HYDREA 500 mg 100 kapsül {Bristol} Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer Antineoplastik İlaçlar ATC kodu: L01XX05

Etki mekanizması

Etki mekanizması

Hidroksiürenin antineoplastik etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Doku kültürü, sıçanlar ve insanlarda yapılan farklı çalışmalar hidroksiürenin bir ribonükleotid redüktaz inhibitörü gibi etki göstererek, DNA sentezini ribonükleik asit ya da protein sentezine karışmadan inhibe ettiğini desteklemektedir.

Baş ve boynun skuamöz hücre (epidermoid) kanserlerinde radyasyon ile hidroksiürenin birlikte kullanımına bağlı etki artışı üç mekanizmayla açıklanmaktadır. (1) Hidroksiüre in vitro Çin hamster hücrelerinde, normalde radyasyona dirençli S evresi hücrelerine öldürücü etki yapmaktadır. (2) Hücre siklusundaki diğer hücreleri, radyasyonun etkilerine daha duyarlı oldukları, G-1 veya DNA sentezi öncesi evrede tutar. (3)Ayrıca, DNA sentezini inhibe ederek, radyasyonla tahribata uğrayan ama ölmeyen hücrelerin normal onarımını engelleyerek ömürlerini kısaltır. RNA ve protein sentezi değişime uğramamaktadır.

Orak hücreli anemide, hidroksiürenin etki mekanizması tam olarak bilinmemektedir. Hemoglobin F üretiminde artış, nötrofil sayısında azalma, eritrositlerin su içeriğinin artması, orak şeklindeki hücrelerin şekil bozukluğunda artma, ya da kırmızı kan hücrelerinin endotele olan adezyonunda değişme ile bağlantılı olabilir. Hidroksiürenin sitotoksik ve sitoredüktif etkilerinin mekanizması kesin bilinmemektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Klinik Çalışmalar

Hidroksiürenin etkililiği geniş çaplı klinik araştırmalarda değerlendirilmiştir. Çalışma orta ilâ şiddetli hastalığı (yılda > 3 ağrılı kriz) olan 299 yetişkin hastanın (> 18 yaşında) değerlendirildiği randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Çalışma Veri Güvenlik Gözleme Komitesi tarafından hasta alımı tamamlandıktan sonra ancak bütün hastalarda planlanan 24 haftalık takip tamamlanmadan önce, hidroksiüre alan hastalarda daha az ağrılı kriz gözlenmesi esasına dayandırılmıştır.

Plasebo tedavisi (N=147) ile karşılaştırıldığı zaman hidroksiüre tedavisi (N=152) bir yıldaki ağrılı kriz sayısını (ortalama 2.5 ve 4.6 episod, p=0.001), bir yıldaki hospitalizasyon gerektiren ağrılı kriz sayısını (ortalama 1.0 ve 2.5 hospitalizasyon, p=0.0027), göğüs sendromu insidensini (56 ve 101 episod, p=0.003), transfüzyon gereken hasta sayısını (55 ve 79 hasta, p=0.002) ve nakledilen kan ünitesini (423 ve 670 ünite, p=0.003) anlamlı derecede azaltmıştır. Ağrılı kriz bir sağlık merkezine başvuru ile sonuçlanan, 4 saatten daha uzun süren, parenteral narkotik ya da NSAID gerektiren akut oraklaşmaya bağlı ağrı olarak tanımlanır; göğüs sendromu, priapizm ve hepatik sekestrasyon da bu tanıma dahildir. Hidroksiüre gerek birinci (ortalama 2.76 ve 1.35 ay, p=0.014) ve gerekse ikinci (ortalama 6.58 ve 4.13 ay, p=0.0024) ağrılı krizler görülene kadar geçen ortalama süreyi anlamlı oranda arttırmıştır.

Hidroksiüre tedavisine bağlı herhangi bir ölüm olmamıştır ve hastaların hiç biri çalışma sırasında neoplastik hastalıklar geliştirmemiştir. Tedavi hidroksiüre ile tedavi edilen 14 hastada (2 hastada miyelotoksisite) ve plasebo ile tedavi edilen 6 hastada medikal nedenlerden dolayı tamamen bırakılmıştır (bkz. bölüm 4.8).

Fatal Hemoglobin: Hidroksiüre ile tedavi edilen orak hücreli anemi hastalarında, fatal hemoglobin (HbF) artışları tedavi başladıktan 4 ilâ 12 hafta sonra gözlenmiştir. Genellikle, ortalama HbF düzeyleri doz ve plazma düzeyleri ile orantılıdır, muhtemelen daha yüksek dozlarda plato oluşur. Kriz sıklığında azalma ve HbF ya da F-hücresi düzeyleri arasında kesin bir ilişki kanıtlanmamıştır. Hidroksiürenin özellikle nötrofiller üzerindeki doza bağlı sitoredüktif etkileri azalan kriz sıklığı ile en kuvvetli olarak orantı kurulan faktör olmuştur.

