5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Non-selektif beta-blokör ajan ATC kodu: C07AA05

Etki mekanizması

Propranolol'ün çoğalan infantil hemanjiyomada literatürde tanımlanan potansiyel etki mekanizması çeşitli mekanizmaları içermektedir ve hepsi de aşağıda sayılan özellikler ile yakın ilişkilidir:

Lokal bir hemodinamik etki (beta-adrenerjik blokajın klasik bir sonucu olan vazokonstrüksiyon ve infantil hemanjiyom lezyon perfüzyonda bir azalma);

Antianjiyojenik bir etki (vasküler endotel hücre çoğalmasının azalması, neovaskülarizayon ve vasküler tübül oluşumunun azalması, Matris Metalloproteinaz 9 sekresyonunun redüksiyonu);

Kapilar endotelyal hücrelerinde apoptoz tetikleyen etkisi

Hem VEGF hem de bFGF sinyal yollarında bir redüksiyon ve takip eden anjiyojenez / proliferasyon

Farmakodinamik etkiler

Propranolol, üç farmakolojik özelliği ile karakterize edilen bir beta-blokördür:

Kardiyoselektif beta-1 beta-blokör aktivitesi olmaması

Antiaritmik etkisi,

Kısmi agonist aktivite (ya da intrinsik sempatomimetik aktivite) eksikliği.

Pediyatrik popülasyonda klinik etkinliği ve güvenliliği

Sistemik tedavi gerektiren çoğalan infantil hemanjiyomlu bebeklerde (tedavi başlangıcında yaş aralığı 5 hafta - 5 ay arası olan) propranolol'ün etkinliği, bir pivotal randomize, kontrollü,

çok merkezli, çok dozlu, propranolol'ün dört doz rejiminin (1 veya 3 mg/kg/gün 3 ya da 6 ay boyunca) plasebo (çift kör) ile karşılaştırılmasının amaçlandığı adaptif faz II / III çalışmasında ortaya konmuştur.

3 hafta boyunca bir titrasyon fazı da dahil olmak üzere tedavi 456 deneğe (3 ya da 6 ay boyunca 1 ya da 3 mg/kg/gün arasında bir dozda 401 Propranolol; 55 Plasebo) uygulanmıştır. Hastaların (%71,3'ü kız, %37'si 35 - 90 günlük ve %63'ü 91 - 150 günlük) %70'inde baş bölgesinde hemanjiyom mevcuttur ve infantil hemanjiyomların büyük çoğunluğu lokalizedir (%89).

Tedavinin başarısı; erken tedavi sonlandırılması olmaksızın, 24. hafta fotoğraflarıyla yapılan kör merkezi bağımsız ölçümler ile değerlendirilen hedef hemanjiyomun tam ya da tama yakın rezolüsyonu olarak tanımlanmıştır.

6 ay boyunca 3 mg/kg/gün doz rejimi (çalışmanın faz II bölümünün sonunda seçilen); %3,6 başarı oranı olan plaseboya göre %60,4 başarı göstermiştir (p değeri <0.0001). Yaş (35 - 90 gün / 91 - 150 gün), cinsiyet ve hemanjiyomun yeri (baş / gövde) alt grupları propranolol'e yanıt açısından farklılık göstermemiştir. Propranolol ile 5 haftalık tedavi sonrasında hastaların

%88'inde hemanjiyomun iyileşmesi gözlenmiştir. Tedavi sonlandırıldıktan sonra hastaların

%11,4'ünün tekrar tedavi edilmesi gerekmiştir.

Plasebo kullanımına ilişkin etik nedenlerle, yüksek riskli hemanjiyom hastalarında etkinlik saptanmamıştır. Yüksek riskli hemanjiyom hastalarında propranolol etkililiğine ilişkin kanıtlar hem literatürde hem de Hemangiol ile yapılan özel İnsani Amaçlı İlaca Erken Erişim programında mevcuttur.

