksimum doz ile tedaviye devam edilir. Gerekli görülürse tedaviye ara verilebilir ve daha sonra uygun şekilde tekrar başlatılabilir.

Titrasyon fazı sırasında kalp yetersizliğinin kötüleşmesi veya toleransın iyi olmaması durumunda, öncelikle bisoprolol dozunun düşürülmesi veya eğer gerekiyorsa (ciddi hipotansiyon, akut pulmoner ödem ile kalp yetersizliğinin kötüleşmesi, kardiyojenik şok, semptomatik bradikardi veya AV blok durumlarında) kullanımın hemen kesilmesi önerilir.

Stabil kronik kalp yetersizliğinin tedavisi [CIBIS III]

Kronik kalp yetersizliğinin standart tedavisi, bir ADE inhibitörü (veya ADE inhibitörlerine intolerans durumunda bir anjiyotensin reseptör blokeri), bir beta bloker, diüretikler ve uygun olduğunda kardiyak glikozitlerden oluşur. Bisoprolol tedavisi başlatıldığında hastalar stabil olmalıdır (akut yetersizlik durumu olmamalıdır).

Tedaviyi gerçekleştiren hekimin kronik kalp yetersizliği tedavisinde deneyimli olması tavsiye edilir.

Titrasyon fazı

Stabil kronik kalp yetersizliğinin bisoprolol ile tedavisi bir titrasyon fazını gerektirir.

Önerilen başlangıç dozu günde bir kez 1,25 mg bisoprolol fumarattır. Bireysel toleransa bağlı olarak doz, iki hafta veya daha uzun aralıklarla günde bir kez 2,5 mg, 3,75 mg, 5 mg, 7,5 mg ve 10 mg'a yükseltilir.

Doz artışı iyi tolere edilmezse, tedaviye daha düşük bir dozda devam edilebilir.

Önerilen maksimum doz günde bir kez 10 mg'dır.

Titrasyon fazında, yaşamsal belirtilerin (kalp hızı, kan basıncı) ve kötüleşen kalp yetersizliğinin belirtilerinin yakından izlenmesi önerilir.

Tedavinin modifikasyonu

Önerilen maksimum doz iyi tolere edilmezse, kademeli doz azaltımı düşünülebilir.

Kalp yetersizliğinin, hipotansiyonun veya bradikardinin geçici olarak kötüleşmesi durumunda, birlikte kullanılan ilacın dozunun yeniden değerlendirilmesi önerilir. Bisoprolol dozunun geçici olarak azaltılması veya ilacın kesilmesinin göz önünde bulundurulması da gerekebilir.

Hasta tekrar stabil hale geldiğinde, bisoprololün yeniden verilmesi ve/veya yukarı titrasyonu daima değerlendirilmelidir.

Atriyal fibrilasyonda (Preeksitasyon eşlik eden durumlar hariç) kalp hızının azaltılması

Günde bir kez 2,5 mg-10 mg arası dozlarda bisoprolol fumarat kullanılır. Dozaj hastaların kalp atım hızına göre bireysel olarak ayarlanmalıdır.

Uygulama süresi (tüm endikasyonlar):

Bisoprolol ile tedavi genellikle uzun sürelidir.

Durumun geçici olarak kötüleşmesine yol açabileceğinden, bisoprolol ile tedavi aniden kesilmemelidir. Özellikle iskemik kalp hastalarında tedavi birden kesilmemelidir. Günlük dozun kademeli olarak azaltılması önerilir.

Uygulama şekli:

Ağızdan kullanım içindir.

KARDORİTM tablet sabahları kahvaltıdan önce, kahvaltı sırasında veya kahvaltıdan sonra bir miktar sıvı ile birlikte yutulmalı ve çiğnenmemelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Sadece hipertansiyon veya anjina pektorisiçin:

Hafif ile orta dereceli karaciğer veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, normalde dozaj ayarlaması gerekmemektedir. Ciddi böbrek yetersizliği (kreatinin klirensi <20 ml/dakika) ve ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda önerilen maksimum günlük

doz 10 mg'lık bisoprolol fumaratı aşmamalıdır.

Diyaliz hastalarında bisoprolol kullanımıyla ilgili deneyimler sınırlı olmasına rağmen doz rejiminin değiştirilmesini gerektiren hiçbir kanıt bulunmamaktadır.

Sadece kronik kalp yetersizliği için:

Kalp yetersizliği ile birlikte karaciğer veya böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda bisoprololün farmakokinetiği ile ilgili bir bilgi bulunmamaktadır. Bu nedenle bu hastalarda doz titrasyonu özel dikkat gösterilerek yapılmalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

Bisoprololün çocuklarda kullanımıyla ilgili deneyim bulunmamaktadır, bu nedenle çocuklarda kullanımı önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Bu popülasyonda, doz ayarlamasına gerek yoktur.

