4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Metastatik evre: KADCYLA, daha önce metastatik meme kanseri için trastuzumab ve bir basamak taksan tedavisi almış ve hastalığı sonrasında progresyon göstermiş, HER-2/neu testi immunhistokimyasal olarak 3+ (+++) veya FISH/SISH/CISH pozitif olan metastatik meme kanseri hastalarında kurtarma tedavisinde tek ajan olarak progresyona kadar endikedir. Progresyon sonrası tek ajan veya kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak kullanılamaz.

Erken Evre: KADCYLA, HER-2/neu testi immunhistokimyasal olarak 3+ (+++) veya FISH/SISH/CISH pozitif olan, neoadjuvan olarak yeterli süre (en az 4 kür) taksan ve anti- HER2 tedavi almış ve cerrahi sonrasında patolojik incelemede memede 1 cm'in üzerinde invaziv rezidü hastalık veya lenf düğümünde invaziv rezidü hastalık mevcut olan erken evre

meme kanseri hastalarının adjuvan tedavisinde tek ajan olarak en fazla 14 kür kullanımı endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

KADCYLA, yalnızca bir hekim tarafından reçete edilmeli ve kanserli hastaların tedavisinde deneyimli bir sağlık mesleği mensubunun gözetimi altında intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır (yani alerjik/anafilaktik infüzyon reaksiyonlarını yönetmek için hazır ve tam resüsitasyon olanaklarının hemen kullanılabileceği bir ortamda).

KADCYLA ile tedavi edilen hastalar HER2 pozitif tümör durumuna sahip olmalıdır; bu durum, immünohistokimya (IHK) ile 3+ veya in situ hibridizasyonda (ISH) veya CE işaretli bir In Vitro Tanı Cihazı (IVD) tarafından değerlendirilen floresan in situ hibridizasyonda > 2,0 oranıyla tanımlanır. CE işaretli bir IVD bulunmadığı takdirde HER2 durumu, valide edilmiş alternatif bir test ile değerlendirilmelidir.

Medikasyon hatalarını önlemek amacıyla, hazırlanan ve uygulanan tıbbi ürünün trastuzumab değil KADCYLA (trastuzumab emtansine) olduğundan emin olmak için flakon etiketlerinin kontrol edilmesi önemlidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

KADCYLA'nın önerilen dozu 3 haftada bir (21 günlük siklus) intravenöz infüzyon olarak uygulanan 3,6 mg/kg vücut ağırlığıdır.

Başlangıç dozu, 90 dakikalık bir intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır. Hastalar infüzyon sırasında ve infüzyondan sonra en az 90 dakika boyunca ateş, üşüme veya infüzyonla ilişkili diğer reaksiyonlar açısından gözlenmelidir. İnfüzyon bölgesi, uygulama sırasındaki olası subkutan infiltrasyon açısından yakından izlenmelidir. Pazarlama sonrasında, gecikmiş epidermal hasar ve ekstravazasyon sonrası nekroz vakaları gözlenmektedir (bkz. bölüm 4.8).

Eğer önceki infüzyonlar iyi tolere edilmişse, KADCYLA'nın sonraki dozları 30 dakikalık infüzyonlar şeklinde uygulanabilir. Hastalar infüzyonlar sırasında ve infüzyondan sonra en az 30 dakika boyunca gözlenmelidir.

Hastada infüzyonla ilişkili semptomlar gelişmesi durumunda KADCYLA'nın infüzyon hızı yavaşlatılmalı veya infüzyona ara verilmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8). Yaşamı tehdit eden infüzyon reaksiyonlarında KADCYLA sonlandırılmalıdır.

Erken evre meme kanseri (eEMK)

Hastalar, hastalık rekürensi ya da yönetilemeyen toksisite olmadıkça toplam 14 siklus tedavi almalıdır.

Metastatik Meme Kanseri(MMK)

Hastalar, progresyona ya da yönetilemeyen toksisiteye kadar tedavi almalıdır.

Geciken veya Atlanan Doz

Eğer planlanmış bir doz atlanırsa, bu doz mümkün olan en kısa sürede uygulanmalıdır; planlanmış bir sonraki siklusa kadar beklemeyiniz. Uygulama planı, dozlar arasında 3 hafta

olacak şekilde ayarlanmalıdır. Sonraki doz, doz uygulama tavsiyelerine uygun olarak yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.2, Pozoloji).

