HOLOXAN 500 mg IV infüzyonluk çözelti hazırlamak için toz Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Alkilleyici ajanlar, Azotlu Hardal Analogları ATC kodu: L01AA06

İfosfamid oksazafosforin grubuna ait bir sitostatiktir. Kimyasal olarak, azot hardalıyla ilişkilidir

ve sentetik bir siklofosfamid analoğudur. İfosfamid in vitro olarak inaktiftir ve karaciğerde mikrozomal enzimlerle aktive olmaktadır. Aynı zamanda, madde oksazafosforin halkasının C- 4 atomunda hidroksillenmektedir. Başlıca metaboliti olan 4-hidroksi ifosfamid, onun tatomeri olan isoaldofosfamid ile denge oluşturur. İsoaldofosfamid kendiliğinden akrolein ve alkilleyici metabolit isofosfamid hardala parçalanır. İfosfamidin ürotoksik etkileri akroleine atfedilir. Alternatif bir metabolik yolak ise, kloroetil yan zincirinin oksidasyon ve dealkilasyonudur.

İfosfamidin sitotoksik etkisi DNA ile alkilleyici metabolitlerinin bir etkileşmesine dayanmaktadır. DNA'nın fosfodiester köprüleri saldırının ana noktasıdır. Alkilasyon iplik köprüler ve DNA çapraz-bağları ile sonuçlanır. Hücre siklusunda, G2 fazından geçiş gecikir. Sitotoksik etki hücre siklus fazı için spesifik değildir.

Çoğunlukla siklofosfamid gibi yapısal olarak ilişkili sitostatik ajanlarla, aynı zamanda diğer alkile edici ajanlarla da çapraz direnç göz ardı edilemez. Öte yandan, siklofosfamide dirençli olan veya siklofosfamid tedavisinden sonra nüks eden tümörlerin sıklıkla ifosfamid ile tedaviye yanıt verdiği bulunmuştur.

Servikal karsinom tedavisi hakkında ek bilgi

Sisplatin monoterapisi olan FIGO evre IV B servikal karsinomu olan 151 kadında, servikal karsinomasında 6 siklus için 3 haftada bir 5 mg/mdozunda (artı mesna 6 g/m) 50 mg/m'lik bir dozda sisplatin kombinasyon terapisini karşılaştıran randomize, kör bir çalışma 6 devir için her 3 haftada bir 50 mg/m'lik bir dozajda, kombinasyon terapisi için monoterapiyle karşılaştırıldığında, istatistiksel olarak anlamlı bir yüksek yanıt oranı (% 31,1 - % 17,8, p = 0,004) ve daha uzun ilerlemesiz sağkalım (4,6 vs 3,2 ay, p = 0,003) elde edildi. Toplam sağkalım üzerindeki etkisi gösterilmemiştir. Kombinasyon kemoterapisi daha yüksek toksisite (lökopeni, renal toksisite, periferik nörotoksisite ve CNS toksisitesi) ile ilişkiydi.

Hodgkin hastalığının tedavisi hakkında ek bilgi

Başka bir remisyonun sıklığı (primer tedavinin başarısızlığından sonra) henüz randomize çalışmalarda araştırılmamıştır. Mevcut açık etiketli çalışmalara dayanarak, primer progresif durumlarda olasılık yaklaşık % 20 ve tam remisyonun ardından erken nüks durumunda yaklaşık

% 30 olarak tahmin edilmektedir.

