NİMOTOP Enfüzyon Solüsyonu 10 Mg / 50 Ml Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Kalsiyum kanal blokörleri ATC kodu: C08 CA06

Etki mekanizması

Nimodipin, 1,4-dihidropiridin grubu kalsiyum antagonistidir. Düz kas hücrelerinin kasılması, depolarizasyon sırasında yavaş iyonik transmembran akım ile bu hücrelere giren kalsiyum iyonlarına bağlıdır. Nimodipin bu hücrelere kalsiyum iyon transferini ve sonuç olarak damar düz kasının kontraksiyonunu inhibe eder. Hayvan çalışmalarında, nimodipinin serebral arterler üzerinde vücudun diğer yerlerindeki arterlere nazaran daha büyük etki gösterdiği bulunmuştur. Bu durum belki de nimodipinin fazla lipofilik özelliği nedeniyle kan-beyin bariyerini geçmesine bağlıdır. Nimodipin ile tedavi edilen subaraknoid kanamalı (SAH) hastalarda, serebrespinal sıvıda nimodipin konsantrasyonu 12.5 ng/ml gibi yüksek düzeyde bulunmuştur.

Nimodipin, serebral antivazokonstriktör ve antiiskemik aktiviteye sahip bir ilaçtır. İn vitro olarak çeşitli vazoaktif maddelerin (örn: serotonin, prostaglandinler ve histamin) veya kan ve kanın degradasyon ürünlerinin neden olduğu vazokonstrüksiyon, in vitro olarak nimodipin ile önlenebilir veya elimine edilebilir. Ayrıca, nimodipin nörofarmakolojik ve psikofarmakolojik özelliklere sahiptir.

Klinik etkinlik

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Nimodipin oral olarak alındıktan sonra, pratik olarak tamamen absorbe olur. Değişmemiş etkin madde ve ilk geçiş etkisi sonucu oluşan metabolitler, tablet alındıktan 10-15 dakika sonra plazmada görülür. Multipl doz (3 x 30 mg/gün) oral uygulamayı takiben, yaşlılardaki pik plazma konsantrasyonları (Cmaks) 7.3-43.2 ng/ml olup, bu konsantrasyonlara 0.6-1.6 saatte (tmaks) ulaşılır. Genç gönüllülere, tek doz 30 mg ve 60 mg verilmesinden sonra ulaşılan ortalama pik plazma konsantrasyonları, sırasıyla 16 ± 8 ng/ml ve 31 ± 12 ng/ml’dir. Pik plazma konsantrasyonu ve eğri altında kalan alan, test edilen en yüksek doza (90 mg) kadar, doz ile orantılı olarak artar. Pik plazma konsantrasyonu ve eğri altında kalan alan, test edilen en yüksek doza (90 mg) kadar, doz ile orantılı olarak artar.

0.03 mg/kg/saat dozunda sürekli infüzyon ile, 17.6-26.6 ng/ml’lik ortalama kararlı durum plazma konsantrasyonlarına ulaşılır. İntravenöz bolus enjeksiyondan sonra; plazma nimodipin konsantrasyonu, 5-10 dakika ve yaklaşık 60 dakika yarı ömürle bifazik biçimde düşer. İntravenöz uygulama için dağılım hacmi (Vss, 2 kompartmanlı model) 0.9-1.6 L/kg olarak bulunmuştur. Total (sistemik) klirens 0.6-1.9 L/saat/kg’dır.

Aşırı ilk geçiş metabolizmasına uğradığından (yaklaşık % 85-95), mutlak biyoyararlanımı % 5-15’tir.

Dağılım:

Nimodipin % 97-99 oranında plazma proteinlerine bağlanır. Hayvan deneylerinde, [ 14C ] -nimodipinden ileri gelen radyoaktivite ölçümü ile plasentaya geçtiği bulunmuştur. Bu konuda insanlar üzerindeki çalışmalar eksik olmasına rağmen, insanlarda da aynı dağılımı göstermesi muhtemeldir. Nimodipin ve/veya metabolitleri, anne sıçan plazmasından daha fazla konsantrasyonda sütte bulunurlar. İnsan sütünde saptanan ana ilaç konsantrasyonu, maternal plazma konsantrasyonu ile aynı düzeydedir.

Oral ve i.v. uygulamadan sonra, nimodipin serebrospinal sıvıda ölçülmüş plazma konsantrasyonunun yaklaşık % 0.5 düzeyinde tespit edilebilir. Bu değer kabaca plazmadaki serbest konsantrasyona tekabül eder.

