5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Trivalan demir, parenteral preparatlar ATC Kodu: B03AC

INFERJECT enjeksiyonluk/infüzyonluk solüsyon kolloidal bir ferrik karboksimaltoz solüsyonudur.

Kompleks, vücuttaki demir transportu yapan ve depolayan proteinler (sırasıyla transferrin ve

ferritin) için kullanılabilir demiri kontrollü biçimde sağlamak üzere tasarlanmıştır. Eritrositlerin radyoaktif-işaretli ferrik karboksimaltoz'dan Fe kullanımının, dozdan sonraki

24. günde, demir eksikliği olanlarda %91-99 arasında ve renal anemili hastalarda %61-84 arasında değiştiğini gösterdi. INFERJECT tedavisi, retikülosit sayısında, serum ferritin seviyelerinde ve TSAT (toplam demir bağlama kapasitesi) seviyelerinde normal aralıklar dahilinde bir artışa neden olur.

Klinik etkinlik ve güvenlilik

INFERJECT'in terapötik etkililik ve güvenliliği, demir eksikliğini düzeltmek amacıyla intravenöz demir tedavisine gereksinim duyulan farklı terapötik gruplarda çalışılmıştır. Ana çalışmalar aşağıda detaylı olarak anlatılmaktadır.

Kardiyoloji

Kronik kalp yetmezliği

Confirm-HF çalışması, kronik kalp yetmezliği ve demir eksikliği olan hastalarda 52 haftalık tedavi boyunca INFERJECT (n=150) ve plaseboyu (n=151) karşılaştıran çift-kör, randomize, 2-kollu çalışma idi. 1. gün ve 6. haftada (tamamlama fazı), hastalar tarama esnasındaki başlangıç Hb ve vücut ağırlığına göre basitleştirilmiş doz şeması kullanılarak INFERJECT (bkz Bölüm 4.2), plasebo aldılar veya herhangi bir doz verilmedi. 12, 24 ve 36. haftalarda (idame fazı), serum ferritin<100 ng/mL veya 100-300 ng/mL ve TSAT<%20 ise INFERJECT (500 mg demir) veya plasebo aldılar. INFERJECT'in plaseboya karşı tedavideki etkisi; primer değerlendirme kriteri olan başlangıca göre 24. haftada 6 dakika yürüme testinde değişiklik ile gösterildi (33 ± 11 metre, p=0,002). Bu etki 52. haftaya kadar devam etti (36 ± 11 metre, p<0,001).

EFFECT-HF çalışması, kronik kalp yetmezliği ve demir eksikliği olan hastalarda 24 haftalık tedavi süresi için INFERJECT (n = 86) ile standart bakımı (n = 86) karşılaştıran açık etiketli (kör son nokta değerlendirmesi ile), randomize, 2 kollu bir çalışma idi. 1. günde ve 6. haftada (düzeltme aşaması), hastalar tarama sırasında temel Hb ve vücut ağırlığı (bkz. Bölüm 4.2) veya standart bakım kullanılarak basitleştirilmiş bir dozaj şemasına göre INFERJECT aldılar.

12. haftada (idame fazı), hastalar serum ferritin <100 ng/ml veya 100 ila 300 ng/ml ve TSAT

<%20 ise INFERJECT (500 mg demir) veya standart bakım almıştır. INFERJECT'in standart bakıma göre tedavi faydası, ağırlık ayarlı tepe VO'deki başlangıçtan 24. Haftaya (LS Ortalama 1.04 ± 0.44, p = 0.02) değişimin birincil etkililik son noktasıyla gösterilmiştir.

Nefroloji

Hemodiyalize-bağımlı kronik böbrek hastalığı

VIT-IV-CL-015 çalışması, hemodiyalize giren demir eksikliği anemisi olan hastalarda INFERJECT (n=97) ile demir sukrozu (n=86) karşılaştıran açık etiketli, randomize, paralel grup çalışması idi. Hastalar her seferinde 200 mg'lık tek dozlarda haftada 2-3 kez INFERJECT veya oral demir sukroz aldılar (ortalama INFERJECT kümülatif dozu: 1700 mg). Primer değerlendirme kriteri 4. haftada Hb değerinde başlangıç değerine göre en az 1 g/dL'lik artış olarak tanımlanmıştır. 4. haftada, INFERJECT ile tedaviye hastaların %44,1'i yanıt verirken (Hb artışı 1g/dL), demir sukroz grubunda yanıt verme oranı %35,3 idi (p=0,2254).

