4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

GLATRO, relapsing-remitting multipl sklerozda, geçmiş iki yıl içinde geçirilmiş ve tam ya da kısmi düzelmenin izlendiği en az iki nörolojik disfonksiyon atağıyla karakterize ambulatuvar hastalarda (örn. yardımsız yürüyebilen hastalar) klinik atakların sıklığını azaltmak için endikedir. GLATRO primer ve sekonder progresif MS'te endike değildir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

GLATRO tedavisine bir nörolog veya MS tedavisinde deneyimli bir hekim gözetiminde başlanmalıdır.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi: Yetişkinlerde önerilen doz, 40 mg glatiramer asetat ihtiva eden GLATRO'nun haftada üç defa ve en az 48 saat ara ile subkutan enjeksiyonudur.

Hastaların ne kadar süre ile tedavi edilmesi gerektiği şu an için bilinmemektedir.

Uygulama şekli: GLATRO subkutan yolla enjekte edilmelidir.

Hastalar kendi kendine enjeksiyon teknikleri üzerinde eğitilmeli ve ilk kendi kendine enjeksiyon esnasında ve sonrasındaki 30 dakika için sağlık personeli tarafından denetlenmelidirler.

Her uygulamada farklı bir bölge seçilmelidir. Böylece enjeksiyon uygulanan bölgede herhangi bir iritasyon veya ağrı oluşma ihtimali azaltılacaktır. Enjeksiyon bölgeleri; karın, kollar, kalçalar ve uyluktur.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek/karaciğer yetmezliği: GLATRO özel olarak renal fonksiyon yetersizliği olan hastalarda çalışılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.4.).

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve ergenlerde glatiramer asetatın güvenilirliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Glatiramer asetatın çocuklarda ve 18 yaş altındaki ergenlerde kullanımı hakkında herhangi bir öneride bulunmak için yeterli bilgi yoktur. Bunun için, GLATRO bu popülasyonda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

GLATRO özel olarak yaşlılarda çalışılmamıştır.

4.3. Kontrendikasyonlar

GLATRO glatiramer asetat veya mannitole karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

GLATRO'nun tek tavsiye edilen uygulama yolu subkutandır. İntravenöz veya intramüsküler yollardan uygulanmamalıdır.

Tedaviyi yapan doktor, GLATRO enjeksiyonunun ardından bir kaç dakika içinde vazodilatasyon (kızarma), göğüs ağrısı, dispne, palpitasyon veya taşikardi gibi reaksiyonlardan en az birinin görülebileceği konusunda hastayı uyarmalıdır. Bu semptomların çoğu kısa sürelidir ve herhangi bir hasar bırakmadan kendiliğinden geçer. Şiddetli bir advers etki görüldüğünde hasta hemen GLATRO tedavisini kesmeli ve kendi doktoru ile irtibata geçmeli veya acile başvurmalıdır. Doktorun değerlendirmesine göre semptomatik tedavi uygulanır.

Bu tür reaksiyonlar için özel risk taşıyan hasta gruplarının varlığı hakkında bir kanıt yoktur. Bununla birlikte, önceden mevcut kardiyak rahatsızlıkları olan hastalarda GLATRO uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Bu tür hastalar tedavi boyunca düzenli olarak gözlenmelidir.

Konvülsiyonlar ve/veya anaflaktoid veya alerjik reaksiyonlar nadiren bildirilmiştir.

Ciddi aşırı duyarlılık reaksiyonları (bronkospazm, anafilaksi, ürtiker) nadiren görülür. Eğer reaksiyonlar şiddetliyse, uygun tedavi uygulanmalı ve GLATRO kullanımı kesilmelidir.

Glatiramer asetat-reaktif antikorlar, glatiramer asetat ile günlük kronik tedavi gören hastaların serumlarında tespit edilmiştir. Antikorların en yüksek seviyeleri, tedavinin ortalama 3-4. aylarında tespit edilmiş olup, bu süreden sonra zamanla azalarak baz değerin biraz üstünde sabitlenmiştir.

Glatiramer asetat-reaktif antikorların nötralize edici olduklarını veya oluşumlarının glatiramer asetat'in klinik etkinliğini etkilediğini gösteren kanıtlar bulunmamaktadır.

Böbrek yetersizliği olan hastalarda, GLATRO tedavisi sırasında böbrek fonksiyonları gözlem altında tutulmalıdır. Hastalarda immün komplekslerin glomerüllerde biriktiğine dair bilgi yoktur ancak bu olasılık göz ardı edilemez.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

GLATRO ile diğer ilaçlar arasındaki etkileşim tam olarak değerlendirilmemiştir. İnterferon beta etkileşimi ile ilgili veri yoktur.