4.3. Kontrendikasyonlar

KARDORİTM bisoprolol veya yardımcı maddelerden (bkz. Bölüm 6.1) herhangi birine aşırı duyarlı olan hastalarda kontrendikedir.

Ayrıca aşağıda belirtilen rahatsızlıkları olan hastalarda da kontrendikedir:

Akut kalp yetersizliği veya intravenöz inotropik tedavi gerektiren dekompanse kalp yetersizliği atakları sırasında,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Sadece kronik kalp yetersizliği tedavisinde:

Stabil kronik kalp yetersizliğinin bisoprolol ile tedavisi, özel bir titrasyon fazıyla başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2.).

Tüm endikasyonlar için:

Özellikle iskemik kalp hastalığı olan hastalarda bisoprolol ile tedavi, açıkça gerekli olmadığı sürece, aniden kesilmemelidir, çünkü bu, kalp rahatsızlığının geçici olarak kötüleşmesine neden olabilir (bkz. Bölüm 4.2.).

Sadece hipertansiyon veya anjina pektoris tedavisinde:

Bisoprolol, hipertansiyon veya anjina pektoris ve eşlik eden kalp yetersizliği olan hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

Sadece kronik kalp yetersizliği tedavisinde [CIBIS II]:

Stabil kronik kalp yetersizliğinin bisoprolol ile tedavisinin başlangıcında titrasyon uygulanması ve düzenli olarak izlenmesi gerekir. (Dozaj ve uygulama şekli için bkz. Bölüm 4.2.)

Aşağıdaki hastalıklar ve koşullar ile birlikte kalp yetersizliği bulunan hastalarda bugüne kadar bisoprolol ile yeterli terapötik çalışma yapılmamıştır:

NYHA sınıf II kalp yetersizliği

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Önerilmeyen kombinasyonlar:

Sadece kronik kalp yetersizliği tedavisinde:

Sınıf I antiaritmik ilaçlar (örn.; kinidin, disopiramid; lidokain, fenitoin; flekainid, propafenon): Atriyo-ventriküler ileti süresini uzatabilir ve negatif inotropik etkiyi artırabilir.

Bütün endikasyonların tedavisinde:

Verapamil ve daha düşük ölçüde diltiazem gibi kalsiyum antagonistleri:

Kontraktilite ve atriyo-ventriküler ileti üzerinde negatif etki oluşabilir. Verapamil tipi kalsiyum antagonistlerinin intravenöz yoldan uygulanması, beta bloker tedavisi gören hastalarda şiddetli hipotansiyona ve atriyo-ventriküler blokaja yol açabilir.

Merkezi etkili antihipertansif ilaçlar (örn.; klonidin, metildopa, moksonodin, rilmenidin): Merkezi etkili antihipertansif ilaçların eşzamanlı kullanımı merkezi sempatik tonusu daha da düşürerek kalp hızında ve kardiyak debide azalmaya ve vazodilatasyona yol açabilir. Özellikle beta blokerin bırakılmasından önce ilacın ani olarak kesilmesi "rebound hipertansiyon" riskini artırabilir.

Dikkatle kullanılması gereken kombinasyonlar:

Sadece hipertansiyon ya da anjina pektoris tedavisinde:

Sınıf I antiaritmik ilaçlar (örn.; kinidin, disopiramid; lidokain, fenitoin; flekainid, propafenon): Atriyo-ventriküler ileti süresini uzatabilir ve negatif inotropik etkiyi arttırabilir.

Bütün endikasyonların tedavisinde:

Dihidropridin tipi kalsiyum antagonistleri (örn.; felodipin ve amlodipin):

Eşzamanlı kullanımda hipotansiyon riskinde artış ve kalp yetersizliği olan hastalarda

ventriküler pompa fonksiyonunun bozulmasında artış olasılığı dışlanamaz.

Sınıf III antiaritmikler (örn.; amiodaron): Atriyo-ventriküler ileti zamanı uzayabilir.

Parasempatomimetik ilaçlar: Eşzamanlı kullanım atriyo-ventriküler ileti süresini ve bradikardi riskini arttırabilir.

Topikal beta blokerler (örn. glokom tedavisinde kullanılan göz damlaları) bisoprololün sistemik etkisini arttırabilir.

İnsülin ve oral antidiyabetikler: Kan şekerini düşürme etkisinin artması beta- adrenoseptörlerinin blokajı hipoglisemi semptomlarını maskeleyebilir.

