3.   FARMASÖTİK FORMU

Enjeksiyon için liyofilize toz

Flakon içerisinde enjeksiyon için steril liyofilize beyaz-beyazımsı tozdur.

Hazırladıktan sonra 6 saat içinde infüzyon tamamlanmalıdır.

Sulandırılan IM solüsyonu hazırlandıktan sonra 1 saat içinde kullanılmalıdır.

Hazırladıktan sonra 6 saat içinde infüzyonu tamamlanmalıdır.

Sulandırılan IM solüsyon hazırlandıktan sonra 1 saat içinde kullanılmalıdır.

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Tedavi

INVANZ, duyarlı mikroorganizmaların neden olduğu orta ve şiddetli enfeksiyonların

tedavisinde endikedir (bkz. 4.2. Pozoloji ve uygulama şekli):

Komplike intra-abdominal enfeksiyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/ uygulama sıklığı ve süresi:

INVANZ'ın 13 yaş ve üzeri hastalardaki dozu günde bir kez 1 gramdır (g). INVANZ'ın 3 ay ile 12 yaş arası hastalardaki dozu günde iki kez 15 mg/kg'dır (günde 1 gramı aşmayınız).

Uygulama şekli:

İntravenöz veya intramüsküler yoldan uygulanır.

INVANZ, 14 güne kadar intravenöz infüzyon ya da 7 güne kadar intramüsküler enjeksiyon şeklinde uygulanabilir.

İntravenöz yoldan uygulanırken INVANZ 30 dakika içinde infüze edilmelidir.

INVANZ IM, intramüsküler uygulamanın uygun olduğu enfeksiyonlarda, intravenöz

uygulamaya alternatif olarak kullanılabilir.

BAŞKA İLAÇLARLA KARIŞTIRMAYINIZ VEYA BİRLİKTE İNFÜZYON YAPMAYINIZ. DEKSTROZ (ï�¡-D-GLUKOZ) İÇEREN ÇÖZÜCÜLERİ KULLANMAYINIZ.

Aşağıdaki tablo INVANZ'ın tedavi önerilerini sunmaktadır.

Böbrek fonksiyonu* ve vücut ağırlığı normal pediyatrik hastalar ve erişkin hastalar için tedavi kılavuzları
Enfeksiyon	Günlük doz (IV veya IM) 13 yaş ve üzeri pediyatrik hastalar ve erişkinler	Günlük doz (IV veya IM) 3 ay- 12 yaş arası pediyatrik hastalar	Toplam antimikrobiyal tedavinin önerilen süresi
Komplike intra-abdominal enfeksiyonlar	1 g	Günde iki kez 15 mg/kg	5-14 gün
Komplike deri ve deri yapıları enfeksiyonları (diyabetik ayak enfeksiyonları dahil)	1 g	Günde iki kez 15 mg/kg	7 -14 gün
Toplumdan edinilen pnömoni	1 g		10-14 gün
Komplike idrar yolu enfeksiyonları (piyelonefrit dahil)	1 g	Günde iki kez 15 mg/kg	10 -14 gün
		Günde iki kez 15 mg/kg	3-10 gün
Akut pelvik enfeksiyonlar (doğum sonrası endomiyometrit, septik abortus ve postoperatif jinekolojik enfeksiyonlar dahil)	1 g	Günde iki kez 15 mg/kg
* kreatinin klerensi > 90 ml/dak/ 1.73 molarak tanımlanır.

veya parenteral + oral tedaviye geçiş)

Aşağıdaki tablo INVANZ'ın profilaksi kılavuzlarını göstermektedir.

Erişkinler için profilaksi kılavuzları
Endikasyon	Günlük Doz (IV) Erişkinler	Toplam antimikrobiyal tedavinin önerilen süresi
Elektif kolorektal cerrahiden sonra operasyon bölgesinde enfeksiyon profilaksisi	1 g	Cerrahi insizyondan 1 saat önce tek doz IV verilir

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

INVANZ böbrek yetmezliği olan erişkin hastalardaki enfeksiyonların tedavisinde kullanılabilir. Kreatinin klerensi >30 ml/dak/1.73 molan hastalarda dozaj ayarlaması gerekmez. İleri evrede böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi ≤ 30 ml/dak/1.73 m) ve son evre böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi ≤ 10 ml/dak/1.73 m) olan erişkin hastalar günde 500 mg kullanmalıdır. Böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastalarla ilgili veri yoktur.

Hemodiyaliz hastaları: Hemodiyalize giren erişkin hastalara hemodiyalizden önceki 6 saat içinde INVANZ'ın önerilen günde 500 mg dozu verildiğinde, hemodiyaliz seansından sonra 150 mg'lik ek doz verilmesi önerilir. INVANZ hemodiyalizden 6 saat önce verilirse, ek doza gerek yoktur. Periton diyalizi veya hemofiltrasyon yapılan hastalara ilişkin veri yoktur. Hemodiyalize giren pediyatrik hastalarla ilgili veri bulunmamaktadır.

Eğer sadece serum kreatinini biliniyorsa, aşağıdaki formül** kreatinin klerensini hesaplamak

için kullanılabilir. Serum kreatinin, böbrek işlevinin kararlı durumunu temsil etmelidir:

Erkekler = _(kg cinsinden ağırlık) ï‚´ (140 – yıl olarak yaş)

(72) ï‚´ serum kreatinin (mg/100 ml)

Kadınlar = 0,85 ï‚´ erkekler için hesaplanan değer

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonu bozuk olan hastalarda dozun ayarlanmasına gerek yoktur (bkz. 5.2. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER).