Biyotransformasyon:

Nimodipin, başlıca, dihidropiridin halkasının dehidrojenasyonu ve oksidatif ester yıkılması ile sitokrom P450 3A4 sistemi yoluyla metabolize olur. Oksidatif ester yıkılması, 2- ve 6-metil gruplarının hidroksilasyonu ve konjugasyon reaksiyonu olarak glukuronidasyon, diğer önemli metabolik aşamalardır. Plazmada oluşan üç primer metabolitinin terapötik aktivitesi yoktur veya sadece terapötik açıdan önemsiz rezidüel aktivite gösterir.

Eliminasyon:

İnsanda, metabolitler, yaklaşık % 50 oranında böbrekler ve % 30 oranında safra yolu ile atılır.

Eliminasyon kinetiği doğrusaldır. Nimodipin yarı ömrü 1.1-1.7 saattir. Terminal yarı ömrü ise 5-10 saat olup, dozaj intervalini belirlemek açısından önemli değildir.

30 mg’lık tablet şeklindeki oral uygulamadan ve 1 saatlik 0.015 mg / kg’lık intravenöz infüzyondan sonraki ortalama plazma nimodipin konsantrasyon eğrileri (n = 24 yaşlı gönüllü)

.0 2 4 6 8

itere in h

Hastalardaki karakteristik özellikler

Karaciğer yetmezliği:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tek ve tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ile erkek ve dişi fertilitesi gibi konvansiyonel çalışmalara dayanan klinik öncesi veriler insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır. Gebe sıçanlarda 30 mg/kg/gün ve üzeri dozlar fetüs büyümesini inhibe etmiş ve fetüs ağırlıklarının düşmesine neden olmuştur. 100 mg/kg/gün’de embriyo ölümleri meydana gelmiştir. Herhangi bir teratojenite kanıtı gözlenmemiştir. Tavşanlarda 10 mg/kg/gün’e kadar olan dozlarda hiçbir embriyotoksisite ve teratojenite meydana gelmemiştir. Sıçanlarda bir perinatal ve postnatal çalışmada 10 mg/kg/gün ve üzeri dozlarda mortalite ve fiziksel gelişim gecikmesi gözlenmiştir. Bulgular sonraki çalışmalarda doğrulanmamıştır.

Toksikolojik özellikler

Akut toksisite

Oral ve intravenöz uygulamadan sonra LD50 değerleri arasındaki fark; yüksek dozda süspansiyon formunda oral verildikten sonra etkin madde absorbsiyonunun tam olmadığını veya gecikmiş olduğunu göstermektedir. Oral uygulamadan sonra toksisite belirtileri sadece fare ve sıçanlarda gözlenmiştir. Bu belirtiler; hafif siyanoz, oldukça azalmış motilite ve solunum tutulmasıdır. İntravenöz yolla bütün bu belirtiler tüm türlerde gözlenmiş, ayrıca tonik-klonik konvülsiyonlar görülmüştür.

3-4 hafta intravenöz uygulamadan sonra subakut tolerabilite çalışmaları

10 Erkek ve 10 dişi Wistar sıçan gruplarına 3 hafta boyunca 0.06, 0.2 ve 0.6 mg/kg dozunda nimodipin verilmiştir. Maddenin % 10 Cremophor çözeltisinde emülsiyonu hazırlanmış ve kuyruk venine enjekte edilmiştir. Tüm hayvanlar deney süresince klinik semptomlar göstermeden yaşamıştır. Hemotolojik testlerde ve idrar analizlerinde 0.6 mg/kg dozda herhangi bir toksik etki görülmemiştir. Tedaviden sonra deney hayvanlarına otopsi yapılmış ve erkek sıçanların böbreğinin önemli ölçüde ağırlaştığı bulunmuştur. Ancak böbreklerin ve diğer organ sistemlerinin histopatolojik incelenmesinde herhangi bir patolojik bulguya rastlanılmamıştır. Enjeksiyon yerine yakın bölgede lokal tolerans iyi bulunmuştur. Cinsiyetler arası fark hesaba katılmadan, 3 hafta intravenöz yolla 0.2 mg/kg doz uygulandığında toksik etki görülmeden iyi tolere edilmiştir.

Sistemik ve lokal tolerans, köpeklere 4 hafta intravenöz uygulanarak araştırılmıştır. Madde 0.02, 0.06 ve 0.2 mg/kg dozlarında etanol ve polietilenglikol 400 karışımında

çözülerek uygulanmıştır. Makroskopik ve histopatolojik incelemeler gibi klinik ve laboratuvar testleri maddenin neden olduğu herhangi bir zarar oluşmadığını göstermiştir.

