5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için antiviral, direkt etkili antiviraller, integraz inhibitörleri

ATC kodu: J05AJ01

Etki mekanizması

Raltegravir İnsan İmmün Yetmezlik Virüsüne (HIV-1) karşı etkili bir integraz zincir transfer inhibitörüdür. Raltegravir HIV tarafından kodlanan ve virüsün çoğalması için gereken HIV integraz enziminin katalitik aktivitesini inhibe eder. İntegrazın inhibisyonu HIV genomunun konak hücre genomuna kovalent bağlanmasını (entegrasyon) önler. Konak genomuna bağlanamayan HIV genomları yeni enfeksiyöz virüs partiküllerinin oluşumunu yönlendiremez; dolayısıyla entegrasyonun inhibe edilmesi viral enfeksiyonun gelişmesini önler.

In vitro antiviral aktivite

Raltegravir'in 31 ± 20 nM konsantrasyonları hücre dizisine adapte edilmiş HIV-1 varyantı H9 IIIB ile enfekte edilmiş insan T lenfoid hücre kültürlerinde HIV-1 replikasyonunda virüs ile enfekte edilmiş kültüre kıyasla %95 inhibisyon (IC95) sağlamıştır. Ayrıca raltegravir HIV-1'in çeşitli primer klinik suşlarıyla (B-dışı 5 alt tip suşu ve revers transkriptaz inhibitörlerine ve proteaz inhibitörlerine dirençli suşlar dahil) enfekte edilmiş ve mitojen ile aktive edilmiş insan periferik kan mononükleer hücre kültürlerinde de viral replikasyonu inhibe etmiştir. Tek döngülü enfeksiyon testinde, raltegravir B-dışı 5 alt tip ve dolaşımdaki 5 rekombinant formu temsil eden 23 HIV suşuyla enfeksiyonu 5-12 nM arasında değişen IC50 değerleriyle inhibe etmiştir.

Direnç

Raltegravir'in başarısız olduğu hastalardan izole edilen virüslerin çoğunda integrazda iki veya daha fazla mutasyonun oluşumuna bağlı olarak yüksek düzeyde raltegravir direnci görülmüştür. Bunların çoğunda aminoasit 155 (N155 mutasyonla H'ye değişti), aminoasit 148 (Q148 mutasyonla H, K veya R'ye değişmiştir) veya aminoasit 143'de (Y143 mutasyonla H, C veya R'ye değişmiştir) karakteristik mutasyon ile birlikte bir veya daha fazla sayıda integraz mutasyonu da vardır (örn., L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). Bu karakteristik mutasyonlar virüsün raltegravire duyarlılığını azaltır ve diğer mutasyonların eklenmesi raltegravire duyarlılığı daha da azaltır.

Direnç gelişme olasılığını azaltan faktörler başlangıçta daha düşük viral yük ve diğer aktif antiretroviral ajanların kullanımını içerir. Raltegravir'e karşı dirence yol açan mutasyonlar genellikle integraz zincir transfer inhibitörü elvitegravire karşı da direnç kazandırır. 143. aminoasitte ortaya çıkan mutasyonlar elvitegravire göre raltegravire karşı daha fazla direnç gelişmesine neden olur ve E92Q mutasyonu raltegravire göre elvitegravire karşı daha f azla direnç gelişmesine yol açar. 148. aminoasitte bir mutasyon ile birlikte raltegravire karşı dirençle ilişkili bir veya daha fazla direnç mutasyonu barındıran virüsler dolutegravire karşı da klinik yönden anlamlı dirence sahip olabilir.

Klinik deneyim

Raltegravir'in etkililiğine ilişkin kanıtlar, antiretroviral tedavi deneyimli, HIV-1 enfeksiyonlu erişkin hastalarda iki randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmanın (BENCHMRK 1 ve BENCHMRK 2, Protokol 018 ve 019) 96 haftalık verilerinin analizlerine ve antiretroviral tedavi deneyimi olmayan HIV-1 enfeksiyonlu erişkin hastalarda randomize, çift-kör, aktif-kontrollü bir çalışmanın (STARTMRK, Protokol 021) 240 haftalık verilerinin analizine dayanır.

