4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Aşağıdaki eksiklikleri veya bozuklukları içeren homosistinürinin yardımcı (ek) tedavisinde endikedir:

Sistation beta-sentaz (CBS),

5,10-metilen-tetrahidrofolat redüktaz (MTHFR),

Kobalamin kofaktör metabolizması (cbl)

HOMOSİSTİNEX, B6 Vitamini (piridoksin), B12 Vitamini (kobalamin), folik asit ve özel bir

diyet gibi diğer tedavilere ek olarak kullanılmalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli Pozoloji /uygulama sıklığı ve süresi:

HOMOSİSTİNEX tedavisi, homosistinüri hastalarının tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından yönetilmelidir.

Üç yaş ve üzeri çocuk ve yetişkinlerde önerilen doz günde 6 g'dır ve günde 2 doz şeklinde 3

g'lık 2 doza bölünür.

Üç yaş ve altı çocuklarda önerilen başlangıç dozu toplam 100 mg/kg/gün olacak şekilde günde 2 kez 50 mg/kg'dır, idame dozu ise toplam 50 mg/kg/gün olacak şekilde günde 2 kez 25 mg/kg'dır.

Yine de doz, kişiye özel olarak homosistein ve metiyonin plazma seviyelerine göre ayrı ayrı hesaplanmalıdır. Bazı hastalarda terapötik hedeflere ulaşmak için 200 mg/kg/gün üzerindeki dozlara ihtiyaç duyulur. CBS eksikliği olan hastalarda hipermetiyoninemi riski nedeniyle dozlar yukarıya doğru çıkarılırken dikkatli davranılmalıdır. Metiyonin seviyeleri bu hastalarda yakından izlenmelidir.

Çocuklarda ve yetişkinlerde maksimum doz çalışması mevcut değildir. Tedavide doz ayarlaması, klinik durum ve plazma homosistein seviyelerinin takip edilmesi ile doktoru tarafından belirlenmelidir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Şişe açılmadan önce hafifçe çalkalanmalıdır. Dozu ölçmek için, 100 mg, 150 mg veya 1 g'lık ölçü kaşığı kullanılarak kaşığın üst kısmı kesici olmayan düz bir nesne (örneğin temiz bir bıçağın keskin olmayan tarafı) yardımıyla düzeltilerek silme dolu hale getirilir. Küçük boy ölçü kaşığı 100 mg, orta boy ölçü kaşığı 150 mg ve büyük boy ölçü kaşığı 1 g susuz betainin ölçülmesinde kullanılmaktadır.

Alınan toz dozu tamamen eriyene kadar su, meyve suyuna karıştırılarak hemen içilir ya da doktorun önerisine göre, hesaplanan doz, hasta diyetine uygun olduğu takdirde süt, mama veya yiyecekle karıştırılarak kullanılır.

Terapötik izleme:

Tedavinin amacı, plazma toplam homosistein seviyelerini 15 µM'nin altında veya mümkün olduğunca düşük tutmaktır. Kararlı durum ölçümleri genellikle bir ay içinde gerçekleşir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/ karaciğer yetmezliği:

Böbrek yetmezliği veya alkole bağlı olmayan hepatik steatoz hastalarında betain tedavisi

HOMOSİSTİNEX doz rejimini uyarlamaya gerek olmadığını göstermiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik hastalarda HOMOSİSTİNEX dozu Bölüm 4.2'de anlatıldığı gibidir.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyonda kullanımına ilişkin bir bilgi bulunmamaktadır.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

CBS eksikliği olan hastalarda betain tedavisi ile hipermetiyoninemi ile ilişkili yaygın olmayan ciddi serebral ödem vakaları bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Tedavi kesildikten sonra tam iyileşme görülmüştür.

Plazma metiyonin konsantrasyonları 1000 µM'nin altında tutulmalıdır. Plazma metiyonin seviyesinin, tedavinin başlangıcında ve sonrasında yılda bir veya yılda iki kere ölçülmesi önerilir. Metiyonin özellikle 700 µmol / L'lik ilk güven eşiğinin üzerine çıkarsa, hasta daha sık izlenmeli ve diyeti kontrol edilmelidir. Metiyonin seviyelerini azaltmak için diyeti değiştirmenin yanı sıra HOMOSİSTİNEX dozajının azaltılması veya geçici olarak HOMOSİSTİNEX tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir.

Kusmayla birlikte seyreden sabah baş ağrıları ve/veya görsel değişiklikler gibi herhangi bir serebral ödem belirtisi oluşursa, plazma metiyonin seviyesi ve diyete uyumu kontrol edilmelidir, gerekli görülürse HOMOSİSTİNEX ile tedavi durdurulmalıdır.