Eşzamanlı kortikosteroid uygulaması alan glatiramer asetat hastalarında enjeksiyon yeri reaksiyonlarının insidansında bir artış görülmüştür.

İn-vitro çalışmalar kandaki glatiramer asetatın yüksek oranda plazma proteinlerine bağlandığını göstermektedir. Ancak glatiramer asetat fenitoin veya karbamazepini plazma proteinlerinden ayırmamakta, fenitoin veya karbamazepin tarafından da plazma proteinlerinden ayrılmamaktadır. Bununla birlikte teorik olarak glatiramer asetat, proteine bağlanan maddelerin dağılımını etkileme potansiyeline sahip olduğundan, bu tür ilaçlar ile beraber kullanıldığında hastaların dikkatlice gözlenmesi gerekir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebe kadınlara yönelik mevcut verilerde glatiramer asetat tedavisi ile herhangi bir malformatif veya fetal/neonatal toksisite olduğuna gösteren bir bulgu yoktur. Bugüne kadar herhangi önemli bir epidemiyolojik veri elde edilmemiştir. İlacın kullanımına karar verirken anne ve çocuk üzerindeki olası riski ve yararı dikkate alınmalıdır.

Gebelik dönemi

Glatiramer asetat 20 mg/ml'nin gebe kadınlara yönelik mevcut verilerde herhangi bir malformatif veya fetal/neonatal toksisite olduğuna gösteren bir bulgu yoktur.

Glatiramer asetat 40 mg/ml'nin kullanımına ilişkin veriler bu bulgularla tutarlıdır. Bugüne kadar, önemli hiç bir epidemiyolojik veri mevcut değildir. Tedbir amaçlı olarak, anneye yararı fetüse

oluşturacağı riske daha ağır basmadıkça, hamilelik süresince GLATRO kullanımından

kaçınılması tercih edilmelidir.

Laktasyon dönemi

Glatiramer asetatın, metabolitlerinin veya antikorlarının insan sütüne geçme derecesiyle ilgili veri mevcut değildir.

Sıçanlarda, hamilelik boyunca ve emzirme döneminde doz uygulanan annelerin yavrularında vücut ağırlığı artışındaki hafif bir azalma haricinde yavrular üzerinde önemli bir etki gözlenmemiştir (Bkz. Bölüm 5.3.).

Yeni doğanlar/bebekler için risk göz ardı edilemez. Emzirmeyi kesme veya GLATRO tedavisini kesme/tedaviye başlamama için çocuğu emzirmenin faydası ve annenin tedavisinin faydası göz önünde bulundurularak bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar üreme toksisitesinin bulunmadığını göstermiştir. İnsanlara

yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

GLATROnun araç ve makine kullanmaya etkisi üzerine herhangi bir çalışma gerçekleştirilmemiştir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Glatiramer asetat ile ilgili güvenlilik verilerinin çoğu günde bir defa subkutan olarak uygulanan glatiramer asetat 20 mg/ml için toplanmıştır. Bu bölüm, günde bir defa uygulanan glatiramer asetat 20 mg/ml plasebo-kontrollü çalışmalardan ve haftada üç defa uygulanan glatiramer asetat 40 mg/ml ile plasebo-kontrollü çalışmalardan toplanan güvenlilik verilerini sunmaktadır.

Günde bir defa uygulanan glatiramer asetat 20 mg/ml

Tüm klinik çalışmalarda, en sık görülen yan etki enjeksiyon bölgesindeki reaksiyonlardır ve bu durum glatiramer asetat kullanan hastaların çoğu tarafından bildirilmiştir. Kontrollü çalışmalarda, bu reaksiyonları en az bir kez bildiren hastaların oranı, glatiramer asetat 20 mg/ml ile tedavide (%70) plasebo ile enjeksiyona (%37) kıyasla daha fazladır. Enjeksiyon bölgesinde en sık görülen reaksiyonlar; eritem, ağrı, kitle oluşumu, şiddetli kaşıntı, ödem, enflamasyon ve aşırı duyarlılıktır.

Glatiramer asetat kullanan hastalarda, enjeksiyon sonrası birkaç dakika içinde vazodilatasyon, göğüs ağrısı, dispne, palpitasyon veya taşikardi semptomlarının en az biri veya daha fazlası görülebilir. Bu semptomlar, ani enjeksiyon sonrası reaksiyonlar olarak tanımlanır. Ani enjeksiyon sonrası reaksiyonların en az biri, glatiramer asetat 20 mg/ml kullanan hastalar ile plasebo kullanan hastalar karşılaştırıldığında, glatiramer asetat kullananların %31'i, plasebo kullananların ise