Doz modifikasyonu

Semptomatik advers reaksiyonların tedavisi, metinde ve Tablo 1 ile 2'de sunulan kılavuzlar uyarınca trastuzumab emtansine tedavisine geçici olarak ara verilmesini, dozun azaltılmasını veya tedavinin sonlandırılmasını gerektirebilir.

Trastuzumab emtansine dozu, doz azaltıldıktan sonra yeniden yükseltilmemelidir.

Tablo 1 Doz azaltma planı

Doz azaltma planı (Başlangıç dozu 3,6 mg/kg'dır)	Uygulanması gereken doz
İlk doz azaltması	3 mg/kg
İkinci doz azaltması	2,4 mg/kg
Daha fazla doz azaltması gereksinimi	Tedaviyi sonlandırınız.

Erken Evre Meme Kanseri (eEMK) Hastaları için Doz Modifikasyonu
İstenmeyen etki	Derece	Tedavi değişikliği
Trombositopeni	Planlanan tedavi gününde Derece 2-3 (25.000 ila <75.000/mm trombosit)	Trombosit sayısı Derece ≤1 (yani ≥75.000/mm trombosit) olana kadar trastuzumab emtansine uygulamayınız ve daha sonra aynı doz ile tedavi ediniz. Trombositopeni nedeniyle iki doz erteleme gerekiyorsa dozu azaltmayı düşünün (bkz. tablo 1)
	Herhangi bir zamanda Derece 4 <25.000/mm trombosit	Trombosit sayısı Derece ≤1 (yani ≥75.000/mm trombosit) olana kadar trastuzumab emtansine uygulamayınız ve daha sonra dozu azaltınız.
Artmış Alanin Transaminaz (ALT)	Derece 2-3 (planlanan tedavi gününde >3 ila ≤20 x NÜS)	ALT değeri Derece ≤1 olana kadar trastuzumab emtansine uygulamayınız ve daha sonra dozu azaltınız.
	Derece 4 (herhangi bir zamanda >20 x NÜS)	Trastuzumab emtansine tedavisini sonlandırınız.
Artmış Aspartat Transaminaz (AST)	Derece 2 (planlanan tedavi gününde >3 ile ≤5 x NÜS)	AST değeri Derece ≤1 olana kadar trastuzumab emtansine uygulamayınız ve daha sonra aynı doz ile devam ediniz.
	Derece 3	AST değeri Derece ≤1 olana kadar trastuzumab emtansine

Tablo 2 Doz modifikasyon kılavuzu

		dozu azaltınız.
	Derece 4 (herhangi bir zamanda >20 x NÜS)	Trastuzumab emtansine tedavisini sonlandırınız.
Hiperbilirubinemi	Total bilirubin planlanan tedavi gününde >1 ila ≤2 x NÜS	Total bilirubin değeri ≤1 x NÜS olana kadar trastuzumab emtansine uygulamayınız ve daha sonra dozu azaltınız.
	Total bilirubin herhangi bir zamanda >2 x NÜS	Trastuzumab emtansine tedavisini sonlandırınız.
İlaca Bağlı Karaciğer Hasarı	Serum transaminaz >3 x NÜS ve eşlik eden toplam bilirubin >2 x NÜS	Karaciğer enzimlerinin ve bilirubinin yükselmesine neden olabiliecek başka bir olası neden yoksa (örn; karaciğer metastazı yada birlikte kullanılan ilaç) trastuzumab emtansine tedavisini kalıcı olarak kesiniz.
Nodüler Rejeneratif Hiperplazi (NRH)	Tüm derecelerde	Trastuzumab emtansine tedavisini kalıcı olarak kesiniz.
Periferal Nöropati	Derece 3-4	≤Derece 2'ye gerileyene kadar trastuzumab emtansine kullanmayınız.
Sol Ventrikül Disfonksiyonu	SVEF<%45	Trastuzumab emtansine uygulamayınız. SVEF değerlendirmesini 3 hafta içinde tekrarlayınız. SVEF'in <%45 olduğu doğrulanırsa, trastuzumab emtansine tedavisini sonlandırınız.
	SVEF %45 ila <%50 ve başlangıca göre azalma ≥%10 puan*	Trastuzumab emtansine uygulamayınız. SVEF değerlendirmesini 3 hafta içinde tekrarlayınız. Eğer, SVEF <%50 olarak kalırsa ve başlangıca göre <%10 puan içerisinde düzelmemişse trastuzumab emtansine tedavisini sonlandırınız.
		Trastuzumab emtansine