Anestezikler: Refleks taşikardinin zayıflaması ve hipotansiyon riskini arttırabilir, (genel anestezi hakkında daha fazla bilgi için bkz. Bölüm 4.4).

Alkol: Alkol beta blokerlerin hipotansif etkisini artırabilir.

Dijital glikozidler: Atriyo-ventriküler ileti süresinin artması ile kalp hızının azalması.

Nonsteroidal antienflamatuvar ilaçlar (NSAID): Bisoprololün hipotansif etkisini azaltabilirler.

Beta sempatomimetikler (örn.; izoprenalin, dobutamin): Bisoprolol ile birlikte kullanıldığında her iki ajanın da etkisi azalabilir.

Beta ve alfa adrenoseptörleri aktive eden sempatomimetikler (örn.; norepinefrin, epinefrin): Bisoprolol ile birlikte kullanımları, bu ajanların alfa adrenoseptör etkili damar daraltıcı etkilerini maskeleyerek kan basıncını arttırabilir ve intermitan kladikasyo şikayetlerini alevlendirebilir. Bu tür etkileşimler non-selektif beta blokörler ile daha fazla görülebilir.

Kan basıncını düşürme potansiyeli olan (örn.; trisiklik antidepresanlar, barbitüratlar, fenotiazinler) ilaçların antihipertansif ajanlar ile birlikte kullanımı hipotansiyon riskini arttırabilir.

Moksisilat: Şiddetli postural hipotansiyona neden olması muhtemeldir. Birlikte kullanımında dikkate alınması gerekenler:

Meflokin: Bradikardi riskini arttırabilir.

Monoamin oksidaz inhibitörleri (MAO-B inhibitörleri hariç): Beta-blokörlerin hipotansif etkisinde artış, ama aynı zamanda hipertansif kriz riski

Rifampisin: Olasılıkla karaciğerde ilaç metabolizmasında rol oynayan enzimlerin indüksiyonuna bağlı olarak bisoprololün yarı ömründe hafif azalma. Normalde doz ayarlaması gerekli değildir.

Ergotamin türevleri: Periferik dolaşım sorunlarının alevlenmesi

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Bu konuda spesifik bir bilgi bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Bisoprololün farmakolojik etkinliği gebelik ve/veya fetus/yenidoğan üzerinde olumsuz etkilere neden olabilir. Gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır.

Genel olarak, beta-adrenoseptör blokörler plasental perfüzyonu azaltır ki, bu durum uterus içi büyüme bozukluklarına, fötal ölüme, düşük veya erken doğuma neden olabilir. Fetus ve yeni doğanda advers olaylar (örneğin; hipoglisemi ve bradikardi) görülebilir. Eğer bir beta- adrenoseptör blokörle tedavi gerekli ise, beta 1 selektif adrenoseptör blokörler tercih edilir.

KARDORİTM, kesin olarak gerekli olmadıkça gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Eğer bisoprolol ile tedavinin gerekli olduğu düşünülüyorsa, uteroplasental kan akımı ve fötal büyüme izlenmelidir. Gebelik veya fetus üzerinde zararlı etkilerin görülmesi durumunda alternatif tedavi tedbirleri düşünülmelidir. Yenidoğan bebek, yakından izlenmelidir. Hipoglisemi ve bradikardi semptomları genellikle yaşamın ilk 3 günü içinde oluşur.

Laktasyon dönemi

Bisoprololün insan sütüyle atılıp atılmadığı ve bisoprololün emzirilen çocuklardaki güvenliliği bilinmemektedir.

Bu nedenle, KARDORİTM emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Üreme yeteneği üzerine herhangi bir etkisi bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Koroner kalp hastalığı olan hastalar üzerinde yapılan bir araştırmada, bisoprolol hastaların araç kullanma performansını etkilememiştir. Bununla birlikte, ilaca karşı verilen reaksiyonlardaki bireysel farklılıklardan dolayı, araç veya makine kullanma yeteneği bozulabilir. Bu durum, özellikle bisoprolol tedavisinin başlangıcında, ilaç değiştirildiğinde ve alkol ile birlikte kullanım söz konusu olduğunda göz önünde tutulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkiler ile ilgili sıklıklar şu şekilde tanımlanır: çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila

<1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), sıklığı bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Depresyon, uyku bozuklukları

Seyrek: Kabus görme, halüsinasyon, anksiyete, psikoz, konfüzyon

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik*, baş ağrısı*

Göz hastalıkları

Seyrek: Gözyaşı azalması (eğer hasta kontakt lens kullanıyorsa göz önünde tutulmalıdır), azalan görme