Pediyatrik popülasyon:

Yeterli veri olmadığından, INVANZ'ın 3 aydan küçük bebeklerde kullanımı önerilmez. BOS'a geçişi yeterli olmadığından, INVANZ'ın pediyatrik popülasyonda menenjit tedavisinde kullanılması önerilmez.

Geriyatrik popülasyon:

Bu ilacın ağırlıklı olarak böbrekler yoluyla atıldığı bilinmektedir ve böbrek fonksiyonları bozulmuş hastalarda bu ilaç ile toksik reaksiyon riski daha fazla olabilir. Yaşlı hastalarda böbrek fonksiyonu azalmış olabileceğinden doz seçiminde dikkatli olunması gerekir ve böbrek fonksiyonunu izlemek yararlı olabilir (bkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Yaşa (≥ 13) ve cinsiyete göre doz ayarlaması gerekmez (bkz. 5.2 FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER, Hastalardaki karakteristik özellikler).

∗∗ Cockcroft ve Gault denklemi: Cockcroft DW, Gault MH. Serum kreatininden kreatinin klerensinin hesaplanması. Nephron. 1976

SOLÜSYONUN HAZIRLANMASI

3 ay -12 yaş arası çocuk hastalar:

İntravenöz uygulama için hazırlık:

BAŞKA İLAÇLARLA KARIŞTIRMAYINIZ VE BİRLİKTE İNFÜZYON YAPMAYINIZ.

DEKSTROZ (ï�¡- D- GLUKOZ) İÇEREN ÇÖZÜCÜLERİ KULLANMAYINIZ.

INVANZ, UYGULAMADAN ÖNCE SULANDIRILMALI VE SEYRELTİLMELİDİR.

1. 1 g INVANZ flakon, aşağıdakilerden biriyle (10 ml) sulandırılır:

Enjeksiyonluk su, enjektabl %0,9'luk sodyum klorür ya da enjeksiyonluk bakteriyostatik su.

Çözünmesi için iyice çalkalanır; 15 mg/kg'a (vücut ağırlığı) eşit gelecek kadar hacim hemen çekilir (günde 1 gram aşılmamalıdır) ve 20 mg/ml veya daha düşük son konsantrasyona ulaşmak için enjektabl %0,9'luk sodyum klorür ile seyreltilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Etkin madde

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hipersensitivite

Beta-laktamlar ile tedavi edilen hastalarda ciddi ve bazen ölümle sonuçlanan aşırı duyarlılık (anafilaksi) reaksiyonları bildirilmiştir. Bu reaksiyonlar çoklu alerjenlere karşı duyarlılık öyküsü olan kişilerde daha fazla ortaya çıkma eğilimi gösterir. INVANZ ile tedaviye başlanmadan önce penisilinler, sefalosporinler, diğer beta-laktamlar ve diğer alerjenlere karşı geçmişteki aşırı duyarlılık reaksiyonları dikkatle araştırılmalıdır (bkz. bölüm 4.3). Alerjik bir reaksiyon geliştiğinde INVANZ hemen kesilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Ciddi anaflaktik reaksiyonlar acil tedavi gerektirir.

Süperenfeksiyon

INVANZ'ın uzun süre kullanımı duyarlı olmayan organizmaların aşırı üremesine yol açabilir. Hastanın durumunun izlenerek tekrar değerlendirilmesi gereklidir. Tedavi sırasında süperenfeksiyon gelişirse uygun önlemler alınmalıdır.

İntramüsküler uygulama

INVANZ'ı intramüsküler olarak uygularken, yanlışlıkla damar içine enjeksiyondan kaçınılmalıdır.

Lidokain HCl, INVANZ'ın intramüsküler uygulamasında kullanılan çözücüdür. İlave

önlemler için lidokain HCl'nin ürün bilgilerine bakınız.

Antibiyotikle ilişkili kolit

Ertapenem ile antibiyotikle ilişkili kolit ve psödomembranöz kolit rapor edilmiştir ve şiddeti hafif ila yaşamı tehdit edici arasında değişebilir. Bu nedenle, antibakteriyel ajanların uygulanmasından sonra ishal görülen tüm hastalarda bu tanının değerlendirilmesi önemlidir. INVANZ ile tedavinin kesilmesi ve Clostridioides difficile için belirli bir tedavinin uygulanması düşünülmelidir. Peristaltizmi inhibe eden tıbbi ürünler verilmemelidir.

Nöbetler

Tedavi sırasında veya 14 günlük takip döneminde, ertapenem (günde bir kez 1 g) ile tedavi edilen yetişkin hastalara yönelik klinik inceleme sırasında nöbetler rapor edilmiştir. Nöbetle r, en yaygın olarak yaşlı hastalarda ve önceden merkezi sinir sistemi (MSS) bozuklukları (örn. beyin lezyonları veya nöbet hikayesi) olan ve/veya böbrek fonksiyonu bozulmuş hastalarda ortaya çıkmıştır. Pazarlama sonrası ortamda benzer bulgular görülmüştür.

Ensefalopati

Ertapenem kullanımı ile ensefalopati bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Ertapenem kaynaklı ensefalopatiden şüpheleniliyorsa (örneğin; miyoklonus, nöbetler, mental durum değişikliği, bilinç düzeyinde azalma), ertapenem tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda ertapenem kaynaklı ensefalopati riski daha yüksektir ve rezolüsyon uzayabilir.

Valproik asit ile eşzamanlı kullanım

Ertapenem ve valproik asit/sodyum valproatın eşzamanlı kullanımı önerilmeme ktedir (bkz.

bölüm 4.5)

Optimum düzeyin altında maruziyet

Mevcut verilere dayanarak, 4 saati aşan cerrahi müdahalelere ilişkin birkaç vakada, hastaların optimum düzeyin altında ertapenem konsantrasyonlarına ve sonuç olarak da potansiyel tedavi başarısızlığına ilişkin riske maruz kalma olasılığı göz ardı edilemez. Bu nedenle, bu tür olağandışı vakalarda dikkatli olunmalıdır.