	puan*	SVEF değerlendirmesini 3 hafta içinde tekrarlayınız.
	SVEF ≥%50	Trastuzumab emtansine tedavisine devam ediniz.
Kalp Yetmezliği	Semptomatik KKY, Derece 3-4 SVSD ya da Derece 3-4 kalp yetmezliği ya da SVEF <%45 eşlik ettiği Derece 2 kalp yetmezliği	Trastuzumab emtansine tedavisine devam etmeyiniz.
Pulmoner Toksisite	İntertisyel akciğer hastalığı (İAH) ya da pnömonit	Trastuzumab emtansine tedavisini kalıcı olarak kesiniz.
Radyoterapiye Bağlı Pnömonit	Derece 2	Standart tedaviler ile iyileşme sağlanamıyorsa trastuzumab emtansine tedavisine devam etmeyiniz.
	Derece 3-4	Trastuzumab emtansine tedavisine devam etmeyiniz.
Metastatik Evre Meme Kanseri (MMK) Hastaları için Doz Modifikasyonu
İstenmeyen etki	Derece	Tedavi değişikliği
Trombositopeni	Derece 3 (25.000 ila <50.000/mm trombosit)	Trombosit sayısı Derece ≤1 (yani ≥75.000/mm trombosit) olana kadar trastuzumab emtansine uygulamayınız ve daha sonra aynı doz ile tedavi ediniz.
	Derece 4 (<25.000/mm trombosit)	Trombosit sayısı Derece ≤1 (yani ≥75.000/mm trombosit) olana kadar trastuzumab emtansine uygulamayınız ve daha sonra dozu azaltınız.
Artmış Transaminaz	Derece 2 (>2,5 ila ≤5 ×NÜS)	Aynı doz ile tedaviye devam ediniz.
	Derece 3 (>5 ila ≤20 ×NÜS)	AST/ALT Derece ≤2 olana kadar trastuzumab emtansine uygulamayınız ve daha sonra dozu azaltınız.
	Derece 4 (>20 ×NÜS)	Trastuzumab emtansine tedavisini sonlandırınız.
Hiperbilirubinemi	Derece 2 (>1,5 ila ≤3 × NÜS)	Total bilirubin Derece ≤1 olana kadar trastuzumab emtansine uygulamayınız ve sonra aynı doz ile devam ediniz.
	Derece 3	Total bilirubin Derece ≤1 olana kadar trastuzumab

		daha sonra dozu azaltınız.
	Derece 4 (>10 × NÜS)	Trastuzumab emtansine tedavisini sonlandırınız.
İlaca Bağlı Karaciğer Hasarı	Serum transaminaz >3 x NÜS ve eşlik eden toplam bilirubin >2 x NÜS	Karaciğer enzimlerinin ve bilirubinin yükselmesine neden olabilecek başka bir olası neden yoksa (örn; karaciğer metastazı yada birlikte kullanılan ilaç) trastuzumab emtansine tedavisini kalıcı olarak kesiniz.
Nodüler Rejeneratif Hiperplazi (NRH)	Tüm dereceler	Trastuzumab emtansine tedavisini kalıcı olarak kesiniz.
Sol Ventriküler Disfonksiyon	Semptomatik KKY	Trastuzumab emtansine tedavisine devam etmeyiniz.
	SVEF<%40	Trastuzumab emtansine uygulamayınız. SVEF değerlendirmesini 3 hafta içinde tekrarlayınız. SVEF'in <%40 olduğu doğrulanırsa, trastuzumab emtansine tedavisini sonlandırınız.
	SVEF %40 ila <%45 ve başlangıca göre azalma ≥%10 puan*	Trastuzumab emtansine uygulamayınız. SVEF değerlendirmesini 3 hafta içinde tekrarlayınız. Eğer, SVEF başlangıca göre %10 puan içerisinde düzelmemişse trastuzumab emtansine tedavisini sonlandırınız.
	SVEF %40 ila <%45 ve başlangıca göre azalma <%10 puan*	Trastuzumab emtansine tedavisine devam ediniz. SVEF değerlendirmesini 3 hafta içinde tekrarlayınız
	SVEF ≥%45	Trastuzumab emtansine tedavisine devam ediniz.
Periferik Nöropati	Derece 3 - 4	≤ Derece 2'ye çözümlenene kadar trastuzumab emtansine vermeyiniz.
Pulmone Toksisite	İnterstisyel akciğer hastalığı	Trastuzumab emtansine tedavisini kalıcı olarak