Etkililik

Tedavi deneyimli hastalar

BENCHMRK 1 ve BENCHMRK 2 (çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmalar) optimize edilmiş mevcut tedavi (OEMT) ile birlikte günde iki kez 400 mg raltegravir'in güvenliliğini ve antiretroviral aktivitesini 3 antiretroviral tedavi sınıfının (NRTİ'ler, NNRTİ'ler, Pİ'ler) her birinden en az 1 ilaca karşı direnci belgelenmiş, HIV-1 enfeksiyonlu 16 yaş ve üzeri hastalarda plaseboya göre değerlendirmektedir. Randomizasyondan önce OEMT, hastanın daha önce aldığı tedavi ve başlangıçtaki genotipik ve fenotipik viral direnç testleri göz önüne alınarak araştırmacı tarafından seçilmiştir.

Günde iki kez 400 mg raltegravir alan grupta ve plasebo grubunda hastaların demografik özellikleri (cinsiyet, yaş ve ırk) benzerdi. Hastalar daha önce ortalama 10 yıl süreyle ortalama 12 antiretroviral ajan kullanmışlardı. OEMT olarak medyan 4 ART kullanılmıştı.

48. ve 96. hafta analizlerinin sonuçları

Birleştirilmiş BENCHMRK 1 ve BENCHMRK 2 çalışmalarında raltegravir 400 mg BID (önerilen doz) alan hastaların 48. ve 96. hafta sonuçları Tablo 2'de gösterilmektedir.

Tablo 2

48. ve 96. Haftadaki Etkinlik Sonuçları

BENCHMRK 1 ve 2 (Birleştirilmiş) Parametre	48. Hafta		96. Hafta
	Raltegravir 400 mg BID + OEMT (N= 462)	Plasebo + OEMT (N= 237)	Raltegravir 400 mg BID + OEMT (N= 462)	Plasebo + OEMT (N= 237)
Yüzde HIV-RNA < 400 kopya/ml (%95 GA) Tüm hastalarBaşlangıçtaki Özellikler HIV-RNA > 100.000 kopya/ml ≤ 100.000 kopya/ml CD4 sayısı ≤ 50 hücre /mm 0 1 2 ve üzeri	72 (68, 76)	37 (31, 44)	62 (57, 66)	28 (23, 34)
	62 (53, 69)	17 (9, 27)	53 (45, 61)	15 (8, 25)
	82 (77, 86)	49 (41, 58)	74 (69, 79)	39 (31, 47)
	61 (53, 69)	21 (13, 32)	51 (42, 60)	14 (7, 24)
	80 (73, 85)	44 (33, 55)	70 (62, 77)	36 (25, 48)
	83 (76, 89)	51 (39, 63)	78 (70, 85)	42 (30, 55)
	52 (42, 61)	8 (3, 17)	46 (36, 56)	5 (1, 13)
	81 (75, 87)	40 (30, 51)	76 (69, 83)	31 (22, 42)
	84 (77, 89)	65 (52, 76)	71 (63, 78)	56 (43, 69)
Yüzde HIV-RNA < 50 kopya/ml (%95 GA) Tüm hastalarBaşlangıçtaki Özellikler HIV-RNA > 100.000 kopya/ml ≤ 100.000 kopya/ml CD4 sayısı ≤ 50 hücre /mm 0 1 2 ve üzeri	62 (57, 67)	33 (27, 39)	57 (52, 62)	26 (21, 32)
	48 (40, 56)	16 (8, 26)	47 (39, 55)	13 (7, 23)
	73 (68, 78)	43 (35, 52)	70 (64, 75)	36 (28, 45)
	50 (41, 58)	20 (12, 31)	50 (41, 58)	13 (6, 22)
	67 (59, 74)	39 (28, 50)	65 (57, 72)	32 (22, 44)
	76 (68, 83)	44 (32, 56)	71 (62, 78)	41 (29, 53)
	45 (35, 54)	3 (0, 11)	41 (32, 51)	5 (1, 13)
	67 (59, 74)	37 (27, 48)	72 (64, 79)	28 (19, 39)
	75 (68, 82)	59 (46, 71)	65 (56, 72)	53 (40, 66)
Ortalama CD4 Hücre Değişimi (%95
GA), hücre/mm
Tüm hastalar	109 (98, 121)	45 (32, 57)	123 (110, 137)	49 (35, 63)
Başlangıçtaki Özellikler
HIV-RNA > 100.000 kopya/ml	126 (107, 44)	36 (17, 55)	140 (115, 165)	40 (16, 65)
≤ 100.000 kopya/ml	100 (86, 115)	49 (33, 65)	114 (98, 131)	53 (36, 70)
CD4 sayısı ≤ 50 hücre /mm	121 100, 142)	33 (18, 48)	130 (104, 156)	42 (17, 67)
	104 (88, 119)	47 (28, 66)	123 (103, 144)	56 (34, 79)
	104 (80, 129)	54 (24, 84)	117 (90, 143)	48 (23, 73)
Duyarlılık skoru (GDS)
0	81 (55, 106)	11 (4, 26)	97 (70, 124)	15 (-0, 31)
1	113 (96, 130)	44 (24, 63)	132 (111, 154)	45 (24, 66)
2 ve üzeri	125(105,144)	76 (48, 103)	134 (108,159)	90(57, 123)
Ortalama CD4 değişikliklerinde, virolojik başarısızlıklar için başlangıcın ileri taşınması kullanıldı.