Diyalize-bağımlı olmayan kronik böbrek hastalığı

1VIT04004 çalışması, INFERJECT (n=147) ile oral demiri (n=103) etkililik ve güvenlilik açısından karşılaştıran açık etiketli, randomize, aktif kontrol çalışması idi. INFERJECT grubundaki hastalar başlangıçta 1000 mg demir ve 14 ile 28. günlerde ise TSAT<%30 ve ferritin<500 ng/mL ise 500 mg demir aldılar. Oral demir grubundaki hastalar başlangıçtan 56. güne kadar günde 3 kez 65 mg ferröz sülfat aldılar. Hastalar 56. güne kadar takip edildiler. Primer etkililik kriteri, başlangıç ile çalışma sonuna veya uygulama zamanına kadar olan herhangi bir dönemde Hb değerlerinde 1g/dL artış sağlayan hasta oranı idi. Primer etkililik kriterine ulaşan hasta oranı INFERJECT grubunda %60,54 ve oral demir alan grupta ise

%34,7 idi (p<0,001). 56. güne kadar hemoglobin değerlerindeki ortalama değişim

INFERJECT grubunda 1 g/dL ve oral demir grubunda 0,7 g/dL idi (p=0,034, %95 GA:0,007)

Gastroenteroloji İnflamatuvar barsak hastalığı

VIT-IV-CL-008 çalışması inflamatuvar barsak hastalığı (IBH) olan hastalarda demir eksikliği anemisini azaltmak için INFERJECT ile oral ferröz sülfatı karşılaştıran randomize, açık etiketli bir çalışma idi. Hastalar kişisel olarak hesaplanan demir dozuna (Ganzoni formülüne göre) ulaşana kadar (ortalama kümülatif demir dozu: 1490 mg) haftada tek seferde 1000 mg'a kadar INFERJECT (n=111) veya 12 hafta boyunca günde 2 kez 100 mg demir sülfat (n=49) aldılar. Hb düzeyinde başlangıç değerine göre 12. haftada ortalama artış INFERJECT grubunda 3,83 g/dL iken oral demir grubunda 3,75 g/dL idi (p=0,8016).

FER-IBD-07-COR çalışması, hafif IBH olan hastalarda INFERJECT ile demir sükrozun etkililiğini karşılaştıran randomize, açık etiketli bir çalışma idi. INFERJECT alan hastalar başlangıç Hb ve vücut ağırlığına göre hesaplanan basit doz şeması ile (bkz. Bölüm 4.2) her bir seferde 1000 mg'a varan dozlarda demir alırken, demir sukroz grubu Ganzoni formülü kullanarak bireysel olarak hesaplanan kümülatif demir dozunu, her bir seferde 200 mg olacak şekilde toplam doza ulaşana kadar aldılar. Hastalar 12 hafta boyunca takip edildiler. 12. haftada INFERJECT alan hastaların %65,8'i (n=240, ortalama kümülatif doz 1,414 mg) ve demir sükroz alan hastaların %53,6'sı (n=235, ortalama kümülatif doz 1,207 mg, p=0,004) tedaviye yanıt verdiler (Hb değerinde  2g/dL artış olarak tanımlandı). 12. haftada INFERJECT alan hastaların %83,8'inde ve demir sükroz alan hastaların %75,9'unda ≥2 g/dL'lik bir Hb artışı elde edildi veya normal sınırlar içindeydi (p=0,019).

Kadın sağlığı Post-partum

ulaşana kadar her bir seferde 1000 mg'a varan dozlarda demir alırken, ferröz sülfat grubu 12 hafta boyunca her gün günde 2 kez 100 mg demir aldılar. Hastalar 12 hafta boyunca takip edildi. Hb düzeylerinde başlangıç değerinden 12. hafta değerine ortalama artış INFERJECT grubunda 3,37 g/dL iken (n=179, ortalama kümülatif doz:1,347 mg), ferröz sülfat grubunda 3,29 g /dL idi (n=89). İki grup arasında fark yoktu.

Gebelik

İntravenöz demir preparatları, gebelikte kesinlikle gerekli olmadıkça kullanılmamalıdır. Hem

anne hem de fetus için yarar/risk değerlendirmesi sonrası INFERJECT tedavisi yalnızca 2. ve

3. dönem ile sınırlı olmalıdır (bkz Bölüm 4.6).