Özel popülasyonlarda kullanıma yönelik hususlar

Şiddetli enfeksiyonların tedavisinde ertapenem kullanımına ilişkin deneyim sınırlıdır. Toplumdan edinilen pnömoninin tedavisine yönelik klinik çalışmalarda, ertapenem ile tedavi edilen, değerlendirilebilir hastaların % 25'inde yetişkinlerde şiddetli hastalık görülmüştür (pnömoni şiddeti indeksi > III olarak tanımlanır). Akut jinekolojik enfeksiyonların tedavisin e yönelik bir klinik çalışmada, ertapenem ile tedavi edilen, değerlendirilebilir hastaların % 26'sında, yetişkinlerde şiddetli hastalık görülmüştür (>39ï‚°C vücut sıcaklığı ve/veya bakteriyemi); on hastada ise bakteriyemi görülmüştür. İntra-abdominal enfeksiyonların tedavisine yönelik bir klinik çalışmada ertapenem ile tedavi edilen değerlendirilebilir hastaların %30'unda, yetişkinlerde yaygın peritonit, %39'unda ise mide, duodenum, ince bağırsak, kolon ve safra kesesi dahil apandis dışındaki bölgeleri içeren enfeksiyonlar görülmüştür. APACHE II skorları ≥15 olan, çalışmaya kaydedilmiş, değerlendirilebilir nitelikte sınırlı sayıda hasta mevcuttur ve bu hastalarda etkililik belirlenmemiştir.

Penisiline dirençli Streptococcus pneumoniae'den kaynaklanan, toplumdan edinilen

pnömoninin tedavisinde INVANZ'ın etkililiği belirlenmemiştir.

Eşzamanlı osteomiyelit ile birlikte diyabetik ayak enfeksiyonlarında, ertapenemin etkililiği belirlenmemiştir.

2 yaşından küçük çocuklarda, ertapenem ile nispeten az sayıda deneyim mevcuttur. Bu yaş grubunda, enfekte eden organizma(lar)nın ertapeneme duyarlılığını belirlemek için özel dikkat gösterilmelidir. 3 aylıktan küçük çocuklara yönelik veri mevcut değildir.

Sodyum

Bu tıbbi ürün, Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) tarafından bir yetişkin için önerilen günlük maksimum 2 g sodyum alımının % 6,85'ine eşdeğer, her 1,0 g doz için yaklaşık 137 mg sodyum içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Tıbbi ürünlerin CYP aracılı klirensinin veya P-glikoprotein aracılı klerensinin inhibisyonundan kaynaklanan etkileşim olasılığı çok düşüktür (bkz. bölüm 5.2).

Valproik asit düzeylerinde terapötik aralığın altına düşebilecek azalmalar, valproik asit karbapenem ajanlarıyla birlikte uygulandığında rapor edilmiştir. Düşük valproik asit düzeyi, nöbet kontrolünün yetersiz olmasına yol açabilir; bu nedenle, ertapenem ile valproik asit/sodyum valproatın eşzamanlı kullanımı önerilmemektedir ve alternatif antibakteriyel veya antikonvülzan tedaviler düşünülmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Cinsiyet

Ertepenemin plazma konsantrasyonları erkek ve kadınlarda karşılaştırılabilirdir.

Geriyatrik popülasyon

Ertapenemin 1 g ya da 2 g intravenöz dozda uygulanmasında plazma konstrasyonları sırasıyla (yaklaşık %39 ve %22) sağlıklı yetişkinlerde (≥65 yaş) genç erişkinlere göre (Ë‚65 yaş) biraz daha yüksektir. Şiddetli renal yetmezlik yokluğunda, yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.

Pediyatrik popülasyon

Günde 1 g intravenöz doz sonrası, 13-17 yaş arası pediyatrik hastalar ve yetişkinlerde ertapenemin plazma konsantrasyonları karşılaştırılabilirdir.

20 mg/kg doz sonrası (maksimum 1 g doz) 13-17 yaş arası hastalarda farmakokinetik

parametre değerleri benzerdir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi B.

INVANZ'ın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda yeterli ve iyi kontrollü çalışmalar gerçekleştirilmemiştir. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda gebelik, embriyofetal gelişim, doğum sırasında veya sonrasında gelişim açısından doğrudan veya dolaylı zararlı etkileri görülmemektedir. Bununla birlikte, potansiyel yarar fetüse yönelik olası riske ağır basmadığı sürece, ertapenem gebelik sırasında kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Ertapenem anne sütüne geçer. INVANZ emziren bir kadına uygulandığında dikkatli olunmalıdır. INVANZ emziren annelere yalnızca beklenen yarar riskten fazla olduğunda uygulanmalıdır. Bebeğe yönelik advers reaksiyon potansiyeli nedeniyle, anneler ertapenem alırken bebek emzirmemelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite

Ertapenem kullanımının erkek ve kadınlarda fertilite üzerindeki etkisine ilişkin yete rli ve iyi kontrollü bir çalışma mevcut değildir. Klinik öncesi çalışmalar, fertilite açısın dan doğrudan veya dolaylı zararlı etkileri belirtmemektedir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

INVANZ, hastaların araç ve makine kullanma yeteneğini etkileyebilir. Hastalara, INVANZ ile baş dönmesi ve somnolansın rapor edildiği bildirilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Erişkinler

Klinik çalışmalara ertapenem ile tedavi edilen toplam hasta sayısı 2.200'ün üzerindedir; bu hastaların 2.150'sinden fazlası 1 g ertapenem dozu almıştır. Ertapenem ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %20'sinde advers reaksiyonlar (yani, araştırıcı tarafından büyük olasılıkla, muhtemelen veya kesinlikle tıbbi ürünle ilişkili olduğu kabul edilen) rapor edilmiştir. Tedavi, hastaların %1,3'ünde advers reaksiyonlar nedeniyle kesilmiştir. 476 hasta daha, kolorektal cerrahi sonrası cerrahi bölge enfeksiyonlarının profilaksisi için klinik çalışmada cerrahi öncesi 1 g tek doz halinde ertapenem almıştır.