Pediyatrik popülasyon

Ewing sarkomu

Randomize kontrollü bir çalışmada, Ewing Sarkomu olan, ilkel nöroektodermal kemik tümörü veya ilkel kemik sarkomu olan 518 hasta (% 87'si 17 yaş altı), standart tedavi ile alternatif olarak ifosfamid/etoposide veya tek başına standart tedaviye randomize edildi. Başlangıçta metastazı olmayanlarda, sadece standart tedaviye kıyasla (% 54) ifosfamid/etoposid (% 69) alan

hastalar için 5 yıllık sağkalımda istatistiksel olarak anlamlı bir iyileşme vardı. 5 yıldaki genel sağkalım, ifosfamid/etoposid grubunda % 72 iken standart tedavi grubunda % 61 idi. Her iki tedavi kolunda da benzer toksisiteler gözlendi. Başlangıçta metastazı olanlarda, 5 yıllık olaysız sağkalım ya da tedavi grupları arasında 5 yıllık sağkalım açısından bir fark yoktu.

Standart risk Ewing sarkomu (% 83'ü 19 yaş altı) olan 155 hastadaki ifosfamid (VAIA rejimi) ve siklofosfamid (VACA rejimi) karşılaştırmalı olarak yapılan bir çalışmada, olaysız sağkalımda veya genel sağkalımda herhangi bir fark görülmemiştir. İfosfamid rejimi için daha az toksisite gösterilmiştir.

Diğer pediyatrik kanserler

İfosfamid, çocuklarda kontrolsüz prospektif keşif çalışmalarında geniş çapta araştırılmıştır. Diğer antitümör ajanlarla kombinasyon halinde çeşitli dozaj programları ve rejimleri kullanılmıştır. Aşağıdaki pediyatrik kanserler araştırılmıştır: rabdomyosarkom, rabdomiyosarkom olmayan yumuşak doku sarkomu, germ hücreli tümörler, osteosarkom, Hodgkins olmayan lenfoma, Hodgkins lenfoma, akut lenfoblastik lösemi, nöroblastom, Wilms tümörü ve malign SS tümörleri. Olumlu kısmi yanıtlar, tam yanıtlar ve hayatta kalma oranları belgelenmiştir.

Diğer antitümör ajanlarla kombinasyon halinde çeşitli dozaj programları ve ifosfamid rejimleri kullanılır. Reçete yazan kişi, belirli bir dozaj, uygulama şekli ve zamanlama seçiminde spesifik tümör tipi için kemoterapi rejimlerine başvurmalıdır.

Genellikle, pediyatrik tümörlerde ifosfamid dozları, kemoterapi kürü için toplam 4-12 g/m'lik bir doz için 2-5 gün boyunca, 0,8 ila 3 g/m/gün arasında değişir.

İfosfamidin fraksiyone uygulaması, infüzyon hacmine veya protokolün tavsiyelerine bağlı olarak 30 dakika ile 2 saat arasında değişen bir süre zarfında intravenöz infüzyon şeklinde gerçekleştirilir:

Mesna ile üroproteksiyon, ifosfamid uygulamasında, % 80-120 ifosfamide eşdeğer bir dozla zorunludur. İfosfamid infüzyonunun bitiminden sonra mesna infüzyonunun 12-48 saat kadar uzatılması önerilir. Tüm mesna dozunun % 20'si i.v start bolus olarak verilmelidir. İfosfamid infüzyonu sırasındave ifosfamid uygulamasının bitiminden 24-48 saat sonra en az 3000 mL/mile hiperhidrasyon gerekir.

İfosfamid ile tedavi altında, özellikle uzun süreli tedavi durumunda, yeterli diürez ve böbrek fonksiyonunun düzenli kontrolü gerekli olacaktır. 5 yaş ve altındaki çocuklar ifosfamid kaynaklı böbrek toksisitesinedaha büyük çocuklardan veyayetişkinlerden daha duyarlı olabilir. Fanconi sendromuna yol açan ciddi nefrotoksisite bildirilmiştir. Potansiyel olarak zayıflatıcı hipofosfatemi ve raşitizme neden olan progresif tübüler hasar nadir olarak bildirilmiştir ancak dikkate alınmalıdır.