50 ve ≤ 200 hücre/mm

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim

Açken raltegravirin tekli oral dozlarının uygulandığı sağlıklı gönüllülerde gösterildiği gibi, raltegravir hızla emilir ve dozdan yaklaşık 3 saat sonra t'a ulaşılır. Raltegravir EAA'sı ve C'ı 100-1600 mg doz aralığında dozla orantılı olarak artar. Raltegravirin C değeri 100-800 mg doz aralığında dozla orantılı olarak artar ve 100-1600 mg doz aralığında dozla orantılı artışa göre biraz daha az artar. Hastalarda dozla orantılı bir durum belirlenmemiştir.

Günde iki kez uygulamada farmakokinetik kararlı duruma hızla, dozajdan sonra yaklaşık olarak ilk 2 günde ulaşılır. Çok az EAA ve C birikimi görülür ya da hiç birikim olmaz ve C değerinde hafif birikim bulguları vardır. Raltegravirin mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir.

Raltegravir gıdalarla birlikte veya bağımsız olarak uygulanabilir. Öncü güvenlilik ve etkinlik çalışmalarında raltegravir HIV enfeksiyonlu hastalara gıdalardan bağımsız olarak uygulanmıştır. Orta düzeyde yağ içeren bir öğünden sonra çoklu raltegravir dozlarının uygulanması raltegravir EAA'sını klinik yönden anlamlı derecede etkilememiş ve açlığa göre %13'lük bir artış olmuştur. Raltegravirin C değeri orta derecede yağ içeren bir öğünden sonra açlığa göre %66 daha yüksek ve C'ı %5 daha yüksektir. Raltegravirin yüksek oranda yağ içeren bir öğünden sonra

uygulanması EAA ve C'ı yaklaşık 2 kat yükseltmiş ve C değerini 4,1 kat yükseltmiştir. Raltegravirin düşük oranda yağ içeren bir öğünden sonra uygulanması EAA ve C'ı sırasıyla

%46 ve %52 oranında azaltmış; C esasen değişmemiştir. Gıdalar farmakokinetik değişkenliği açlığa göre artırıyor gibi görünmektedir.

Genel olarak raltegravirin farmakokinetik değerlerinde belirgin bir değişkenlik gözlenmiştir. BENCHMRK 1 ve 2'de gözlenen C için, hastalar arası değişkenlik varyasyon katsayısı (CV) =

%212 ve aynı hastadaki CV = %122'dir. Değişkenlik kaynakları gıdalar ve ilave ilaçlarla birlikte uygulamadaki farkları içerebilir.

Dağılım

Raltegravir 2-10 μM konsantrasyon aralığında insan plazma proteinlerine yaklaşık % 83 oranında bağlanır.