Yalnızca INVANZ alan hastalarda tedavi sırasında ve tedavi durdurulduktan sonra 14 günlük takip sırasında en sık bildirilen advers reaksiyonlar diyare (%4,8), infüze edilen damarda komplikasyon (%4,5) ve bulantıdır (%2,8).

Yalnızca INVANZ alan hastalarda, tedavi sırasında ve tedavi durdurulduktan sonra 14 günlük takip sırasında en sık olarak bildirilen laboratuvar anormallikleri ve ilgili insidans oranları şunlardır: ALT (%4,6), AST (%4,6), alkalin fosfataz (%3,8) ve trombosit sayımında (%3) yükselmeler.

Pediyatrik popülasyon (3 aylık ila 17 yaş arasındaki çocuklar):

Klinik çalışmalarda ertapenem ile tedavi edilen toplam hasta sayısı 384'tür. Genel güvenlilik profili, yetişkin hastalarınkiyle karşılaştırılabilirdir. Ertapenem ile tedavi edilen hastaların yaklaşık %20,8'inde advers reaksiyonlar (yani, araştırıcı tarafından büyük olasılıkla, muhtemelen veya kesinlikle tıbbi ürünle ilişkili olduğu kabul edilen) rapor edilmiştir. Tedavi, hastaların %0,5'inde advers reaksiyonlar nedeniyle kesilmiştir.

Yalnızca INVANZ alan hastalarda, tedavi sırasında ve tedavi durdurulduktan sonra 14 günlük takip sırasında en sık olarak bildirilen advers reaksiyonlar şunlardır: diyare (%5,2) ve infüzyon bölgesinde ağrı (%6,1).

Yalnızca INVANZ alan hastalarda, tedavi sırasında ve tedavi durdurulduktan sonra 14 günlük takip sırasında en sık olarak bildirilen laboratuvar anormallikleri ve ilgili insidans oranları şunlardır: nötrofil sayımında (%3) azalmalar ve ALT (%2,9) ve AST'de (%2,8) yükselmeler.

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Yalnızca INVANZ alan hastalarda, tedavi sırasında ve tedavi durdurulduktan sonra 14 günlük takip sırasında aşağıdaki advers reaksiyonlar rapor edilmiştir:

Yaygın (≥1/100 ila <1/10); Yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); Seyrek (≥1/10.000 ila

<1/1.000); Çok seyrek (<1/10.000); Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

	18 yaş ve üzeri yetişkinler	Çocuklar ve adolesanlar (3 aylık ila 17 yaşında)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Yaygın olmayan: Oral kandidiyazis, kandidiyazis, fungal enfeksiyon, psödomembranöz enterokolit, vajinit Seyrek: Pnömoni, dermatomikoz, operasyon sonrası yara enfeksiyonu, idrar yolu enfeksiyonu
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Seyrek: Nötropeni, trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Seyrek: Alerji Bilinmiyor: Anafilaktoid reaksiyonlar dahil anafilaksi
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Yaygın olmayan: Anoreksi Seyrek: Hipoglisemi
Psikiyatrik hastalıklar	Yaygın olmayan: Uykusuzluk, zihin karışıklığı Seyrek: Ajitasyon, anksiyete, depresyon Bilinmiyor: Zihinsel durumda değişiklik (agresyon, deliryum, oryantasyon bozukluğu, zihinsel durumda değişiklikler dahil)	Bilinmiyor: Zihinsel durumda değişiklik (agresyon dahil)
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın: Baş ağrısı Yaygın olmayan: Baş dönmesi, somnolans, tat almada anormallik, nöbet (bkz. bölüm 4.4) Seyrek: Titreme, senkop Bilinmiyor: Halüsinasyonlar, bilinçte inhibisyon, diskinezi, miyoklonus, yürüme güçlüğü, ensefalopati (bkz. bölüm 4.4)	Yaygın olmayan: Baş ağrısı Bilinmiyor: Halüsinasyonlar
Göz hastalıkları	Seyrek: Skleral bozukluk
Kardiyak hastalıkları	Yaygın olmayan: Sinüs bradikardi Seyrek: Aritmi, taşikardi
Vasküler hastalıkları	Yaygın: İnfüze edilen damarda komplikasyon, flebit/tromboflebit Yaygın olmayan: Hipotansiyon Seyrek: Kanama, kan basıncında yükselme	Yaygın olmayan: Sıcak basması, hipertansiyon.
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları	Yaygın olmayan: Dispne, farengeal rahatsızlık Seyrek: Burun tıkanıklığı, öksürük, epistaksi, raller/ronkus, hırıltı