Randomize kontrollü klinik çalışmalardan elde edilen pediyatrik veriler sınırlıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

İlacın dozu ve ulaşılan plazma konsantrasyonları arasında lineer bir ilişki bulunmaktadır. Dağılım:

Plazma proteini bağlanması düşüktür. Dağılım hacmi vücuttaki toplam su ille orantılıdır. İntravenöz uygulama sonrası birkaç dakika sonra organ ve dokularda ifosfamid tespit edilebilir.

Değişmemiş ifosfamid kan-beyin bariyerini geçebilir. Metabolitleri için bu konu hala tartışmalıdır.

İfosfamidin plasentadan geçtiği ya da anne sütüyle salgılandığı konusunda teyit edilmiş bir veri bulunmamasına rağmen, yapılan hayvan deneylerinde teratojen olduğu gösterilmiş olduğundan ve siklofosfamide yapısal benzerliğinden dolayı, plasentadan geçtiği ve anne sütüyle salgılandığı kabul edilmelidir.

İfosfamidin ve 4-hidroksi metabolitlerinin plazma yarı ömrü 4-7 saat arasındadır. Biyotransformasyon:

Uygulamadan bir kaç dakika sonra ifosfamid metabolize olmaya başlar.

İfosfamid hidroksile olarak aktif bir metabolit olan 4-hidroksi-ifosfamid'e dönüşür. Bu dönüşüm esas olarak sitokrom P450 izoenzimi CYP3A4 tarafından katalize olmaktadır. 4- hidroksi-ifosfamid metaboliti, halka yapısının açılması reaksiyonuyla aktif bir metabolit olan aldoifosfamid'e dönüşür. Aldoifosfamid de, akrolein'in bölünmesiyle aktif bir başka metabolit olan izofosforamid-mustard'a daha ileri dönüşüme uğrar. Dahası, ifosfamid kloroetil yan zincirlerinin dealkilasyonu ile %25-60 oranında deaktivasyona uğramaktadır. Bu deaktivasyon CYP2B6 izoenzimince katalizlenir. Alternatif olarak aldoifosfamid okside olarak inaktif karboksi-ifosfamid'e de dönüşebilmektedir.

İfosfamid metabolizması, bireyden bireye büyük değişkenlik gösterebilmektedir. Eliminasyon:

İfosfamid ve metabolitleri esas olarak böbrekler yoluyla elimine edilir. Üç gün peş peşe günde

1,6-2,4 g/m-vücut alanı dozunda kullanıldığında uygulanan dozun % 57'si ve tek defada 3,8- 5 g/m-vücut alanı dozunda kullanıldığında uygulanan dozun % 80'i 72 saat içinde ifosfamid ve metabolitleri olarak elimine edilmiştir. Bu dozlarda metabolize olmadan atılan miktarlar sırasıyla % 15 ve % 53'e karşılık gelmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Akut toksisite:

Periton içine uygulama sonucu LD değerleri farede 520-760 mg/kg ve sıçanda 150-300 mg/kg arasındadır. 100 mg/kg ve üstü tekrarlayan intravenöz dozları sıçanlarda toksisiteye yol açmaktadır.

Kronik toksisite:

Kronik toksisiteyi değerlendirmek üzere yapılan testler, klinikte görülen istenmeyen etkilere karşılık gelecek şekilde lenfohematopoetik sistem, gastrointestinal kanal, mesane, böbrekler, karaciğer ve gonadlarda hasara yol açmıştır.

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel:

Bir alkilleyici ajan olan ifosfamid genotoksik bir maddedir ve aynı zamanda mutajenik potansiyele sahiptir. Sıçan ve farelerde yapılmış uzun süreli çalışmalarda, ifosfamid karsinojenik aktivitesi olduğu kanıtlanmıştır.

Üreme toksisitesi:

İfosfamid embriyotoksik ve teratojenik bir etkiye sahiptir. Teratojenik etkiler 3 – 7,5 mg/kg arasındaki dozlarda üç hayvan türünde (fare, sıçan, tavşan) gösterilmiştir.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.