Retrospektif bir çalışmaya göre, az sayıda hastada (%12) sistemik tedavinin yeniden başlatılması gerekmiştir. Tedavi yeniden başlatıldığında, hastaların büyük çoğunluğunda tatmin edici bir yanıt gözlenmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Yetişkinler

Emilim:

Propranolol, oral yoldan uygulanmasının ardından neredeyse tamamen absorbe edilir. Ancak, karaciğer tarafından yaygın bir ilk geçiş metabolizmasına uğrar ve ortalama olarak propranolol'ün sadece yaklaşık %25'i sistemik dolaşıma ulaşır. Oral dozdan sonra pik plazma konsantrasyonları yaklaşık 1 - 4 saat arasında ortaya çıkar. Protein bakımından zengin gıdaların uygulanması, pik konsantrasyonuna ulaşma süresinde bir değişiklik olmadan, yaklaşık %50 oranında propranolol'ün biyoyararlanımını artırır.

Propranolol intestinal akıntı, P-glikoprotein (P-gp), taşıma için bir substrattır. Bununla birlikte, çalışmalar P-gp'nin propranololün normal terapötik doz aralığında intestinal emilimi için doz sınırlayıcı olmadığını göstermektedir.

Dağılım:

Sirkülasyondaki propranolol'ün yaklaşık %90'ı plazma proteinlerine (albumin ve alfa 1 asit glikoprotein) bağlıdır. Propranolol'ün dağılım hacmi yaklaşık 4 L/kg'dır. Propranolol kan- beyin bariyerini ve plasentayı geçer ve anne sütüne geçmektedir.

Biyotransformasyon:

Propranolol üç ana yoldan metabolize edilir: Aromatik hidroksilasyon (başlıca 4- hidroksilasyonu), yan-zincir oksidasyonunun ardından N-alkilasyon ve direkt

glukuronidasyon. Bu yolların toplam metabolize edilmeye katkı yüzdeleri sırasıyla %42, %41 ve %17'dir, fakat bu oranlar bireysel bazda dikkate değer ölçüde farklılıklar gösterir. Dört ana final metabolitler propranolol glukuronid, naftiloksilaktik asit ve glukuronik asit ve 4-hidroksi propranolol'ün sülfat konjugatlarıdır. In vitro çalışmalar; CYP2D6 (aromatik hidroksilasyon), CYP1A2 (zincir oksidasyonu) ve az bir miktarda CYP2C19'un propranolol'ün metabolize edilmesi ile ilgili olduğu göstermiştir.

Eliminasyon

Sağlıklı deneklerde, CYP2D6 geniş çapta metabolize ediciler ve zayıf metabolize ediciler arasında oral klirens veya eliminasyon yarı-ömrü açısından bir farklılık olmadığı gözlendi. Propranolol'ün plazma yarı ömrü 3 – 6 saat arasında değişmektedir. Dozun %1'inden azı değişmeden idrar ile atılır.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon

HEMANGIOL'ün iki seferde verilen 3 mg/kg/gün dozluk tekrarlanan uygulamalarının farmakokinetiği yaşları tedavinin başlangıcında 35 – 150 gün arasında değişen 19 bebekte incelenmiştir. Farmakokinetik değerlendirme; kararlı durumda, tedavinin 1 veya 3 ay sonrasında gerçekleştirilmiştir.

Propranolol hızlı bir şekilde absorbe edilmiştir, bebeğin yaşından bağımsız olarak yaklaşık 79 ng/mL ortalama değere tekabül eden maksimum plazma konsantrasyonuna genellikle uygulamadan sonra 2 saat içerisinde ulaşılmıştır.

Ortalama belirgin oral klirens 65 – 120 günlük bebeklerde 2,71 L/h/kg, 181- 240 günlük bebeklerde 3,27 L/h/kg'dır. Vücut ağırlığına göre düzeltildikten sonra, bebeklerde saptanan propranolol için primer farmakokinetik parametreleri (plazma klirensi gibi), literatürde yetişkinler için belirtilen değerlere benzerlik göstermiştir.

4-hidroksi-propranolol metaboliti ölçüldü, plazma maruziyeti ana ilacın maruziyetinin

%7'sinden daha azdır.