%13'ü tarafından bildirilmiştir.1

Glatiramer asetat 20 mg/ml ile tedavi edilen hastalarda, plasebo alanlara kıyasla daha sık görülen tüm advers reaksiyonlar aşağıdaki tabloda verilmiştir. Bu veriler, 36 aya kadar glatiramer asetat 20 mg/ml ile tedavi edilen toplam 512 hasta ve plasebo ile tedavi edilen 509 hastayla sürdürülen dört merkezi, çift kör, plasebo kontrollü klinik çalışmalardan elde edilmiştir. Tekrarlayan ataklar ile seyreden MS (relapsing-remittingMS:RRMS)'teyapılanüççalışmaya, 35 ay kadar glatiramer

Birinci klinik epizodu yaşayan ve klinik olarak kesin MS geliştirmeye ilişkin yüksek risk taşıdığı

belirlenen hastalarda yapılan dördüncü çalışmaya, 36 aya kadar glatiramer asetat 20 mg/ml ile tedavi edilen 243 hasta ve plasebo ile tedavi edilen 238 hasta dahil edilmiştir.

Çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).



Sistem Organ Sınıfı (SOS)	Çok Yaygın (≥1/10)	Yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10)	Yaygın Olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Enfeksiyon, Grip	Bronşit, Enterogastrit, Herpes Simplex, Otitis Media, Rinit, Dişte abse, Vajinal Kandidiyazis*	Abse, Selülit, Furonkül, Herpes zoster, Pyelonefrit
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar		Ciltte benign neoplazm, Neoplazm	Cilt Kanseri
Kan ve lenf sistemi hastalıkları		Lenfadenopati*	Lökositoz, Lökopeni, Splenomegali, Trombositopeni, Anormal lenfosit morfolojisi
Bağışıklık sistemi hastalıkları		Hipersensitivite
Endokrin hastalıkları			Guatr, Hipertirodizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları		Anoreksi, Kilo Alımı*	Alkol İntoleransı, Gut, Hiperlipidemi, Kanda sodyum artışı, Serum ferritin azalması
Psikiyatrik hastalıklar	Anksiyete*, Depresyon	Sinirlilik	Anormal Rüyalar, Konfüzyonal Durum, Öfori, Halüsinasyon, Düşmanca Davranış, Mani, Kişilik Bozukluğu, İntihar Girişimi
Sinir sistemi hastalıkları	Baş Ağrısı	Disgözi, Hipertoni, Migren, Konuşma Bozukluğu, Senkop, Tremor*	Karpal tünel sendromu, Kognitif bozukluk, Konvülziyon, Disgrafi, Disleksi, Distoni, Motor Disfonksiyonu, Myoklonus, Nevrit, Neromüsküler blokaj, Nistagmus, Felç, Peroneal Sinir Palsi, Stupor, Görme Alanı Defekti
Göz hastalıkları		Diplopi, Göz Bozukluğu*	Katarakt, Korneal Lezyon, Göz kuruluğu, Gözde Hemoraji, Göz Kapağı

Kulak ve iç kulak hastalıkları		Kulak hastalıkları
Kardiyak hastalıkları		Palpitasyonlar*, Taşikardi*	Ekstrasistoller, Sinüs bradikardisi, Proksismal taşikardi
Vasküler hastalıkları	Vazodilatasyon*		Varikoz Ven
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları	Dispne*	Öksürük, Mevsimsel Rinit	Apne, Yutma güçlüğü, Epistaksis, Hiperventilasyon, Laringospazm, Akciğer Hastalığı, Boğulma hissi
Gastrointestinal hastalıkları	Bulantı*	Anorektal Bozukluk, Konstipasyon, Diş Çürüğü, Dispepsi, Disfaji, Fekal İnkontinens, Kusma*	Kolit, Kolonik polip, Enterokolit, Erüktasyon, Özofagus Ülseri, Peridontit, Rektal Hemoraji, Tükürük Bezinde Büyüme
Hepato-bilier hastalıkları		Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik	Kolelityazis, Hepatomegali
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Döküntü*	Ekimoz, Hiperhidroz, Kaşıntı, Cilt Hastalığı*, Ürtiker	Anjiyoödem, Kontakt Dermatit, Eritema Nodosum, Cilt Nodülü
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları	Artralji, Sırt Ağrısı*	Boyun Ağrısı	Artrit, Bursit, Yan Ağrısı, Kas atropisi, Osteoartrit
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları		İdrar Tutamama, Pollaküri, Üriner Retansiyon	Hematüri, Böbrektaşı, Üriner Kanal Bozukluğu, İdrar Anormalliği
Gebelik, pueperiyum durumları ve perinatal hastalıkları			Düşük
Konjenital ve kalıtımsal/genetik hastalıkları			Memede Dolgunluk, Erektil Disfonksiyon, Pelvik Prolapse, Priapizm, Prostat Bozukluğu, Servikal Smear Anormalliği, Testis Rahatsızlığı, Vajinal Hemoraji, Vulvovajinal Rahatsızlık
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları	Asteni, Göğüs Ağrısı*, Enjeksiyon Yeri Reaksiyonları*§, Ağrı*	Üşüme*, Yüzde Ödem*, Enjeksiyon yeri atrofisi, Lokal Reaksiyon*, Periferik Ödem*, Ödem, Pireksi	Kist, Hangover, Hipotermi, Enjeksiyon sonrası erken reaksiyon, İnflamasyon, Enjeksiyon yeri nekrozu, Mukoz Membran Bozukluğu
Prosedürel komplikasyonlar			Aşılama Sonrası Sendromu