Tedavinin yeniden başlatılmasının ardından serebral ödem semptomları tekrarlarsa, betain tedavisi süresiz olarak kesilmelidir.

Potansiyel ilaç etkileşimleri riskini en aza indirmek için betain ve amino asit karışımlarının alımı ile vigabatrin ve GABA analoglarını içeren tıbbi ürünler arasında 30 dakika bırakılması önerilir (bkz. Bölüm 4.5).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

İn-vitro verilere dayanarak; betain, amino asit karışımları ve vigabatrin ile GABA analoglarını içeren tıbbi ürünlerle etkileşime girebilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel Tavsiye

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanıldığında üreme kapasitesini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. Bir kontrasepsiyon yönteminin kullanılması gerekliliğine dair çalışma bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. kısım 5.3).

Çok sınırlı sayıdaki olguda gebelik sırasında betain kullanımında gebelik ya da fetus/yenidoğan bebeğin sağlığına etki edebilecek bir yan etki bildirilmemiştir. Ancak günümüze kadar herhangi bir epidemiyolojik veri mevcut değildir. Hayvanlarda üreme ile ilgili herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Gebelik sırasında plazma homosistein düzeylerinin çok yakın izlenmesi ile piridoksin, folat, antikoagülanlar ve diyete ek olarak betain kullanımının anne ve fetus sağlığına olumlu etkileri olması beklenir. Ancak, HOMOSİSTİNEX gebelik sırasında gerekli olmadıkça kesinlikle kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Betainin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir (Metabolik prekürsörü, kolin anne sütünde yüksek seviyelerde görülmesine rağmen). Veri eksikliği nedeniyle, HOMOSİSTİNEX emziren kadınlara reçetelenirken dikkatli olunmalıdır.

Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da HOMOSİSTİNEX tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve HOMOSİSTİNEX tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Üreme yeteneği/ Fertilite

HOMOSİSTİNEX'in üreme yeteneğini etkileyip etkilemediği ile ilgili veri mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

HOMOSİSTİNEX'in araç ve makine kullanımı üzerine etkisi yoktur.

4.8 İstenmeyen Etkiler

Genel olarak, betain tedavisi ile ortaya çıkan advers reaksiyonların ciddi olmadığı görülmüştür ve çoğu gastrointestinal sistemle ilgilidir. Diyare, glosit, bulantı, mide rahatsızlığı, kusma ve diş rahatsızlıkları gibi gastrointestinal hastalıklar nadiren meydana gelebilir.

Tedavi sırasında en sık bildirilen advers etki hipermetiyoninemidir. Tedavi kesildikten sonra

tam iyileşme görülmüştür. (bkz. Bölüm 4.4).

4.8. İstenmeyen etkiler

görülme sıklığına göre sınıflandırılmıştır.

Çok yaygın ≥ 1/10, yaygın ≥ 1/100, <1/10; yaygın olmayan ≥ 1/1.000, <1/100; seyrek ≥ 1/10.000, <1/1.000; çok seyrek <1/10.000. Her bir sıklık grubunda, durumun ciddiyetinin azaltılması için advers reaksiyonlar sunulur.

Metabolizma ve beslenme hastalıkları:

Yaygın olmayan: Anoreksi

Psikiyatrik hastalıklar:

Yaygın olmayan: Ajitasyon, iritabilite,

Sinir sistemi hastalıkları:

Yaygın olmayan: Serebral ödem*

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın olmayan: Diyare, glossit, bulantı, mide rahatsızlığı, kusma

Deri ve deri altı doku hastalıkları:

Yaygın olmayan: Saç dökülmesi, kurdeşen, anormal dermal koku

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları:

Yaygın olmayan: Üriner inkontinans

Araştırmalar:

Çok yaygın: Hipermetiyoninemi*

Seçilen advers reaksiyonların tanımı

*CBS eksikliği olan hastalarda, betain tedavisine başlandıktan 2 hafta-6 ay sonra nadir görülen ciddi serebral ödem ve hipermetiyoninemi vakaları bildirilmiştir, tedavi kesildikten sonra tamamen iyileşme sağlanmıştır.

Serebral ödem belirtileri arasında kusma ve / veya görmede değişiklik ve sabah baş ağrıları vardır.

Bu hastalarda plazma metiyonin seviyelerinde 1000 ila 3.000 µM arasında yüksek artışlar kaydedilmiştir. Hipermetiyoninemili hastalarda da serebral ödem bildirildiği için, betain terapisine bağlı sekonder hipermetiyoninemi, olası bir etki mekanizması olarak kabul edilmektedir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı vakası rapor edilmemiştir.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.