ALT = alanin transaminaz; AST = aspartat transaminaz; NÜS= normalin üst limiti, SVEF = sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu; SVSD= sol ventrikül sistolik disfonksiyonu KKY= konjestif kalp yetmezliği

*Trastuzumab emtansine tedavisine başlamadan önce

Uygulama şekli:

KADCYLA, bir sağlık mesleği mensubu tarafından sulandırılmalı, seyreltilmeli ve intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır. İntravenöz yükleme veya bolus olarak uygulanmamalıdır.

Uygulama öncesi sulandırma ve seyreltme talimatları için bkz. bölüm 6.6.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Geriyatrik popülasyon:

≥65 yaşındaki hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Bu alt grupta veriler sınırlı olduğundan ≥75 yaşındaki hastalarda güvenliliği ve etkililiği belirlemek için yeterli veri bulunmamaktadır. Popülasyon farmakokinetik analizi yaşın trastuzumab emtansine farmakokinetikleri üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermektedir (bkz. bölüm 5.1 ve 5.2). Bununla birlikte ≥65 yaşındaki hastalar için, MO28231 çalışmasında 345 hasta ile yapılan alt grup analizi, Derece 3, 4 ve 5 AO'lar (Advers Olaylar), CAO'lar (Ciddi Advers Olaylar) ve ilaca ara verilmesine/ ilacın kesilmesine neden olan AO'larda artmış eğilim göstermektedir, ancak ilaçla ilişkili Derece 3 ve üzeri AO'ların insidansı benzerdir.

Popülasyon farmakokinetik analizi, yaşın trastuzumab emtansinenin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermektedir (bkz. Bölüm 5.1 ve 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Hafif ila orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozunda ayarlama yapılması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2). Yetersiz veri nedeniyle, şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına ilişkin potansiyel gereklilik saptanamamaktadır; bu yüzden şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalar dikkatlice izlenmelidir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif ila orta düzeyde karaciğer yetmezliği olan hastalarda başlangıç dozu ayarlanması gerekli değildir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda trastuzumab emtansine incelenmemiştir. Karaciğer yetmezliği olan hastaların tedavisinde trastuzumab emtansine ile gözlenen bilinen hepatotoksisite nedeniyle dikkatli olunmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Pediatrik popülasyonda meme kanseri endikasyonu için ilgili kullanım olmadığından, çocuklarda ve 18 yaşın altındaki adolesanlarda güvenlilik ve etkililik belirlenmemiştir.

Periferik nöropati

Derece 3 veya 4 periferik nöropati olan hastalarda Derece ≤2'ye düzelene kadar KADCYLA tedavisi geçici olarak sonlandırılmalıdır. Tekrar tedaviye başlandığında doz azaltma planına göre dozun azaltılması düşünülebilir (bkz. Tablo 1).

4.3. Kontrendikasyonlar

Her bir flakon 160 mg trastuzumab emtansine içerir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Biyolojik tıbbi ürünlerin daha iyi takip edilebilmesi için uygulanan ürünün marka adı ve seri numarası açık olarak hasta dosyasına kayıt edilmelidir (veya belirtilmelidir).

İlaç tedavisi hatalarını önlemek amacıyla, hazırlanan ve uygulanan tıbbi ürünün trastuzumab içeren başka bir ürün (trastuzumab veya trastuzumab deruxtecan vb.) değil KADCYLA (trastuzumab emtansine) olduğundan emin olmak için flakon etiketlerinin kontrol edilmesi önemlidir.