Gastrointestinal hastalıkları	Yaygın: Diyare, bulantı, kusma. Yaygın olmayan: Konstipasyon, asit regürjitasyonu, ağız kuruluğu, dispepsi, abdominal ağrı Seyrek: Disfaji, fekal inkontinans, pelvik peritonit Bilinmeyen: dişlerde renk değişimi	Yaygın: Diyare Yaygın olmayan: Dışkıda renk değişimi, melena
Hepato-bilier hastalıkları	Seyrek: Kolesistit, sarılık, karaciğer bozukluğu
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygın: Döküntü, kaşıntı Yaygın olmayan: Eritem, ürtiker Seyrek: Dermatit, deskuamasyon, hipersensitivite vasküliti Bilinmiyor: Akut generalize ekzantematöz püstüloz (AGEP), Eozinofili ile birlikte ilaç döküntüsü ve sistemik semptomlar (DRESS sendromu)	Yaygın: Bez dermatiti Yaygın olmayan: Eritem, döküntü, peteşi
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Seyrek: Kas krampı, omuz ağrısı. Bilinmiyor: Kas güçsüzlüğü
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Seyrek: Böbrek yetmezliği, akut renal yetmezlik
Gebelik, puerperiyum durumları ve perinatal hastalıklar	Seyrek: Abortus
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Seyrek: Genital kanama
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları	Yaygın olmayan: Ekstravazasyon, asteni/bitkinlik, ateş, ödem/şişme, göğüs ağrısı Seyrek: Enjeksiyon yerinde sertleşme, halsizlik	Yaygın: İnfüzyon yerinde ağrı Yaygın olmayan: İnfüzyon yerinde yanma, infüzyon yerinde kaşıntı, infüzyon yerinde eritem, enjeksiyon yerinde eritem ve infüzyon yerinde sıcaklık
Araştırmalar/Laboratuvar teknikleri
Biyokimya	Yaygın: ALT, AST, alkalin fosfatazda yükselmeler Yaygın olmayan: Total serum bilirubinde, direkt serum bilirubinde, indirekt serum bilirubinde, serum kreatininde,	Yaygın: ALT ve AST'de yükselmeler

	serum ürede ve serum glikozunda artışlar Seyrek: Serum bikarbonat, serum kreatinin ve serum potasyumda azalmalar; serum LDH düzeyinde, serum fosfor ve serum potasyumda artış
Hematoloji	Yaygın: Trombosit sayımında yükselme Yaygın olmayan: Beyaz kan hücrelerinde, trombosit sayımında, segmente nötrofillerde, hemoglobinde ve hematokritte azalmalar; eozinofillerde, aktive parsiyel tromboplastin zamanında, protrombin zamanında, segmente nötrofillerde ve beyaz kan hücrelerinde artışlar Seyrek: Lenfositlerde azalma; band nötrofillerde, lenfositlerde metamiyelositlerde, monositlerde, miyelositlerde, atipik lenfositlerde artışlar	Yaygın: Nötrofil sayımında azalmalar Yaygın olmayan: Trombosit sayımında, aktive parsiyel tromboplastin zamanında, protrombin zamanında artışlar; hemoglobinde azalmalar
İdrar analizi	Yaygın olmayan: İdrarda bakterilere, idrarda beyaz kan hücrelerine, idrarda epitelyal hücrelere ve idrarda kırmızı kan hücrelerine ilişkin artışlar; idrarda maya varlığı Seyrek: Ürobilinojende artış
Muhtelif	Yaygın olmayan: Pozitif Clostridioides difficile toksini

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyo nu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta:tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Ertapenem ile doz aşımının tedavisi için spesifik bir bilgi bulunmamaktadır. Ertapenem ile doz aşımı pek muhtemel değildir. Sağlıklı erişkin gönüllülere 8 gün boyunca 3 gram tek doz ertapenemin intravenöz uygulanması anlamlı toksisiteye yol açmamıştır. Erişkinlerde yapılan klinik çalışmalarda, günde en fazla 3 g yanlışlıkla uygulama, klinik açıdan önemli advers reaksiyonlara yol açmamıştır. Çocuklarda yürütülen klinik çalışmalarda 40 mg/kg ve maksimum 2 grama kadar tek doz IV toksisiteye yol açmamıştır.

Ancak doz aşımı halinde, INVANZ ile tedavi kesilmeli ve ilaç böbreklerden atılana kadar genel destekleyici tedavi yapılmalıdır.

Ertapenem büyük ölçüde hemodiyalizle uzaklaştırılabilir (bkz. bölüm 5.2); ancak doz aşımı tedavisi için hemodiyaliz kullanımına ilişkin hiçbir bilgi yoktur.




5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için anti-enfektifler, Sistemik kullanım için anti- bakteriyeller, Diğer beta-laktam antibakteriyeller, Karbapenemler

ATC kodu: J01D-H03

Genel özellikler

Etki mekanizması

Ertapenem, penisilin bağlayıcı proteinlere (PBP'ler) bağlandıktan sonra bakteriyel hücre duvarı sentezini inhibe eder. Escherichia coli'de, afinite PBP 2 ve 3'te en güçlü düzeydedir.

Farmakokinetik/Farmakodinamik (PK/PD) ilişkisi

Diğer beta-laktam antimikrobiyal ajanlara benzer şekilde, ertapenemin plazma konsantrasyonunun enfekte eden organizmanın MIC'sini aşma süresinin, klinik öncesi PK/PD çalışmalarındaki etkililikle en iyi şekilde ilişkili olduğu gösterilmiştir.

Direnç mekanizması

Ertapeneme duyarlı olduğu kabul edilen türlerde, direnç Avrupa'daki gözetim çalışmalarında yaygın değildir. Dirençli izolatlarda, karbapenem sınıfında diğer antibakteriyel ajanlara direnç, izolatların tümünde olmasa da bazılarında görülmüştür. Ertapenem; penisilinaz, sefalosporinazlar ve genişletilmiş spektrumlu beta-laktamazlar dahil ancak metallo-beta- laktamazlar hariç olmak üzere, beta-laktamazların çoğu sınıfında hidrolize karşı etkili şekilde stabildir.