Raltegravir sıçanlarda plasentadan kolayca geçmiş, ancak beyne kaydadeğer miktarda geçmemiştir. Günde iki kez raltegravir 400 mg alan HIV-1 enfeksiyonlu hastalarda yürütülen iki çalışmada raltegravir beyin-omurilik sıvısında kolayca tespit edilmiştir. İlk çalışmada (n=18) beyin-omurilik sıvısındaki medyan konsantrasyon, karşılık gelen plazma konsantrasyonunun % 5,8'i (aralık: % 1 -

%53,5) düzeyinde bulunmuştur. İkinci çalışmada (n=16) beyin-omurilik sıvısındaki medyan konsantrasyon, karşılık gelen plazma konsantrasyonunun %3'ü (aralık: %1 -%61) düzeyinde bulunmuştur. Bu medyan oranlar, raltegravirin plazmadaki serbest fraksiyonundan yaklaşık 3 -6 kat daha düşüktür.

Biyotransformasyon

Raltegravir, glukoronidasyon yoluyla metabolize edilir. İzoforma seçici kimyasal inhibitörler ve cDNA ile ekspres edilen UDP-glukuronoziltransferazların (UGT) kullanıldığı çalışmalar UGT1A1'in raltegravir glukuronidinin oluşumundan sorumlu ana enzim olduğunu göstermektedir. Bu nedenle, veriler, insanlarda raltegravirin majör klerens mekanizmasının UGT1A1 aracılı glukuronidasyon olduğunu göstermektedir.

UGT1A1 Polimorfizmi

*28/*28 genotipine sahip 30 hastanın vahşi tip genotipe sahip 27 hastayla yapılan bir karşılaştırmasında, EAA'nın geometrik ortalama oranı (%90 GA) 1 ,41 (0,96, 2,09) ve C 'in geometrik ortalama oranı 1,91'dir (1,43, 2,55). Genetik polimorfizm nedeniyle UGT1A1 aktivitesi azalmış hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Eliminasyon

İnsanlarda raltegravirin majör klerens mekanizmasının UGT1A1 aracılı glukuronidasyon olduğunu göstermektedir. Raltegravirin belirgin terminal yarı-ömrü yaklaşık 9 saattir; EAA'nın büyük kısmından daha kısa süreli α-fazı (~1 saat) sorumludur. Radyoizotopla işaretli raltegravirin bir oral dozunun uygulanmasından sonra feçes ve idrarda dozun sırasıyla yaklaşık %51 ve %32'si saptanmıştır. Feçeste sadece raltegravir görülmüş ve bunun çoğu klinik öncesi türlerde gözlendiği gibi, safraya verilen raltegravir glukuronidinin hidrolizinden kaynaklanmıştır. İdrarda iki bileşen (raltegravir ve raltegravir glukuronid) saptanmış ve dozun sırasıyla yaklaşık %9 ve %23'ünü oluşturmuştur. Dolaşımdaki başlıca molekül raltegravirdir ve toplam radyoaktivitenin yaklaşık

%70'ini oluşturur; plazmadaki geri kalan radyoaktiviteyi raltegravir glukuronid oluşturmaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Tablo 5, 400 mg tablet farmakokinetik parametrelerini vücut ağırlığına göre göstermektedir.

Tablo 5

IMPAACT P1066'da Bölüm 4.2'deki Dozların Uygulanmasından Sonra Raltegravirin Farmakokinetik Parametreleri

Vücut ağırlığı	Formülasyon	Doz	N*	Geometrik ortalama (%CV) AUC (μMâ—�saat)	Geometrik ortalama (%CV) C(nM)
≥25 kg	Film kaplı tablet	Günde iki kez 400 mg	18	14,1 (%121 )	233 (%157 )
* Tavsiye edilen nihai dozda yoğun farmakokinetik (PK) çalışma sonuçlarına sahip hastaların sayısı.

Yaşlılar:

İncelenen yaş aralığında yaşın raltegravirin farmakokinetik değerleri üzerinde sağlıklı kişilerde ve HIV-1 ile enfekte olmuş hastalarda klinik yönden anlamlı hiçbir etkisi yoktur (aralık: 19 - 84 yaş; az sayıda 65 yaş üzeri hasta).

