5.   FARMAKOLOJÝK ÖZELLÝKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antineoplastikler ve immünomodülatör ajanlar, Ýmmünosüpresantlar, Diðer immünosüpresantlar, azatioprin

ATC kodu: L04AX01

Azatioprin, 6-merkaptopürinin (6-MP) bir imidazol türevidir. Hýzlý bir þekilde in vivo olarak 6-MP ve bir metilnitroimidazol parçasýna yýkýlýr. 6-MP, hücre zarlarýný kolayca geçmekte ve hücre içi olarak, ana aktif nükleotidi tiyoinosinik asit içeren bir dizi pürintiyo analoðuna dönüþtürülmektedir. Dönüþüm hýzý kiþiden kiþiye deðiþkenlik göstermektedir. Nükleotidler hücre zarlarýný geçmez ve bu nedenle vücut sývýlarýnda dolaþýmda deðildir. Doðrudan verilip verilmediðine veya in vivo olarak azatioprinden türetilmiþ olmasýna bakýlmaksýzýn, 6-MP, baþlýca inaktif oksitlenmiþ metabolit tiyoürik asit olarak elimine edilir. Bu oksidasyon, allopürinol tarafýndan inhibe edilen bir enzim olan ksantin oksidaz tarafýndan gerçekleþtirilir.

Metilnitroimidazol parçasýnýn aktivitesi açýk bir þekilde tanýmlanmamýþtýr. Bununla birlikte, birkaç sistemde 6-MP'ye kýyasla azatioprinin aktivitesini deðiþtirdiði görülmektedir.. Azatiyoprin veya 6-MP'nin plazma konsantrasyonlarýnýn belirlenmesi, bu bileþiklerin etkinliði veya toksisitesi açýsýndan prognostik bir deðere sahipdeðildir.

Etki mekanizmalarý henüz tam olarak açýklýða kavuþturulmamýþ olmakla birlikte, önerilen bazý mekanizmalar þunlardýr:

Pürin antimetaboliti olarak iþlevgören 6-MP'in açýða çýkarýlmasý.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Azatiyoprin, oral uygulamayý takiben iyi emilir. Azatioprin ile gýda etkisi çalýþmalarý olmamasýna karþýn, azatioprin ile iliþkili olarak, 6-merkaptopürin ile farmakokinetik çalýþmalar yapýlmýþtýr. 6-merkaptopürinin ortalama baðýl biyoyararlanýmý, bir gecelik açlýk ile karþýlaþtýrýldýðýnda, yiyecek ve süt ile birlikte uygulamayý takiben yaklaþýk% 27 daha düþük olmuþtur. 6-merkaptopürin, ksantin oksidaz varlýðýna baðlý olarak sütte stabil deðildir (30 dakika içinde% 30 bozulma) (bkz.Bölüm 4.2) Azatioprin yemekle birlikte veya aç karnýna alýnabilir, ancak hastalar uygulama yöntemini standardize etmelidir. ÝMURAN, süt veya süt içeren ürünler ile birlikte alýnmamalýdýr (bkz.Bölüm 4.2).Daðýlým:

[35S] -azatioprinin oral uygulamasýndan sonra, maksimum plazma radyoaktivitesi 1-2 saatte ortaya çýkar ve 4-6 saatlik bir yarý ömürle bozulur. Bu, azatioprinin kendi tahmini yarý ömrü deðildir, ancak azatiopirinin ve ilacýn [S] içeren metabolitlerinin plazmadan eliminasyonunu yansýtýr. Azatioprinin hýzlý ve kapsamlý metabolizmasýnýn bir sonucu olarak, plazmada ölçülen radyoaktivitenin sadece bir kýsmý metabolize edilmemiþ ilaçtan oluþur.



Azatioprinin intravenöz uygulamasýný takiben azatiyoprin ve 6 merkaptopürinin plazma konsantrasyonunun tayin edildiði çalýþmalarda,azatioprin için ortalama plazma T'nin 6- 28 dakika aralýðýnda ve ortalama plazma T'nin ilacýn IV yolla verilmesini takiben 38 ila 114 dakika aralýðýnda olduðunu tahmin etmiþtir.

Biyotransformasyon:

Tiyopürin S-Metil Transferaz (TMPT)

TPMT aktivitesi, kýrmýzý kan hücresi 6-merkaptopürinden türetilmiþ tiyoguanin nükleotid konsantrasyonu ile ters orantýlýdýr ve daha yüksek tiyoguanin nükleotid konsantrasyonlarý, beyaz kan hücresi ve nötrofil sayýmlarýnda daha fazla azalmaya neden olur. TPMT eksikliði olan kiþiler çok yüksek sitotoksik tiyoguanin nükleotid konsantrasyonlarý geliþtirir.

Genotip test bir hastanýn allelik kalýbýný belirleyebilir. Mevcut durumda 3 allel - TPMT * 2, TPMT * 3A ve TPMT * 3C - düþük TPMT aktivitesi seviyelerine sahip bireylerin yaklaþýk

% 95'ini oluþturmaktadýr.

Hastalarýn yaklaþýk % 0,3'ü (1: 300) TPMT geninin iki fonksiyonel olmayan alleline (homozigot eksik) sahiptir ve çok az saptanabilir enzim aktivitesinesahiptirler veya hiç enzim aktiviteleri yoktur.