Metisiline dirençli staphylococci ve enterococci, hedef PBP duyarsızlığı nedeniyle ertapeneme karşı dirençlidir; P. aeruginosa ve diğer fermantatif olmayan bakteriler, muhtemelen sınırlı penetrasyon ve aktif eflü nedeniyle genelde dirençlidir.

Direnç Enterobacteriaceae'de yaygın değildir ve ertapenem, genişletilmiş spektrumlu beta- laktamazlarda (ESBL'ler) genelde aktiftir. Bununla birlikte, ESBL'ler veya diğer potent beta- laktamazlar (örn. AmpC türleri) azalmış geçirgenlikle birlikte var olduğunda, direnç gözlenebilir; direnç, bir ya da birden fazla dış membran porini veya artan dışarı atılmayla gelişir. Ayrıca direnç, karbapenemi hidrolize eden anlamlı düzeyde aktivite ile beta- laktamazların alımı yoluyla da artabilir (örn. IMP ve VIM metallo-beta-laktamazlar veya KPC türleri); ancak bunlar nadir görülür.

Ertapenemin etki mekanizması; kinolonlar, aminoglikozidler, makrolidler ve tetrasiklinler gibi diğer antibiyotik sınıflarındakinden farklılık gösterir. Ertapenem ile bu maddeler arasında hedef bazlı bir çapraz direnç yoktur. Bununla birlikte, mekanizmanın bazı bileşiklere ve/veya dışarı atım (efflux) pompasına geçirgenliği olduğunda, mikroorganizmalar, birden fazla antibakteriyel ajan sınıfına direnç gösterebilir.

Kesme noktaları

EUCAST MIC kesme noktaları şunlardır:

Enterobacterales: S ≤ 0,5 mg/L ve R > 0,5 mg/L

5.2. Farmakokinetik özellikler

Plazma konsantrasyonları

Sağlıklı genç erişkinlerdeki (25-45 yaş arası) 1 g ertapenem dozunun tek bir 30 dakikalık intravenöz infüzyonunu takiben ertapenem plazma konsantrasyonları 0.5 saat sonra (infüzyon sonu) 155 mikrogram/ml (C), 12 saat sonra 9 mikrogram/ml ve 24 saat sonra 1 mikrogram/ml'dir.

Yetişkinlerde ertapenem'in plazma konsantrasyon eğrisi altındaki alan (EAA), 0,5 ila 2 g doz aralığında neredeyse doz orantılı olarak artar.

Yetişkinlerde günde 0,5 ila 2 g arasında değişen çoklu intravenöz dozları takiben ertapenem

birikimi olmaz.

3 ay ile 23 ay arasındaki hastalarda 15 mg/kg ertapenem dozunun (maksimum 1 g doza kadar) tek bir 30 dakikalık intravenöz infüzyonunu takiben ertapenem plazma konsantrasyonları 0 .5 saat sonra (infüzyonun sonu) 103,8 mikrogram/ml (C), 6 saat sonra 13,5 mikrogram/ml ve 12 saat sonra 2,5 mikrogram/ml'dir.

2 ila 12 yaş arasındaki hastalarda 15 mg/kg ertapenem dozunun (maksimum 1 g doza kadar) tek bir 30 dakikalık intravenöz infüzyonunu takiben ertapenem plazma konsantrasyonları 0 .5 saat sonra (infüzyonun sonu) 113,2 mikrogram/ml (C), 6 saat sonra 12,8 mikrogram/ml ve

12 saat sonra 3,0 mikrogram/ml'dir.

13 ila 17 yaş arasındaki hastalarda 20 mg/kg ertapenem dozunun (maksimum 1 g doza kadar) tek bir 30 dakikalık intravenöz infüzyonunu takiben ertapenem plazma konsantrasyonları 0 .5 saat sonra (infüzyonun sonu) 170,4 mikrogram/ml (C), 12 saat sonra 7,0 mikrogram/ml ve 24 saat sonra 1,1 mikrogram/ml'dir.

13-17 yaş arası üç hastada 1 g ertapenem dozunun tek bir 30 dakikalık intravenöz infüzyonunu takiben ertapenem plazma konsantrasyonları 0.5 saat sonra (inf üzyonun sonu) 155,9 mikrogram/ml (C), 12 saat sonra 6,2 mikrogram/ml'dir.

Emilim:

%1 lidokain HCL enjektabl, USP (adrenalinsiz serum fizyolojik) ile hazırlanan ertapenem önerilen 1 g dozda intramusküler (İM) uygulamayı takiben hemen hemen tamamen emilir. Ortalama biyoyararlanım yaklaşık %90'dır. Günde 1 g dozun İM uygulanmasından sonra ortalama zirve plazma konsantrasyonlarına (C) yaklaşık 2.3 saat (T) içinde ulaşılır.

Dağılım:

Ertapenem insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır. Sağlıklı genç yetişkinlerde (25-40 yaş arası), ertapenemin proteinlere bağlanması plazma konsantrasyonları yükseldikçe azalır; yaklaşık 50 mcg (mikrogram)/ml'den düşük plazma konsantrasyonunda bağlanma oranı yaklaşık %95 iken, yaklaşık 155 mikrogram/ml plazma konsantrasyonunda (1 g intravenöz dozdan sonra infüzyonun bitiminde ulaşılan ortalama konsantrasyon) bağlanma oranı yaklaşık %92 olmuştur.

Ertapenemin dağılım hacmi (V) yetişkinlerde yaklaşık 8 litre (0,11 litre/kg) iken 3 ay – 12 yaş arası pediyatrik hastalarda yaklaşık 0,2 litre/kg ve 13-17 yaş arası pediyatrik hastalarda yaklaşık 0,16 litre/kg'dır.