2. ve 3. trimesterdeki demir eksikliği anemisi olan gebe kadınlarda 12 hafta boyunca INFERJECT (n=121) ve oral ferröz sülfatı (n=115) karşılaştıran randomize, açık etiketli FER- ASAP-2009-01 çalışmasından gelen gebe kadınlarda sınırlı veri mevcuttur. Taramada ölçülen mevcut Hb ve vücut ağırlıklarına göre hastalar toplam 1000 mg veya 1500 mg demir olacak şekilde INFERJECT (ortalama kümülatif doz:1029 mg demir) veya 12 hafta boyunca her gün günde 2 kez 100 mg demir aldılar. Tedaviye bağlı advers olay insidansı INFERJECT veya oral demir alan grupta benzerdi (INFERJECT kolunda %11,4 ve oral demir kolunda %15,3). En sık bildirilen tedavi ile ilişkili advers olaylar bulantı, üst karın ağrısı ve baş ağrısı idi. Yenidoğan Apgar skorları ve yenidoğan demir parametreleri 2 tedavi kolunda da benzerdi.

Yerine koyma sonrası ferritin izlemi

Yerine koymadan 2-4 hafta sonra ferritin değerlerinde hızlı düşme ve takiben daha yavaş düşme olduğunu gösteren VIT-IV-CL-008 çalışmasından gelen sınırlı veri mevcuttur. Çalışmanın 12 haftalık izlemi süresince ortalama ferritin değerleri tedavinin tekrar düşünüleceği düzeylere düşmedi. Bu yüzden, yerine koyma tedavisini takiben 4 haftadan önce ölçülen ferritin değerleri erken gözükmesine rağmen, mevcut veriler ferritinin tekrar ne zaman ölçülmesi geretkiğine dair optimal zamanı açıkça göstermemektedir. Bu yüzden sonraki değerlendirmelerin hekim tarafından hastanın bireysel durumuna göre yapılması önerilmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

INFERJECT yalnızca intravenöz yoldan uygulanmalıdır.

Emilim: İntravenöz yapıldığı için geçerli değildir.

Dağılım: Demir eksikliği hastalarına 100 ila 1.000 mg demir içeren tek doz INFERJECT'in uygulanmasının ardından, uygulamadan sırasıyla 15 dakika ila 1,21 saat sonra 37 mcg/ml ila 333 mcg/ml maksimum demir seviyeleri elde edilmiştir. Santral dağılım hacmi, plazma hacmi ile doğrudan uyumludur (yaklaşık 3 litre).

Biyotransformasyon: Pozitron emisyon tomografisi (PET) kullanılarak, INFERJECT'le verilen Fe ve Fe'nin kandan hızla elimine edildiği, kemik iliğine transfer olduğunu ve karaciğerde ve dalakta depolandığı gösterilmiştir.

Eliminasyon: Demir, enjeksiyon veya infüzyonun ardından, plazmadan hızla temizlenir. Yaklaşık yarılanma ömrü 7 ila 12 saat, ortalama kalma süresi (MRT) 11 ila 18 saat arasındadır. Demirin renal eliminasyonu ihmal edilebilir düzeydedir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum: INFERJECTin farmakokinetiği lineerdir. Hastalara 100 ila 1.000 mg doz aralığında demir verildiğinde, Cve EAA artan dozlarla lineer olarak artar.

Hastalardaki karakteristik özellikler:

INFERJECT'in farmakokinetiği gönüllülerde, demir eksikliği anemisi olanlarda (renal anemili hastalar da dahil) araştırılmıştır. Başka hasta popülasyonlarında bugüne kadar özel çalışma yapılmamıştır. Ancak bu hastalarda da farmakokinetiğin farklı olması beklenmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Emniyet farmakolojisi, tekrarlanan doz toksisitesi ve genotoksisiteye ilişkin geleneksel çalışmalar temelinde, klinik-öncesi veriler ilacın insanlar için herhangi bir özel tehlikesini ortaya koymamıştır. Hayvanlarda yapılan çalışmalar, INFERJECT'ten salınan demirin plasenta bariyerini geçtiğini ve sütle atıldığını göstermektedir. Demir yüklenmiş hayvanlar kullanılarak yapılan üreme toksisitesi çalışmalarında, INFERJECT fetüste küçük çaplı iskelet anomalileriyle ilişkili etkiler göstermiştir. Ratlarda yapılmış fertilite çalışmasında, erkek veya dişi hayvanlarda fertilite üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Hayvanlarda INFERJECT'in karsinojenik potansiyelini değerlendirme amaçlı herhangi bir uzun-süreli çalışma yapılmamıştır. İlacın alerjik veya immünotoksik potansiyeli bulunduğunu gösteren herhangi bir kanıt elde edilmemiştir. Kontrollü bir in-vivo test, INFERJECT'in anti-dekstran antikorlarla çapraz reaktivitesi olmadığını göstermiştir. İntravenöz uygulamanın ardından lokal tahriş ya da intolerans gözlemlenmemiştir.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.