5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antihemorajikler, insan fibrinojeni ATC kodu: B02B B01

Etki mekanizması

İnsan fibrinojeni (koagülasyon faktör I); trombin, kalsiyum iyonları ve aktive edilmiş koagülasyon faktör XIII (FXIIIa) varlığında üç boyutlu, stabil ve elastik yapılı fibrin hemostatik pıhtısına dönüşür.

İnsan fibrinojeni uygulaması plazma fibrinojen düzeyini artırır ve fibrinojen eksikliği bulunan hastalardaki koagülasyon bozukluğunu geçici olarak düzeltir.

Pivot Faz II çalışmada tek dozluk farmakokinetik özellikleri incelenmiş (bkz. Bölüm Farmakokinetik özellikler) ve alternatif sonlanma noktası maksimum pıhtı sıkılığı (MCF) ile güvenlilik verileri sağlanmıştır.

Her hasta için, 70 mg/kg v.a. HAEMOCOMPLETTAN P dozu uygulanmadan önce (başlangıç) ve sonra MCF belirlenmiştir. HAEMOCOMPLETTAN P'nin, tromboelastometri ile ölçüldüğü üzere konjenital fibrinojen eksikliğinde (afibrinojenemi) pıhtı sıkılığını artırmada etkili olduğu belirlenmiştir. Akut kanama epizodlarında hemostatik etkililiği ve MCF ile korelasyonu, pazarlama sonrası çalışmada doğrulanmaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

İnsan plazma fibrinojeni, insan plazmasının normal bir bileşenidir ve endojen fibrinojen olarak etki gösterir. Plazmada, fibrinojenin biyolojik yarılanma ömrü 3 ila 4 gündür. Bozunmayla ilgili olarak HAEMOCOMPLETTAN P endojen fibrinojen olarak etki gösterir.

HAEMOCOMPLETTAN P intravenöz olarak uygulanır ve plazma konsantrasyonu hemen uygulanan doza cevap verir.

Bir farmakokinetik çalışmada konjenital afibrinojenemi hastalarında insan fibrinojeni konsantresi uygulaması öncesi ve sonrasındaki tek dozluk farmakokinetik özellikler incelenmiştir. Bu ileriye dönük, açık etiketli, kontrolsüz, çok merkezli çalışmaya 8 ila 61 yaş aralığında 5 kadın ve 10 erkek katılmıştır (2 çocuk, 3 adolesan, 10 yetişkin). Ortalama doz 77,0 mg/kg vücut ağırlığı idi (aralık: 76,6 - 77,4 mg/kg).

Başlangıçtaki ve infüzyon tamamlandıktan 14 gün sonraki fibrinojen aktivitesini belirlemek üzere 15 hastadan (14'ü ölçülebilir) kan numunesi alınmıştır. Ayrıca, artan in vivo geri kazanım (IVR) (mg/kg vücut ağırlığı dozuna göre fibrinojen plazma düzeylerindeki maksimum artış olarak tanımlanır), infüzyon sonrasındaki 4 saate kadar elde edilen düzeylerden belirlenmiştir. Ortalama artan IVR, mg/kg v.a. dozunda 1,7 mg/dL (aralık: 1,30- 2,73) idi. Bu çalışmanın farmakokinetik sonuçları aşağıda yer almaktadır.

Fibrinojen aktivitesinin farmakokinetik sonuçları:

Parametre (n=14)	Ortalama ± SD	Medyan ( aralık)
t[h]	78,7 ± 18,13	77.1 (55,73-117,26)
C[g/l]	1,4 ± 0,27	1,3 (1,00-2,10)
70 mg/kg'lık doz için AUC [h•mg/ml]	124,3 ± 24,16	126,8 (81,73-156,40)
EAA'nın tahmini kısmı [%]	8,4 ± 1,72	7,8 (6,13-12,14)
Cl [ml/h/kg]	0,59 ± 0,13	0,55 (0,45-0,86)
MRT [h]	92,8 ± 20,11	85,9 (66,14-126,44)
V[ml/kg]	52,7 ± 7,48	52,7 (36,22-67,67)
IVR [mg/kg vücut ağırlığı başına mg/dl]	1,8 ± 0,35	1,7 (1,30-2,73)

t= Terminal eliminasyon yarılanma ömrü

h = Saat

C= 4 saat içerisindeki maksimum konsantrasyon EAA = Eğri altı alanı

Cl = Klerens

MRT = Ortalama kalış süresi

V= Kararlı haldeki dağılım hacmi SD = Standard sapma

IVR = In vivo geri kazanım

Emilim:

HAEMOCOMPLETTAN P intravenöz olarak uygulanır ve plazma konsantrasyonu hemen uygulanan doza cevap verir. Uygulama yeri açısından (intravenöz) ilaç direkt kana karışır. C140 ± 27 (100-210) mg/dL' dir. Kilogram başına 70 mg doz için EAA 124,3 ± 24,16

(81,73-156,40) mg*sa/mL' dir.

Dağılım:

Fibrinojen konsantrelerinin dağılımları vasküler kompartımanlarla sınırlandırılmıştır. Ortalama vücutta alıkonma zamanı (MRT) 92,8 ± 20.11 (66,14-126,44) saat'tir. Kararlı durumdaki dağılım hacmi 52,7 ± 7,48 (36,22-67,67) mL/kg' dır.

Biyotransformasyon:

HAEMOCOMPLETTAN P'nin degradasyonu endojen plazma koagülasyon Faktor I gibidir.

Eliminasyon:

Ortalama yarılanma ömrü 78,7 ± 18,13 (55,73-117,26) saattir. Klerensi 0,59 ± 0,13 (0,45-

0,86) mL/h/kg'dır.

Doğrusallık / Doğrusal olmayan durum:

Doz cevap ilişkisi doğrusaldır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Konvensiyonel güvenlilik farmakolojisi ve tek doz toksisite çalışmalarına dayanarak, klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Tekrarlı doz uygulamaları ile gerçekleştirilen klinik öncesi çalışmalar (kronik toksisite, kanserojenite ve mutagenisite) heterolog insan proteinlerinin uygulanmasını takiben antikor gelişimi nedeniyle geleneksel hayvan modellerinde gerçekleştirilemez.

Enjeksiyonluk su şişesini atın ve transfer setini HAEMOCOMPLETTAN P şişesinden çıkarın.

Grip, Soğuk Algınlığı ve Öksürük Grip ve soğuk algınlığı (nezle) semptomları arasındaki farkı bilmek önemlidir. Soğuk algınlığı gripten daha hafif belirtiler gösteren bir solunum yolu hastalığıdır.

Astım Astımlı kişilerin akciğerlerindeki hava boruları (bronşlar) hassastır. Bu kişiler belirli tetikleyici faktörlere maruz kaldıklarında, hava boruları nefes almalarını güçleştirecek şekilde daralır.