Fonksiyonu tehdit edici hemanjiyom, bazı anatomik bölgelerde genellikle kalıcı izler veya deformite bırakan hemanjiyom, büyük yüz hemanjiyomu, maruz kalan bölgelerde daha küçük hemanjiyom, şiddetli ülsere hemanjiyom, saplı hemanjiyomlu bebeklerde gerçekleştirilen bu farmakokinetik çalışma sırasında etkinlik de ikincil bir değerlendirme kriteri olarak çalışılmıştır. Propranolol tedavisi tüm hastalarda hızlı bir iyileşme (7 – 14 gün içerisinde) ile sonuçlandı ve hastaların %36,4'ünde 3 ay içerisinde hedef hemanjiyom rezolüsyonu gözlenmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Hayvanlarda propranolol akut bir doz sonrasında yaklaşık 600 mg/kg oral LD50 ile orta dereceli toksik bir ilaç olarak kabul edilmiştir. Propranolol'ün yetişkin ve yavru sıçanlarda tekrarlanan uygulamasının raporlanan başlıca etkileri vücut ağırlığında geçici bir düşüş ve organ ağırlığında geçici bir azalmanın eşlik ettiği kilo almadır. Tedavi sonlandırıldığında bu etkiler tamamen ortadan kaybolmuştur.

Fareler ve sıçanlarda propranolol hidroklorür ile 150 mg/kg/gün dozlarda 18 aya kadar yapılan diyet uygulaması çalışmalarında, ilaçla ilgili tümör oluşumuna dair hiçbir kanıt bulunamamıştır.

İn vitro ve in vivo verilerin genel erişilebilirliği baz alındığında bazı verilerin belirsiz olmasına rağmen, propranolol'ün genotoksik potansiyelden yoksun olduğu sonucuna varılabilmiştir.

Yetişkin dişi sıçanlarda, uterusa uygulanan veya intravajinal yoldan verilen propranolol hayvan başına ≥ 4 mg dozlarda güçlü bir anti-implantasyon ajandır, etkiler geri dönüşümlü değildir. Yetişkin erkek sıçanlarda, propranolol'ün yüksek doz seviyelerinde (≥ 7,5 mg/kg) tekrarlanan uygulaması testislerin histopatolojik lezyonlarına, epididimis ve seminal veziküllere neden olmuştur, sperm motilitesinde, sperm hücre konstantrasyonunda ve plazma testosteron düzeylerinde azalmaya ve sperm baş ve kuyruk anomalilerinde anlamlı bir artışa neden olmuştur. Bu etkiler tedavi sonlandırıldıktan sonar genel olarak tamamen ortadan kalkmıştır. Propranolol'ün intra-testiküler uygulamasının ardından ve in vitro modellerin kullanılmasıyla benzer sonuçlar elde edilmiştir. Bununla birlikte, bebekliğe, çocukluğa ve adolesan döneme denk gelen gelişim evrelerinde tedavi edilen yavru hayvanlarda yapılan çalışmalarda, erkek ve dişi fertiliteleri üzerine herhangi bir etki gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.6).

Propranolol'ün sıçan yavrularının gelişimi üzerine potansiyel etkileri doğum sonrasında 4. Gün (PND 4) - PND 21 arasında günlük oral doz uygulamalarının ardından 0, 10, 20 veya 40 mg/kg/gün doz seviyelerinde değerlendirilmiştir.

40 mg/kg/gün dozunda, 20 mg/kg/gün NOAEL jüvenil toksisiteye yol açan tedavi ile doğrudan ilgisi olup olmadığı bilinmeyen ya da doğrudan ilgisi olduğu düşünülmeyen mortalite gözlenmiştir.

Reprodüktif gelişim, büyüme ve nörolojik gelişim açısından; PND 21'deki ortalama propranolol maruziyetleri baz alınarak, dişilerde 1,2 ve erkeklerde 2,9 güvenlilik marjlarıyla ilgili olarak 40 mg/kg/gün dozlarında propranolol'e bağlı etki veya toksikolojik olarak kayda değer bulgular yoktur.

İnme İnme, beynin hasar görmesinin sonucudur. Bu hasar, beynin bir kısmındaki ya bir kanama ya da akut kan eksikliği nedeniyle o kısmın geçici ya da kalıcı olarak işlevini yapamamasına yol açar.

Dış Gebelik Dış gebelik, her 100 gebelikten birini etkileyen, sık görülen ve ölüme sebep olabilecek bir durumdur. Bu, döllenen yumurta, rahimin dışına yerleşirse, oluşan bir durumdur. Gebelik ilerledikçe, ağrıya ve kanamalara sebep olur.