Trombositopeni

KADCYLA ile trombositopeni veya trombosit sayısında azalma yaygın olarak bildirilmiş ve bunlar tedavinin kesilmesine, doz azaltımına ve doz kesilmesine yol açan en yaygın advers reaksiyonlar olmuştur (bkz. bölüm 4.8). Klinik çalışmalarda Asyalı hastalarda trombositopeni insidansının ve şiddetinin daha yüksek olduğu görülmüştür (bkz. bölüm 4.8)

Her KADCYLA dozundan önce trombosit sayısının izlenmesi önerilir. Trombositopenisi olan hastalar (≤100.000/mm) ve antikoagülan tedavi (örn. varfarin, heparin, düşük moleküler ağırlıklı heparinler) alan hastalar KADCYLA tedavisi uygulanırken yakından izlenmelidir. KADCYLA tedaviye başlanmadan önce trombosit sayısı ≤100.000/mm olan hastalarda incelenmemiştir. Trombosit sayısı Derece 3'e veya daha fazla (<50.000/mm) azalmış vakalarda trombosit sayısı Derece 1'e (≥75.000/mm) düzelmeden KADCYLA uygulanmaz (bkz. bölüm 4.2).

Hemoraji

KADCYLA ile tedavi sırasında, merkezi sinir sistemi, solunum ve gastrointestinal hemorajiler dâhil olmak üzere vakalar bildirilmiştir. Bu kanamaların bazıları fatal sonuçlara neden olmuştur. Gözlemlenen vakaların bazılarında hastalarda trombositopeni görüldüğü; bazılarının eşzamanlı olarak anti-koagülan veya antiplatelet tedavi aldıkları ve diğer hastalarda bilinen ek risk faktörü bulunmadığı bildirilmiştir. Bu tür ilaçlarla birlikte kullanım medikal olarak gerekliyse, kullanım sırasında dikkat edilmeli ve ek gözlem yapılması düşünülmelidir.

Hepatotoksisite

Klinik çalışmalarda KADCYLA tedavisi sırasında, ağırlıklı olarak serum transaminazların konsantrasyonlarında asemptomatik artışlar şeklinde (Derece 1-4 transaminaz toksisitesi) hepatotoksisite gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.8). Transaminaz yükselmeleri, tedavi uygulamasından sonraki 8. günde pik yükselmesi ile genelde geçici olmuş ve ardından bir sonraki siklustan önce Derece 1 veya altına gerileyerek düzelmiştir. Transaminazlar üzerinde kümülatif bir etki de gözlenmiştir (Derece 1-2 ALT/AST anormallikleri olan hastaların oranı birbirini takip eden sikluslar ile artar).

Transaminaz düzeyleri yükselmiş hastalar, vakaların büyük bir kısmında KADCYLA'nın son dozundan sonraki 30 gün içerisinde Derece 1'e veya normal düzeylere iyileşmiştir (bkz. bölüm 4.8).

KADCYLA ile tedavi edilen hastalarda karaciğerin nodüler rejeneratif hiperplazisi (NRH) dahil ve bazıları ilacın neden olduğu karaciğer hasarına bağlı olarak ölümcül bir sonuca neden olan ciddi hepatobiliyer bozukluklar gözlenmiştir. Gözlenen vakalar, komorbiditelerden

ve/veya hepatotoksik potansiyeli olduğu bilinen eş zamanlı tıbbi ürünlerden de kaynaklanıyor olabilir.

Tedaviye başlamadan ve her dozdan önce, karaciğer fonksiyonu izlenmelidir. Başlangıçta ALT yükselmesi (örneğin karaciğer metastazından dolayı) olan hastalar, Derece 3-5 hepatik olay veya karaciğer fonksiyon testi artışı açısından daha yüksek riskli karaciğer hasarına yatkın olabilirler. Serum transaminazlarında ve total bilirubinde artış için doz azaltılması veya sonlandırılması bölüm 4.2'de belirtilmektedir.