Hayvan Toksisitesi: Akut toksikoloji çalışmalarında, hidroksiürenin oral LD50’si farelerde 7330 mg/kg ve sıçanlarda 5780 mg/kg’dır. Sıçanlardaki subakut ve kronik toksisite çalışmalarında en tutarlı patolojik bulgular belirgin bir doza bağlı hafif ilâ orta dereceli kemik iliği hipoplazisi ve pulmoner konjesyon ile akciğerlerde lekelenmelerdir. En yüksek doz düzeylerinde (37 gün 1260 mg/kg/gün daha sonra 40 gün 2520 mg/kg/gün) spermatojenez eksikliği ile testiküler atrofi görülmüştür (bkz. bölüm 4.4); pek çok hayvanda, hepatik hücrelerde yağ metamorfozu ile zedelenme görülmüştür. Köpekte, düşük doz düzeyleri dışında, hafif ilâ belirgin kemik iliği depresyonu tutarlı bir bulgu olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Hidroksiüre oral uygulamadan sonra hızla emilir. Pik plazma düzeylerine oral dozdan 1-4 saat sonra ulaşılır. Dozlar arttıkça, orantısız olarak daha büyük ortalama pik plazma konsantrasyonları ve eğri altında kalan alan (EAA) gözlenmiştir. Yemeklerin hidroksiürenin emilimi üzerindeki etkisine dair hiç bir veri yoktur. Dağılım:

Hidroksiüre vücutta hızla ve yaygın olarak dağılır ve tahmin edilen dağılım hacmi toplam vücut suyuna yakındır. Plazma-karın sıvısı oranları 2:1 ilâ 7,5:1 arasında değişmektedir. Hidroksiüre lökosit ve eritrositlerde toplanır ve kan-beyin bariyerini geçer. Biyotransformasyon:

Bir oral dozun %50’si tam olarak açıklanamayan metabolik yollarda değişime uğrar. Yollardan biri muhtemelen satüre edilebilir hepatik metabolizmadır. Diğer bir minör metabolik yol da, barsaktaki bakterilerde bulunan üreaz ile asetohidroksamik aside degradasyonudur. Eliminasyon:

Orak hücreli anemisi olan hastalarda üriner olarak ortalama kümülatif hidroksiüre geri kazanımı uygulanan dozun yaklaşık % 40’ıdır. Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:

İnsanlarda hidroksiüre atılımı, doğrusal olarak böbrek yoluyla olması olasıdır. Malignitesi olan hastalarda renal eliminasyon verilen dozun %30-55’i arasındadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaş, cinsiyet ya da ırka bağlı farmakokinetik farklılıklarla ilgili hiç bir bilgi yoktur. Orak hücreli anemi için hidroksiüre tedavisi görmüş olan pediyatrik hastalarla ilgili hiç bir farmakokinetik veri yoktur.

Böbrek yetmezliği

Renal atılım bir eliminasyon yolu olduğu için, bu popülasyonda dozun azaltılması düşünülmelidir. Böbrek yetmezliği olan hastalarda hidrokisürenin başlangıç dozu düşürülmelidir. Orak hücreli anemisi olan hastalar üzerinde yapılan, hidrokisürenin farmakokinetiği ile ilgili tek dozlu, non-randomize, çok merkezli çalışmada böbrek yetmezliğinin etkisi değerlendirilmiştir. Normal (kreatinin klerensi >80ml/dakika), hafif (CrCl 50-80 ml/dakika) veya ciddi (CrCl<30ml/dakika) renal yetmezliği olan hastalarda yapılan çalışmalarda, 200mg, 300mg ve 400mg kapsüllerin kombinasyonu ile tek oral doz 15mg/kg hidroksiüre uygulanmıştır. Son dönem böbrek yetmezliği hastalarına 7 günde 15mg/kg ayrı iki doz uygulanmıştır. Birinci doz 4 saatlik hemodiyaliz sonrasında, ikinci doz da hemodiyaliz öncesinde verilmiştir. Bu çalışmada kreatinin klerensi < 60ml/dakika olan hastalarda ilaca maruz kalma (EAA) normal kreatinin klerensi olan hastalara göre 64% yüksektir. Bu sonuçlar renal yetmezliği olan hastalarda hidroksiürenin başlangıç dozunun düşürülmesi gerektiğini desteklemektedir.

Karaciğer yetmezliği

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Karsinojenez, Mutajenez ve Fertilite Yetersizliği

Hidroksiüre genotoksiktir ve insanları bir karsinojenik risk ile karşı karşıya bırakan bir türlerarası karsinojen olduğu tahmin edilmektedir. Polisitemi vera ve trombositemi gibi miyeloproliferatif hastalıklar için uzun süreli hidroksiüre alan hastalarda sekonder lösemi bildirilmiştir; bu sekonder lökomojenik etkinin hidroksiüreye mi yoksa hastanın altta yatan hastalığına mı bağlı olduğu bilinmemektedir. Uzun süre hidroksiüre alan hastalarda deri kanseri de bildirilmiştir.

Bakteri, fungus, protozoa ve memeli hücrelerine in vitro mutajeniktir. In vitro (hamster, insan lenfoblastları) ve in vivo (rodentler) klastojeniktir. Hidroksiüre rotent embriyo hücrelerinin tümörijenik fenotipe dönüşmesine neden olur.

Karsinojenik potansiyelini değerlendirmek için uzun süreli hayvan çalışmaları yapılmamıştır. Sıçanlarda yüksek dozlarda aspermatojenez, köpeklerde ise reversibl spermatojenik arrest kaydedilmiştir. Hidroksiüre gibi DNA sentezini etkileyen ilaçlar potansiyel mutajen olabilir. Çocuk sahibi olmayı düşünen erkek veya kadın hastalara ilaç verilmeden önce bu olasılık değerlendirilmelidir.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.