Hastalarýn yaklaþýk % 10'unda düþük veya orta düzeyde TPMT aktivitesine yol açan bir TPMT fonksiyonel olmayan alel (heterozigot)vardýr ve bireylerin% 90'ý iki fonksiyonel allel ile normal TPMT aktivitesine sahiptir.Ayrýca çok yüksek TPMT aktivitesine sahip yaklaþýk % 2'lik bir grup da olabilir. Fenotipik test, kýrmýzý kan hücrelerindeki tiyopürin nükleotidlerinin veya TPMT aktivitesinin düzeyini belirler ve ayrýca bilgilendirici de olabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Eliminasyon:

Azatioprin esas olarak idrarda 6-tiyoürik ürik asit olarak atýlýr. 1-metil-4-nitro-5-tioimidazol de idrarda minor bir eliminasyon ürünü olarak tespit edilmiþtir. Bu, azatioprinin, 6- merkaptopürin ve 1-metil-4-nitro-5- (S-glutatiyonil) imidazolü oluþturmak için nitroimidazol halkasýnýn 5-pozisyonuna nükleofilik atak ile ayrýþtýrýlmasýný ifade eder. Ýlacýn küçük bir kýsmý S atomu ve pürin halkasý arasýnda bölünebilir. Uygulanan azatioprinin dozunun sadece küçük bir kýsmý metabolize olmadan idrarla atýlýr.

Özel hasta popülasyonlarý

Pediyatrik popülasyon-Fazla kilolu çocuklar

ABD'de yapýlan bir klinik çalýþmada, 18 çocuk (3 ila 14 yaþ arasý) kilo: boy oraný 75 persentilin altýnda ve üstünde olmak üzere eþit olarak ikigruba ayrýldý. Her bir çocuk 6- merkaptopürin idame tedavisi görüyordu ve doz vücut yüzey alanlarýna göre hesaplanmýþtý. 75 persentilin üstündeki grupta 6-merkaptopürinin ortalama EAA (0-∞), 75 persentilin altýndaki gruptan 2.4 kat daha düþüktü.Bu nedenle, aþýrý kilolu olduðu düþünülen çocuklar, doz aralýðýnýn üst limitinde azatioprin dozlarýna ihtiyaç duyabilir ve tedaviye yanýtýn yakýndan izlenmesi önerilir (bkz. Bölüm 4.2).



Böbrek bozukluðu bulunan hastalar

Azatioprin ile yapýlan çalýþmalar, üremik hastalarda 6 merkaptopürinfarmakokinetiðinde renal transplant hastalarýna kýyasla bir fark olmadýðýný göstermiþtir. Böbrek yetmezliðinde azatioprinin aktif metabolitlerihakkýnda çok az þey bilindiðinden, böbrek fonksiyon bozukluðu olan hastalarda dozun azaltýlmasý düþünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

Azatioprin ve / veya metabolitleri hemodiyaliz ile, radyoaktif metabolitlerinyaklaþýk % 45'i 8 saatlik diyaliz sýrasýnda elimine edilir.



Karaciðer bozukluðu bulunan hastalar

Karaciðer hastalýðý olmayanlar, karaciðer hastalýðý olanlar (ancak sirozu olmayanlar) ve

karaciðer hastalýðý ve sirozu olanlar olmak üzere üç renal transplant hasta grubunda azatioprin ile bir çalýþma gerçekleþtirildi.

Çalýþma 6-merkaptopürin maruziyetinin karaciðer hastalýðý olmayan hastalara kýyasla karaciðer yetmezliði olan (siroz olmayan) hastalarda 1,6 kat ve karaciðer yetmezliði ve sirozu bulunan hastalarda ise 6 kat daha yüksek olduðunu göstermiþtir.Bu nedenle, karaciðer fonksiyon bozukluðu olan hastalarda dozun azaltýlmasý düþünülmelidir (bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Teratojenite:



Organogenez süresi boyunca 5 ila 15 mg / kg vücut aðýrlýðý / gün dozlarýnda azatioprin verilen hamile sýçanlar, fareler ve tavþanlarda yapýlan çalýþmalar, deðiþen derecelerde fetal

anormallikler göstermiþtir. Teratojenite, tavþanlarda 10 mg / kg vücut aðýrlýðý / gün olarak saptanmýþtýr.

Mutajenite:

Zamanla ortadan kaybolan kromozom anormalileri, ÝMURAN ile tedavi edilen hastalarýn yavrularýndan alýnan lenfositlerde gösterilmiþtir. Son derece nadir durumlar dýþýnda, ÝMURAN ile tedavi edilen hastalarýn yavrularýnda anormalliðe iliþkin açýk bir fiziksel kanýt gözlenmemiþtir. Bir dizi hastalýk için azatioprin ile tedavi edilen hastalarda azatioprin ve uzun dalga boylu ultraviyole ýþýðýn, sinerjik bir klastojenik etkiye sahip olduðu gösterilmiþtir (bkz. Bölüm 4.4).



Annenin gebelikte özellikle kortikosteroidlerle kombinasyon halinde, azatioprine maruziyetini takiben, erken doðum ve düþük doðum aðýrlýðý raporlarý bildirilmiþtir. Ayrýca anne veya babanýn maruziyetini takiben spontan düþük raporlarý da mevcuttur.

Anneleri gebelikleri boyunca azatioprin alan yenidoðanlarýn bir kýsmýnda lökopeni ve / veya trombositopeni bildirilmiþtir. Hamilelik sýrasýnda hematolojik izlemede ekstra özen gösterilmesi tavsiye edilir.

Dýþ Gebelik Dýþ gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sýk görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dýþýna yerleþirse, oluþan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, aðrýya ve kanamalara sebep olur.

Kolon, Rektum yada Baðýrsak Kanseri Baðýrsak kanseri kolon veya rektumda (arka geçit) herhangi bir bölgede ortaya çýkabilir.Kolorektal kanser erken safhalarda teþhis edilmesi halinde daha kolay ve daha baþarýlý bir þekilde tedavi edilir.