Cinsiyet, ırk, vücut kütle indeksi:

Yetişkinlerde cinsiyet, ırk veya vücut kütle indeksine (BMI) bağlı olarak farmakokinetik değerlerde klinik yönden anlamlı farklar görülmemiştir.

Böbrek fonksiyon bozukluğu:

Değişmemiş tıbbi ürünün böbreklerle atılımı eliminasyonda sekonder yoldur. Yetişkinlerde c iddi böbrek yetmezliği olan hastalar ile sağlıklı gönüllüler arasında farmakokinetik yönün den klinik olarak anlamlı farklar yoktur (bkz. bölüm 4.2). ISENTRESS'in diyalizle ne ölçüde uzaklaştırılabileceği bilinmediğinden, diyaliz seansından önce dozajdan kaçınılmalıdır.

Karaciğer fonksiyon bozukluğu:

Raltegravir esas olarak karaciğerde glukuronidasyon yoluyla uzaklaştırılır. Ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalar ile sağlıklı gönüllüler arasında farmakokinetik yönünden klinik olarak anlamlı farklar yoktur. Ciddi karaciğer yetmezliğinin raltegravirin farmakokinetiği üzerindeki etkisi incelenmemiştir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.4).

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Raltegravir ile farelerde, sıçanlarda, köpeklerde ve tavşanlarda klasik güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite ve gelişimsel toksisite çalışmalarını içeren k linik dışı toksikoloji çalışmaları yürütülmüştür. Klinik maruz kalım düzeylerinin yeterince üzerindeki maruz kalım düzeylerindeki etkiler insanlar için özel bir tehlikeye işaret etmemektedir.

Mutajenite

In vitro mikrobiyal mutagenez (Ames) testleri, DNA kırıkları için in vitro alkali elüsyon testleri ve in vitro ve in vivo kromozomal aberasyon çalışmalarında mutajenite veya genotoksisite bulguları gözlenmemiştir.

Karsinojenite

Farelerde raltegravirle yapılan bir karsinojenite çalışması hiçbir karsinojenik potansiyel göstermemiştir. Dişilerde en yüksek doz seviyelerinde 400 mg/kg/gün ve erkeklerde 250 mg/kg/gün seviyelerinde sistemik maruz kalım klinik dozlardaki 400 mg BID ile benzerdir.

Sıçanlarda burun/nazofarinks tümörleri (skuamoz hücre karsinomu) dişilerde 300 ve 600 mg/kg/gün ve erkeklerde 300 mg/kg/gün dozlarda tanımlanmıştır. Bu neoplaziler oral gavaj yapılması

esnasında veya sonrasında kronik iritasyon ve yangı sonucunda burun veya nazofarinks mukozasında ilacın lokal olarak birikimi ve/veya aspirasyonu sonucu meydana gelir. Amaçlanan klinik kullanım ile sınırlı bir ilişkisi olma ihtimali vardır. NOAEL'de sistemik maruz kalım, 400 mg BID klinik doza benzerdir. Mutajenite ve klastojeniteyi değerlendirmek için yapılan standart genotoksisite çalışmaları negatif olarak bulunmuştur.

Gelişim Toksisitesi

Raltegravir sıçanlarda ve tavşanlardaki gelişimsel toksisite çalışmalarında teratojenik değildir. İnsanlarda tavsiye edilen raltegravir dozu ile maruz kalımın yaklaşık 4,4 katına (EAA değerine göre) maruz kalan dişi sıçanların fetüslerinde fazladan kaburga sayısı, normal gelişim sürecindeki bir değişken insidansında hafif bir artış gözlenmiştir. İnsanlarda tavsiye edilen raltegravir dozu ile maruz kalımın yaklaşık 3,4 katı maruz kalımda gelişim üzerinde hiçbir etki gözlenmemiştir (bkz. bölüm 4.6). Benzer bulgular tavşanlarda gözlenmemiştir.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 yaş altı kadınlarda görülen vakalarda meme kanserinden sonra ikinci sırayı alır.Serviks kanserinin gelişmesi yıllarca sürebilir.