KADCYLA ile tedavi edilen hastalarda karaciğer biyopsilerinde, karaciğer nodüler rejeneratif hiperplazisi (NRH) olan vakalar tespit edilmiştir. NRH nadir görülen, hepatik parankimin küçük rejeneratif nodüllere yaygın benign dönüşümüyle karakterize bir karaciğer hastalığıdır; NRH, sirotik olmayan portal hipertansiyona yol açabilir. NRH tanısı yalnızca histopatoloji yoluyla doğrulanabilir. NRH, portal hipertansiyon klinik semptomları ve/veya karaciğerin bilgisayarlı tomografi (BT) taramasında görülen siroz benzeri yapıları olan ancak transaminaz düzeyleri normal ve diğer siroz belirtileri bulunmayan tüm hastalarda düşünülmelidir. NRH tanısı konulursa KADCYLA tedavisi süresiz olarak sonlandırılmalıdır.

KADCYLA, tedaviye başlanmadan önce serum transaminazları >2,5 x NÜS veya total bilirubin >1,5 x NÜS olan hastalarda incelenmemiştir. Serum transaminazları >3 x NÜS veya eş zamanlı total bilirubini >2 x NÜS olan hastalarda tedavi süresiz olarak sonlandırılmalıdır. Karaciğer yetmezliği olan hastaların tedavisinde dikkatli olunmalıdır. (bkz. bölüm 4.2 ve 5.2).

Nörotoksisite

KADCYLA ile yapılan klinik çalışmalarda, esasen Derece 1 ve başlıca duyusal olmak üzere, periferik nöropati bildirilmiştir. Başlangıçta Derece ≥3 periferik nöropatisi olan MMK hastaları ve Derece ≥2 periferik nöropatisi olan eEMK hastaları klinik çalışmalara dahil edilmemiştir. Derece 3 veya 4 periferik nöropatisi olan hastalarda, semptomlar geçene kadar veya Derece ≤2'ye düzelene kadar, KADCYLA tedavisi geçici olarak sonlandırılmalıdır. Hastalar, nörotoksisite belirtileri/semptomları açısından düzenli şekilde klinik olarak izlenmelidir.

Sol ventrikül disfonksiyonu

KADCYLA tedavisi uygulanan hastalar, sol ventrikül disfonksiyonu gelişimi açısından yüksek risk altındadır. KADCYLA tedavisi uygulanan hastalarda sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (SVEF) <%40 olarak gözlenmiştir ve bu nedenle semptomatik konjestif kalp yetmezliği (KKY) potansiyel bir risktir (bkz. bölüm 4.8). Bir kardiyak olay için ve trastuzumab tedavisinin uygulandığı adjuvan meme kanseri çalışmalarında tanımlanan genel risk faktörleri arasında ileri yaş (>50 yaş), düşük başlangıç SVEF değerleri (<%55), adjuvan ortamda paklitaksel kullanımından önce veya sonra düşük SVEF düzeyleri, önceden veya eş zamanlı olarak antihipertansif ilaç kullanımı, önceden bir antrasiklin ile yapılan tedavi ve yüksek BMI (vücut kitle indeksi) (>25 kg/m) yer almaktadır.

ve/veya KKY olayları gözlenmiştir. Düşük SVEF'li MMK hastalarında trastuzumab emtansine uygulama kararı, ancak dikkatli bir fayda risk değerlendirmesinden sonra verilmeli ve bu hastalarda kardiyak fonksiyon yakından izlenmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Pulmoner toksisite

KADCYLA klinik çalışmalarında, bazıları akut solunum güçlüğü sendromuna veya fatal sonuçlara neden olan, pnömoninin de dahil olduğu interstisyel akciğer hastalığı (ILD) vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Belirti ve bulgular arasında dispne, öksürük, halsizlik ve pulmoner infiltratlar vardır.

≥ Derece 3 veya Derece 2 için standart tedaviye yanıt vermeyen KADCYLA tedavisinin kalıcı olarak kesilmesi gereken adjuvan ortamda radyasyon pnömonisi dışında, ILD veya pnömoni tanısı konulan hastalarda KADCYLA tedavisinin süresiz olarak sonlandırılması önerilir (bkz. bölüm 4.2).