Bir diğer çalışmada 2 erkek ve 2 dişi Beagle köpek üzerinde yapılmış ve 4 hafta boyunca haftanın her günü, günde 8 saat intravenöz yolla damla damla 150 ^g/kg/saat dozunda nimodipin verilmiştir. Madde önceden belirtilen solvan karışımında çözülmüş ve Ringer çözeltisi ile bypass yapılarak uygulanmıştır. 4 Kontrol hayvanına ise aynı miktarda yalnız solvan karışımı verilmiştir. Nimodipin, herhangi bir klinik semptom göstermeden iyi tolere edilmiştir. İkinci köpekte yapılan subakut çalışmada, 4 hafta boyunca günde 8 saat intravenöz infüzyon ile kan basıncında düşmeye ve infüzyondan sonra bir saat kalb hızında artışa neden olan 1.2 mg/kg/gün dozunda nimodipin verilmiştir. Hematolojik ve biyokimyasal testler ile idrar analizleri test maddesinin neden olduğu herhangi bir değişiklik göstermemiştir. Makroskopik ve histopatolojik incelemede herhangi bir patolojik bulgu görülmemiştir.

Subkronik tolerabilite çalışmaları

Köpeklerde 10 mg/kg vücut ağırlık (bw) oral uygulaması vücut ağırlığında bir azalmaya, hematokrit, hemoglobin ve eritrositlerde bir düşmeye neden olmuştur, kalp frekansı artmış ve kan basıncı maddeden etkilenmiştir.

Kronik tolerabilite çalışmaları

Sıçanlara günlük yaklaşık 90 mg/kg/gün doza kadar 2 yıl boyunca yiyecekle karıştırılmış olarak nimodipin verilmiştir. 15 mg/kg/gün dozunda nimodipin alan hem erkek hem de dişilerin hiçbir zarar görülmeden iyi tolere ettiği bulunmuştur. Maddenin onkojenik etkisine dair hiçbir delile rastlanılmamıştır. Üstteki dozlarda nimodipin yiyecekle birlikte 21 ay farelere verilmiştir. Bu çalışma sonunda tümörojen aktivite görülmemiştir.

Köpekler üzerinde yapılan bir yıllık çalışmada 6.25 mg/kg/gün dozunda nimodipin verilerek sistemik tolerans araştırılmıştır. Çalışmada 2.5 mg/kg dozun zararsız olduğu gösterilmiş, 6.25 mg/kg dozda ise myokard kan akımındaki bozulma nedeniyle elektrokardiyografik değişiklikler ortaya çıkmıştır. Ancak bu dozda kalbde histopatolojik değişiklik görülmemiştir.

Üreme toksikolojisi çalışmaları

Sıçanda fertilite çalışmaları

30 mg/kg/gün dozunda veridiğinde, erkek ve dişi sıçanlar ile sonraki nesillerinin fertilitesinde bozulma olmamıştır.

Embriyotoksik çalışmalar

Embriyogenez sırasında gebe sıçanlara 10 mg/kg/gün dozunda verilmiş, herhangi bir zararlı etki görülmemiştir. 30 mg/kg/gün dozunda ise fetüs ağırlığının azalmasına neden olacak şekilde büyüme inhibisyonu görülmüş, 100 mg/kg/dozda uterusta ölü embriyo sayısında artış olmuştur. Ancak hiç teratojen etki gözlenmemiştir. Tavşanlarda 10 mg/kg/gün dozunda p.o. yapılan embriyotoksik çalışmalarda, teratojen veya diğer embriyotoksik etki ortaya çıkmamıştır.

Sıçanlarda perinatal ve postnatal gelişme

Perinatal ve postnatal gelişmeye etkisini araştırmak amacıyla, sıçanlara 30 mg/kg/gün dozlarına kadar nimodipin verilmiştir. Çalışmaların birinde 10 mg/kg/gün ve daha yüksek dozlarda perinatal ve postnatal mortalitede artış ile fiziksel gelişmede gecikme görülmüştür. Bu bulgular diğer çalışmalarda onaylanmamıştır.

Özel tolerabilite çalışmaları

Karsinojenisite çalışmalar

Sıçanlara 2 yıl boyunca yiyecekle birlikte 1800 ppm (yaklaşık 90 mg/kg/gün) dozlarına kadar nimodipin verilmiş, onkojen potansiyel görülmemiştir. Benzer oarak yapılan kısa süreli çalışmada 21 ay boyunca 500 mg/kg/gün p.o. dozlarına kadar nimodipin verilmiştir. Nimodipinin onkojen potansiyeline dair hiçbir delil bulunamamıştır.

Mutaj enite/genotoksisite ç alı şmaları

Nipodipin ile çok fazla genotoksisite testleri yapılmıştır. Mutajenik ve kromozomal mutasyonların indüksiyonunu araştıran tüm testler negatif sonuç vermiştir.

Yüksek Tansiyon Hipertansiyon sürekli anormal derecede yüksek olan kan basıncıdır. Tansiyon atardamarlarınızdaki kanın basıncıdır.

Tiroid Kanseri En sık görülen tiroid kanseri türü olan papiller tiroid kanseri, tüm tiroid kanserlerinin yaklaşık %70'ini oluşturur.