* : Glatiramer asetat tedavi grubundaki hastalarda plasebo grubuna kıyasla % 2'den daha (>2/100) fazla oranda görülmüştür. * Sembolüolmayanadversreaksiyonlar %2'ye eşit veya daha düşük olan

§ : ‘Enjeksiyon yeri reaksiyonları' terimi (farklı çeşitler), tabloda ayrı şekilde verilmiş olan enjeksiyon yeri

atrofisi ve enjeksiyon yeri nekrozu dışında enjeksiyon yerinde gerçekleşen tüm advers olayları içermektedir.

Yukarıda belirtilen dördüncü çalışmada, plasebo kontrollü çalışmadan sonra açık etiketli tedavi aşaması yürütülmüştür (Bkz. Bölüm 5.1.). 5 yıla kadar süren açık etiketli takip döneminde Glatiramer asetat 20 mg/ml'nin bilinen risk profilinde bir değişiklik gözlenmemiştir.

Kontrolsüz klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde glatiramer asetat ile tedavi edilen MS hastalarından seyrek görülen (≥1 / 10000 ila <1 / 1000) anafilaktoid reaksiyon raporları toplanmıştır.

Haftada üç defa uygulanan 40 mg/ml : Glatiramer asetat

Glatiramer asetat 40 mg / ml'nin güvenliği, haftada üç kez 40 g / ml glatiramer asetat ile tedavi edilen 943 hastanın ve plasebo ile 12 ay boyunca tedavi edilen 461 hastanın bulunduğu RRMS hastalarında çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmaya dayanarak değerlendirilmiştir.

Genel olarak, haftada üç kez glatiramer asetat 40 mg / ml ile tedavi edilen hastalarda görülen advers ilaç reaksiyonları, halihazırda bilinen 20 mg / ml glatiramer asetat için bilinen ve etiketlenmiş olanlardır. Günde 20 mg/ml uygulanan glatiramer asetat ile karşılaştırıldığında haftada üç kez uygulanan glatiramer asetat 40 mg/ml ile özellikle enjeksiyon bölgesi advers reaksiyonları (ISR) ve enjeksiyondan hemen sonra görülen reaksiyonlar (IPIR) daha az sıklıkta rapor edilmiştir (ISR için: % 70 ve %35.5 ve IPIR için: %31 ve %7.8).

Glatiramer asetat 40 mg/ml olan hastaların % 36'sında ve plasebo alan hastaların % 5'inde enjeksiyon bölgesi reaksiyonları rapor edilmiştir. Glatiramer asetat 40 mg/ml olan hastaların % 8'inde ve plasebo alan hastaların % 2'sinde enjeksiyon sonrası ani reaksiyonları rapor edilmiştir.

Az sayıda spesifik advers olay kaydedilmiştir:

Kontrolsüz klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyimlerde 20 mg/ml glatiramer asetat ile tedavi edilen MS hastalarında seyrek olarak (≥1/10000, <1/1000) anafilaktik yanıt görülmüştür. Bu oran 40 mg/ml glatiramer asetat alan hastalarda %0.3 olarak rapor edilmiştir (Yaygın olmayan: ≥ 1/1000 ila < 1/100).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Glatiramer asetat ile doz aşımı (300 mg/gün'e kadar) konusunda birkaç vaka bildirilmiştir. Bu vakalar yukarıda belirtilenler dışında herhangi bir istenmeyen etkiyle bağlantılı değildir (Bkz. Bölüm 4.8.).

Tedavisi

Doz aşımı durumunda hastalar sıkı takibe alınmalı ve uygun semptomatik ve destekleyici tedaviler uygulanmalıdır.

Omurilik zedelenmeleri Omurilik zedelenmesini takip eden birkaç gün içinde, hiçkimse hasarin ne kadar olacagini tahmin edemez. Buradaki sorun, omuriligin herhangi bir zedelenmesinden hemen sonra, bir omurilik sokunun olusmasidir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.