Günde bir kez 1 g'lık intravenöz dozların üçüncü gününde, her bir numune alım noktasında yetişkinlerin vezikül (içi sıvı dolu deri kabarcığı) sıvısında elde edilen ertapenem konsantrasyonları vezikül sıvısındaki EAA'nın plazmadaki EAA'ya oranının 0,61 olduğunu göstermiştir.

İn vitro çalışmalar, ertapenemin proteinlere yüksek oranda bağlanan tıbbi ürünlerin (varfarin, etinil östradiol ve noretindron) plazma proteinlerine bağlanma oranı üzerindeki etkisinin küçük olduğunu göstermektedir. 1 g dozun ardından zirve plazma ertapenem konsantrasyonunda bağlanma oranındaki değişiklik <%12 olarak bulunmuştur. İn vivo koşullarda, probenesid (6 saatte bir 500 mg) 1 g tek intravenöz doz uygulanan gönüllülerde infüzyonun sonunda ertapenemin plazmadaki bağlanmış fraksiyonunu yaklaşık %91'den yaklaşık %87'ye düşürmüştür. Bu değişikliğin etkisinin geçici olması beklenmektedir. Plazma proteinlerine bağlanma bakımından, ertapenemin başka bir tıbbi ürünün yerini alması veya başka bir tıbbi ürünün ertapenemin yerini almasından kaynaklanan klinik yönden anlamlı bir etkileşim olasılığı bulunmamaktadır.

İn vitro çalışmalar, ertapenemin digoksin veya vinblastinin P-glikoprotein aracılı taşınmasını inhibe etmediğini ve ertapenemin P-glikoprotein aracılı taşıma için bir substrat

olmadığını göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Sağlıklı genç erişkinlerde (23-49 yaş arası) radyoaktif olarak işaretlenmiş/ etiketlenmiş Ertapenem 1 g IV infüzyonundan sonra plazma radyoaktivitesi esas olarak ertapenemden oluşmaktaydı (%94). Ertapenemin en önemli metaboliti beta-laktam halkasının dehidropeptidaz-I-aracılı hidrolizi ile oluşan inaktif açık halk a türevidir.

İnsan karaciğer mikrozomlarında yapılan in vitro çalışmalarda, ertapenemin, herhangi bir 6 major CYP izoformu (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) aracılığıyla olan metabolizmayı inhibe etmediği görülmüştür.

Eliminasyon:

Radyoaktif olarak işaretlenmiş/ etiketlenmiş ertapenem 1 g IV dozundan sonra sağlıklı genç erişkinlerde (23-49 yaş arası), yaklaşık %80'i idrarda, %10'u feçeste bulunmuştur. İdrardaki

%80'nin yaklaşık %38'i değişmemiş ilaç olarak ve yaklaşık %37'si açık halka metaboliti olarak atılır.

1 g intravenöz dozu verilen genç yetişkin hastalarda (18 ila 49 yaş arası) ve 13 ila 17 yaşındaki hastalarda, ortalama plazma yarı ömrü yaklaşık 4 saattir. 3 aylık ila 12 yaşındaki çocuklarda ortalama plazma yarı ömrü yaklaşık 2.5 saattir. İdrarda ortalama ertapenem konsantrasyonları, doz sonrası 0 ila 2 saatlik dönemde 984 mikrogram/ml'yi, uygulamadan sonra 12 ila 24 saatlik dönemde ise 52 mikrogram/ml'yi aşar.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Yetişkinlerde tek bir 1 g intravenöz ertapenem dozunun ardından, toplam ertapenem (bağlı ve bağlanmamış) ve bağlanmamış ertapenem EAA'ları sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında hafif derecede böbrek yetmezliği olan hastalara (Cl 60 ila 90 ml / dk / 1.73 m) benzerdir (25 -82 yaş arası). Toplam ertapenem ve bağlanmamış ertapenem EAA'ları sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında orta derecede böbrek yetmezliği (Cl 31 ila 59 ml / dk / 1.73 m) yaklaşık olarak 1.5 kat ve 1.8 kat arttı. Toplam ertapenem ve bağlı olmayan ertapenem EAA'ları sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (Cl 5 ila 30 ml /

dk / 1.73 m) sırasıyla yaklaşık 2.6 kat ve 3.4 kat, artar. Hemodiyaliz gerektiren hastalarda, diyaliz seanslarında sırasıyla yaklaşık 2.9 kat ve 6.0 kat artmış olan toplam ertapenem ve bağlı olmayan ertapenemin EAA'ları, sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında artar. Bir hemodiyaliz oturumundan hemen önce verilen tek bir 1 g intravenöz dozdan sonra, diyalizatta dozun yaklaşık % 30'u geri kazanılır. Böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastalarda herhangi bir veri bulunmamaktadır.

İlerlemiş böbrek yetmezliği olan hastalarda ertapenemin güvenilirliği ve etkinliği hakkında yeterli bilgi bulunmamaktadır ve bir doz önerisini desteklemek için hemodiyaliz gerektiren hastalar bulunmaktadır. Bu nedenle ertapenem bu hastalarda kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda ertapenemin farmakokinetik özellikleri belirlenmemiştir. Ertapenemin karaciğer metabolizmasının limitli içeriği dolayısıyla, farmaokinetiğinin karaciğer yetmezliğinden dolayı etkilenmesi beklenmez. Dolayısıyla, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması yapılması önerilmemektedir.

Çocuklar:

Ertapenemin plazma konsantrasyonları günde bir kez 1 g intravenöz dozdan sonra 13 -17 yaş arası pediyatrik hastalarda ve erişkinlerde benzerdir.