İlerlemiş malignite komplikasyonları, komorbiditeler ve eş zamanlı pulmoner radrasyon tedavisi nedeniyle istirahat halindeki dispnesi olan hastalar pulmoner olaylar açısından yüksek risk altında olabilirler.

İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar

KADCYLA tedavisi, infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (IRR) nedeniyle trastuzumabın süresiz olarak sonlandırıldığı hastalarda incelenmemiştir; bu hastalar için KADCYLA tedavisi önerilmez. Hastalar, özellikle ilk infüzyon sırasında, infüzyonla ilişkili reaksiyonlar açısından yakından gözlenmelidir.

Aşağıda belirtilen semptomların biri veya daha fazlası ile karakterize infüzyonla ilişkili reaksiyonlar (sitokin salınımına bağlı) bildirilmiştir: yüzde kızarıklık, üşüme, pireksi, dispne, hipotansiyon, hırıltı, bronkospazm ve taşikardi. Genelde bu semptomlar şiddetli olmamıştır (bkz. bölüm 4.8). Pek çok hastada bu reaksiyonlar infüzyon sonlandırıldıktan sonra birkaç saat ile bir gün arasında düzelmiştir. Şiddetli bir IRR görülen hastalarda bulgu ve belirtiler düzelene kadar tedavi kesilmelidir. Tekrar tedaviye başlama kararı, reaksiyonların şiddetinin klinik değerlendirmesine dayanılarak verilmelidir. İnfüzyon ile ilişkili yaşamsal tehlikeli bir reaksiyon durumunda tedavi süresiz olarak sonlandırılmalıdır (bkz. bölüm 4.2).

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

KADCYLA tedavisi, aşırı duyarlılık nedeniyle trastuzumabın süresiz olarak sonlandırıldığı hastalarda incelenmemiştir; bu hastalar için KADCYLA tedavisi önerilmez.

Hastalar, IRR ile aynı klinik tabloyu gösterebilen aşırı duyarlılık/alerjik reaksiyonlar için yakından gözlenmelidir. KADCYLA ile yapılan klinik çalışmalarda ciddi, anafilaktik reaksiyonlar gözlenmiştir. Bu tür reaksiyonların tedavisi için ilaçların yanı sıra hemen kullanılmak üzere acil durum ekipmanları mevcut olmalıdır. Gerçek bir aşırı duyarlılık reaksiyonu durumunda (reaksiyon şiddetinin izleyen infüzyonlarla arttığı durum) KADCYLA tedavisi süresiz olarak sonlandırılmalıdır.

Enjeksiyon yeri reaksiyonları

İntravenöz enjeksiyon esnasında trastuzumab emtansinenin ekstravazasyonu lokal ağrıya neden olabilir. İstisnai durumlarda şiddetli doku lezyonu ve epidermal nekrozu vakaları meydana gelebilir. Ekstravazasyon meydana gelirse infüzyon hemen sonlandırılmalı ve

infüzyondan sonraki günler ila haftalar içinde nekroz oluşabileceğinden hasta düzenli olarak muayene edilmelidir.

Yardımcı maddeler

KADCYLA her dozunda 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında “sodyum içermediğiâ€� kabul edilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Formal etkileşim çalışmaları yapılmamıştır.

İnsan karaciğer mikrozomlarında yapılan in vitro metabolizma çalışmaları; trastuzumab emtansinenin bir bileşeni olan DM1'in, temel olarak CYP3A4 ve daha düşük oranda CYP3A5 tarafından metabolize edildiğini öne sürmektedir. DM1 maruziyetinde bir artış ve toksisite potansiyelinden dolayı güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin (örn. ketokonazol, itrakonazol, klaritromisin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakuinavir, telitromisin ve vorikonazol) trastuzumab emtansine ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. CYP3A4'ü inhibe etme potansiyeli olmayan veya çok az olan alternatif tıbbi ürünler düşünülmelidir. Güçlü CYP3A4 inhibitörlerinin kullanımı kaçınılmazsa, güçlü CYP3A4 inhibitörleri dolaşımdan temizlenene kadar (inhibitörlerin yaklaşık 3 eliminasyon yarılanma ömrü) trastuzumab emtansine tedavisinin geciktirilmesi düşünülebilir. Güçlü bir CYP3A4 inhibitörü birlikte uygulandıysa ve trastuzumab emtansine tedavisi geciktirilemediyse, hastalar advers reaksiyonlar açısından yakından izlenmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):

Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadınlar KADCYLA tedavisi sırasında ve son KADCYLA dozunu izleyen 7 ay boyunca etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdır. Erkek hastaların veya kadın partnerlerinin de etkili kontrasepsiyon uygulamaları gerekmektedir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda KADCYLA kullanımına ilişkin veriler bulunmamaktadır. KADCYLA'nın bir bileşeni olan trastuzumab gebe kadınlara uygulandığında, fetüsün zarar görmesine veya ölümüne yol açabilir. Pazarlama sonrası koşullarda trastuzumab alan gebe kadınlarda, bazıları fatal pulmoner hipoplaziyle ilişkili oligohidramniyoz vakaları bildirilmiştir. DM1 ile aynı maytansinoid sınıfıyla yakından ilişkili bir kimyasal eleman olan maytansin ile yapılan hayvan çalışmaları; KADCYLA'nın mikrotübül inhibe edici sitotoksik bileşeni DM1'in, teratojenik ve potansiyelde embriyotoksik olmasının beklenebileceğini ileri sürmektedir (bkz. bölüm 5.3).

KADCYLA'nın gebe kadınlara uygulanması önerilmemektedir ve kadınlar gebe kalmadan önce fetüsün zarar görme potansiyeli hakkında bilgilendirilmelidir. Gebe kalan kadınlar hemen doktorları ile temasa geçmelidir. Eğer gebe bir kadın KADCYLA ile tedavi ediliyorsa, multidisipliner bir ekip tarafından yakın izlem yapılması önerilir.

Laktasyon dönemi

KADCYLA'nın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Birçok tıbbi ürün anne sütüne geçtiğinden ve anne sütüyle beslenen bebeklerde ciddi advers reaksiyonlar oluşabilmesi nedeniyle, KADCYLA tedavisine başlanmadan önce kadınlar emzirmeyi sonlandırmalıdır. Kadınlar, tedaviyi tamamladıktan 7 ay sonra emzirmeye başlayabilirler.

Üreme yeteneği/Fertilite:

KADCYLA'nın ile üreme ve gelişimsel toksikoloji çalışmaları yapılmamıştır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

KADCYLA'nın araç ve makine kullanma kapasitesi üzerinde ya hiç etkisi yoktur ya da ihmal edilebilir bir etkisi vardır.

Halsizlik, baş ağrısı, baş dönmesi ve bulanık görme gibi bildirilen advers reaksiyonların araç ve makine kullanma kapasitesi üzerindeki anlamlılığı bilinmemektedir. İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar (yüzde kızarıklık, üşüme, pireksi, dispne, hipotansiyon, hırıltı, bronkospazm ve taşikardi) oluşan hastaların, semptomları ortadan kalkana kadar araç ve makine kullanmamaları önerilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

KADCYLA'nın güvenliliği klinik çalışmalarda, 2,611 meme kanseri hastasında değerlendirilmiştir. Bu hasta popülasyonunda:

En yaygın ciddi advers ilaç reaksiyonları (AİR, hastaların %0,5'inden fazla) hemoraji, pireksi, dispne, kas-iskelet ağrısı, trombositopeni, kusma ve karın ağrısıdır.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

KADCYLA doz aşımı için bilinen bir antidot yoktur. Doz aşımında hasta, advers reaksiyonların bulgu veya belirtileri açısından ve uygun semptomatik tedavinin uygulanması için yakından izlenmelidir. Büyük bölümü trombositopeni ile ilişkili olmak üzere, KADCYLA tedavisi ile doz aşımı vakaları bildirilmiştir ve bir ölüm meydana gelmiştir. Fatal vakada hasta yanlışlıkla 6 mg/kg KADCYLA almış ve doz aşımından yaklaşık 3 hafta sonra ölmüştür; KADCYLA ile nedensellik ilişkisi bulunmamıştır.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.

Asperger Sendromu Asperger sendromu, otistik gurubun bir bölümü olan bir özürdür. Bu genelde, gurubun daha ”yüksek” tarafında yer aldığı düşünülen kişilere uygun bir tanıdır.