Çok seyrek: Konjunktivit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek: İşitme bozukluğu

Kardiyak hastalıklar

Çok yaygın: Bradikardi (kronik kalp yetersizliği hastalarında)

Yaygın: Önceden mevcut olan kalp yetersizliğinin kötüleşmesi (kronik kalp yetersizliği hastalarında)

Yaygın olmayan: AV ileti bozuklukları, önceden mevcut olan kalp yetersizliğinin kötüleşmesi (hipertansiyon veya anjina pektoris hastalarında), bradikardi (hipertansiyon veya anjina pektoris hastalarında)

Vasküler hastalıklar

Yaygın: Ekstremitelerde üşüme veya uyuşukluk hissi, özellikle kalp yetersizliği hastalarında hipotansiyon

Yaygın olmayan: Ortostatik hipotansiyon Seyrek: Ekstremitelerde siyanoz, parestezi.

Eğer Raynaud's hastalığı veya intermittan klodikasyon (yürürken bacaklarda ağrı) varsa, bisoprolol bunları daha kötüleştirebilir.

Bilinmiyor: Senkop

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Bronşiyal astım veya obstrüktif hava yolu hastalığı geçmişi olan kişilerde bronkospazm

Seyrek: Alerjik rinit

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı, kusma, ishal, kabızlık gibi gastrointestinal şikayetler

Hepatobiliyer hastalıklar

Seyrek: Hepatit

Deri ve deri altı doku hastalıklar

Seyrek: Kaşıntı, kızarıklık, döküntü gibi aşırı duyarlılık reaksiyonları ve anjioödem

Çok seyrek: Alopesi. Beta blokörler psöriazisi tetikleyebilir veya artırabilir veya psöriazis- benzeri döküntüye yol açabilir.

Kas iskelet bozuklukları,bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Kas zayıflığı ve kas krampları Seyrek: Kas ve eklem ağrısı

Üreme sistemi ve meme hastalıkları

Seyrek: Erektil disfonksiyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Astenia (kronik kalp yetersizliği hastalarında), yorgunluk* Yaygın olmayan: Astenia (hipertansiyon veya anjina pektoris hastalarında)

Laboratuvar bulguları

Seyrek: Trigliserit artışı ve karaciğer enzimlerinde (ALAT, ASAT) artış

Sadece hipertansiyon veya anjina pektoris hastalarına verilir:

*Bu semptomlar, özellikle tedavinin başlangıcında görülür. Genellikle hafif derecede olup 1-2 hafta içinde ortadan kalkar.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Belirtiler

Bir beta-blokörün doz aşımında en sık beklenecek bulgular; bradikardi, hipotansiyon, bronkospazm, akut kalp yetersizliği ve hipoglisemidir. Bisoprolol ile doz aşımına yönelik deneyim sınırlıdır ve bildirilen bir kaç doz aşımı olgusu vardır. Bradikardi ve/veya hipotansiyon gözlenmiştir. Tüm hastalar iyileşmiştir. Tek bir yüksek doz bisoprolole karşı duyarlılıkta kişiler arası büyük farklılık vardır ve kalp yetersizliği hastaları muhtemelen daha duyarlıdır.

Tedavi

Genel olarak, eğer doz aşımı görülürse; bisoprolol tedavisinin sonlandırılması, destekleyici ve semptomatik tedavinin uygulanması önerilir.

Beklenen farmakolojik etkisine ve diğer beta blokerler için yapılan önerilere dayanarak, klinik olarak gerekli görülürse aşağıdaki genel kurallar göz önünde bulundurulmalıdır.

Bradikardi: İntravenöz atropin uygulanır. Eğer yanıt yetersiz kalırsa, izoprenalin ya da pozitif kronotropik özellikleri olan başka bir ajan dikkatle uygulanır. Bazı durumlarda transvenöz kalp pili uygulanması gerekebilir.

Hipotansiyon: İntravenöz sıvı ve vazopresörler uygulanır. İntravenöz glukagon yararlı olabilir.

AV blok (ikinci ya da üçüncü derece): Hastalar yakından izlenmeli ve intravenöz izoprenalin ya da geçici kalp pili uygulaması ile tedavi edilmelidir.

Kalp yetersizliğinin akut ağırlaşması: İntravenöz diüretikler, inotropik ajanlar, vazodilatör ajanlar intravenöz uygulanır.

Bronkospazm: İzoprenalin, beta2-sempatomimetik ajanlar ve/veya aminofilin gibi bronkodilatör tedavi uygulanır.

Hipoglisemi: İntravenöz glukoz uygulanır.

Sınırlı veriler bisoprololün zor diyaliz edildiğini göstermektedir.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.