20 mg/kg dozdan sonra (maksimum 1 g doza kadar) 13-17 yaş arası hastalarda farmakokinetik parametre değerleri sağlıklı genç erişkinlerdekiyle genel olarak benzerdir. Bu yaş grubundaki tüm hastaların 1 g doz alması durumunda, farmakokinetik verilere ilişkin bir tahmin sunmak için, farmakokinetik veriler, doğrusallık varsayılarak 1 g doz için ayarlanarak hesaplanmıştır. Sonuçların karşılaştırması, günde bir kez 1 g ertapenem dozu ile, 13 ila 17 yaşındaki hastalarda yetişkinlerinkiyle karşılaştırılabilir bir farmakokinetik profil elde edildiğini göstermektedir. EAA oranları (13 ila 17 yaş/yetişkinler), infüzyon sonu konsantrasyon ve dozlama aralığının orta noktasındaki konsantrasyon, sırasıyla 0,99, 1 ,20 ve 0,84'tür.

3 ay-12 yaş arası hastalarda ertapenemin 15 mg/kg tek doz intravenöz uygulamadan sonra, dozlam aralığının ortasına karşılık gelen plazma konsantrasyonları erişkinlerde günde bir kez

1 g intravenöz dozdan sonra dozaj aralığının ortasına karşılık gelen plazma konsantrasyonlarıyla benzerdir (Bkz. Plazma konsantrasyonları). 3 ay- 12 yaş arası hastalarda ertapenemin plazma klerensi (ml/dak/kg) erişkinlere göre yaklaşık 2 kat daha fazladır. 3 ay ila 12 yaş arasındaki hastalarda 15 mg/kg dozda, dozlama aralığının ortasında EAA değeri ve plazma konsantrasyonları, 1 g intravenöz ertapenem dozu alan genç sağlıklı erişkinle rdekine benzerdir.

Yaşlılar:

1 g ve 2 g ertapenem intravenöz dozunun ardından plazma konsantrasyonları, genç yetişkinlere kıyasla ( 65 yaş) sağlıklı yaşlı hastalarda (>65 yaş) biraz daha yüksektir (sırasıyla yaklaşık %39 ve %22). Şiddetli böbrek bozukluğu bulunmadığında, yaşlı hastalarda dozaj ayarlaması gerekmez.

Cinsiyet:

Ertapenemin plazma konsantrasyonları, erkeklerde ve kadınlarda karşılaştırılabilirdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler; farmakoloji, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, üreme toksisitesi ve gelişime yönelik geleneksel çalışmalara dayanarak, insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır. Bununla birlikte, yüksek dozlarda ertapenem alan sıçanlarda, nötrofil sayımları azalmış ve bu durum, önemli bir güvenlilik sorunu olarak kabul edilmemiştir. Hayvanlarda,

Ertapenem'in karsinojenik potansiyelini değerlendirmeye yönelik uzun süreli çalışmalar yürütülmemiştir.

6.   FARMASÖTİK ÖZELLİKLER

6.1. Yardımcı maddelerin listesi

Her flakon pH'ı 7.5'e ayarlamak için aşağıdaki yardımcı maddeleri içerir.

Sodyum bikarbonat Sodyum hidroksit

6.2. Geçimsizlikler

Ertapenemin rekonstitüsyonu veya uygulaması için dekstroz içeren infüzyon sıvılarını veya çözücüleri kullanmayın.

Uyumluluk çalışmaları yapılmadığı için, bu tıbbi ürün, Bölüm 6.6'da söz edilenler haricinde, başka tıbbi ürünlerle karıştırılmamalıdır.

6.3. Raf ömrü

24 ay.

6.4. Saklamaya yönelik özel tedbirler

Liyofilize tozu sulandırılmadan önce 25 C altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

Sulandırılmış INVANZ solüsyonları

%0,9'luk sodyum klorür enjeksiyonu ile hazırlanmış solüsyon (bkz. bölüm 4 .2 . Pozoloji ve uygulama şekli), 25C'nin altındaki oda sıcaklığında saklandığında 6 saat içinde kullanılmalıdır. Buzdolabı sıcaklığında (2-8 C) 24 saat saklanabilir, ancak buzdolabından çıkardıktan sonra 4 saat içinde kullanılmalıdır.

INVANZ solüsyonu dondurulmamalıdır.

6.5. Ambalajın niteliği ve içeriği

1 g liyofilize toz içeren cam flakon.

6.6. Beşeri tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası ve diğer özel önlemler

Son kullanma tarihi geçmiş veya kullanılmayan ilaçları çöpe atmayınız! Çevre ve Şehircilik Bakanlığı'nca belirlenen toplama sistemine veriniz.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

Rahim Boyu ( Serviks ) Kanseri Rahim boynu (serviks) kanseri 35 yaş altı kadınlarda görülen vakalarda meme kanserinden sonra ikinci sırayı alır.Serviks kanserinin gelişmesi yıllarca sürebilir.

İLAÇ EŞDEĞERLERİ

Eşdeğer İlaç Adı	Barkodu	İlaç Fiyatı
INVANZ	8699636790205	543.26TL
Diğer Eşdeğer İlaçlar

	Lösemi Kan Kanseri Lösemi, kan kanseridir ve vücudunun kan oluşturan dokularının hastalanması anlamına gelir. Birçok lösemi türü vardır; bazı lösemi türleri çocuklarda bazıları da yetişkinlerde sık görülür.
	Doğum Sonrası Depresyonu Doğum sonrası depresyonu, doğumdan sonra her on kadından biri tarafından tecrübe edilen stresli bir durumdur.
	Parkinson Hastalığı Hastalık ilk kez 1817 de İngiliz doktor James Parkinson tarafından tanımlanmış ve Dr. Parkinson hastalığı “sallayıcı felç” olarak kaleme almış.