4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Mesane Kanseri: Gemsitabin, tek başına veya platin türevi ilaçlarla birlikte ileri evre (lokal ileri veya metastatik) mesane kanserinin tedavisinde endikedir.

Küçük hücreli dışı akciğer kanseri: Gemsitabin, lokal ileri evre veya metastatik küçük hücreli dışı akciğer kanseri tedavisinde sisplatin ile birlikte ilk basamakta endikedir. Sisplatinin kontrendike olduğu hastalarda tek başına ya da sitostatik ilaçlarla birlikte kullanılabilir.

Meme kanseri: Gemsitabin, lokal ileri evre veya metastatik meme kanserinde kombinasyon tedavisi bünyesinde endikedir. Klinik olarak kontrendike olmadığı takdirde, önceki tedavide antrasiklin uygulanmış olmalıdır.

Pankreas kanseri: Gemsitabin, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik pankreas adenokarsinomlu yeterli kemik iliği rezervi olan iyi durumdaki hastaların tedavisi için endikedir

Over kanseri: Gemsitabin, platin ya da taksana dirençli nüks over kanseri tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

3 Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İnfüzyon süresinin 60 dakikadan fazla uzaması ve dozlama sıklığının artması toksisiteyi artırmaktadır.

Hematolojik toksisite

Gemsitabin lökopeni, trombositopeni ve anemi şeklinde görülen kemik iliği fonksiyonunu baskılayıcı etki gösterebilir.

Her doz öncesinde gemsitabin alan hastalarda trombosit, lökosit ve granülosit sayıları kontrol edilmelidir. İlacın neden olduğu kemik iliği depresyonu tespit edildiğinde tedavinin durdurulması ya da değiştirilmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.2). Ancak, miyolosupresyon kısa süreli olup doz azaltmasına neden olmaz ve nadiren ilacın kesilmesine neden olur.

Periferik kan sayımları gemsitabin tedavisi kesildikten sonra da düşmeye devam edebilir. Kemik iliği fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, tedaviye dikkatle başlanmalıdır. Diğer sitotoksik tedavilerle olduğu gibi, gemsitabin tedavisi diğer kemoterapötiklerle birlikte uygulandığında kümülatif kemik iliği supresyonu riski göz önünde bulundurulmalıdır.

Karaciğer ve böbrek yetmezliği

Yapılan klinik çalışmalarda bu hasta popülasyonunda net doz tavsiyesine olanak verecek yeterli bilgi olmadığından gemsitabin karaciğer veya böbrek fonksiyon yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2)

Birlikte karaciğer metastazları veya hepatit, alkolizm veya karaciğer sirozu olan hastalarda gemsitabin uygulaması altta yatan hepatik yetmezliği alevlendirebilir.

Karaciğer ve böbrek fonksiyonlarının (virolojik testler dahil) laboratuvar değerlendirmeleri perioyodik olarak yapılmalıdır.

Eşlik eden radyoterapi

Eşlik eden radyoterapi (birlikte veya ≤ 7 gün arayla): Toksisite rapor edilmiştir (ayrıntı ve kullanım önerileri için bkz. bölüm 4.5).

Canlı aşı

Sarıhumma aşısı ve diğer atenüe aşılar gemsitabinle tedavi olan hastalara önerilmez (bkz. bölüm 4.5)

Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu

Gemsitabini tek ajan veya diğer kemoterapötik ajanlarla kombine kullanan hastalarda potansiyel ciddi sonuçlarla birlikte posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) rapor edilmiştir. PRES görülen gemsitabin hastalarında en çok akut hipertansiyon ve nöbet görülmekle birlikte; baş ağrısı, letarji, konfüzyon ve körlük gibi diğer semptomlar da görülebilir. Tanılar en uygun şekilde manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ile doğrulanmaktadır. Uygun destekleyici ölçümlerle birlikte PRES genellikle geri

dönüşümlüdür. Eğer tedavi sırasında PRES gelişirse, gemsitabin kalıcı olarak kesilmelidir, kan basıncı kontrolü ve anti-nöbet tedavisini içeren destekleyici ölçümler uygulanmalıdır.

Kardiyovasküler

Gemsitabinle birlikte kardiyak ve/veya vasküler bozukluk riski olduğundan, kardiyovasküler olay geçmişi olan hastalarda özel dikkat gerekir.

Kapiller kaçış sendromu

Gemsitabini tek ajan veya diğer kematerapötik ajanlarla kombine kullanan hastalarda kapiller kaçış sendromu rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu durum eğer erken fark edilip uygun şekilde yönetilirse genellikle tedavi edilebilir ancak ölüm vakaları bildirilmiştir. Bu durum sıvı ve proteinlerin intravasküler alandan interstisyuma geçişi sırasında artmış sistemik kapiller geçirgenliği kapsar.

Klinik özellikler yaygın ödem, kilo alımı, hipoalbuminemi, ciddi hipotansiyon, akut renal yetmezlik ve pulmoner ödemi içerir. Tedavi sırasında kapiller kaçış sendromu gelişirse gemsitabin sonlandırılarak destekleyici önlemler uygulanır. Kapiller kaçış sendromu geç sikluslarda oluşabilir ve literatürde yetişkin sıkıntılı solunum sendromu ile ilişkilendirilmiştir.

Pulmoner

Gemsitabin tedavisiyle ilişkili olarak bazen ağır pulmoner etkiler (pulmoner ödem, interstisyel pnömoni ya da yetişkin akut respiratuar distres sendromu (ARDS)) rapor edilmiştir. Eğer bu gibi etkiler oluşursa, gemsitabin tedavisinin bırakılması düşünülmelidir. Erken destekleyici bakım, durumun düzeltilmesinde yardımcı olur.

Böbrek

Hemolitik üremik sendromla (HÜS) uyumlu klinik bulgular gemsitabin tedavisi gören hastalarda nadiren bildirilmiştir (pazarlama sonrası verileri) (bkz. Bölüm 4.8). HÜS hayatı potansiyel tehdit eden bir bozukluktur. Hemoglobin düzeylerinin sürekli trombositopeni ile birlikte hızla düşmesi, serum bilirubin, serum kreatinin, kan üre azotu veya LDH'nin yükselmesi gibi mikro-anjiyopatik hemolitik anemi belirtisi varsa gemsitabin tedavisi hemen kesilmelidir. Tedavinin kesilmesine rağmen renal yetmezlik geri dönüşümlü olmayabilir ve diyaliz gerekebilir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Fertilite çalışmalarında gemsitabin, erkek farelerde hipospermatogeneze neden olmuştur (bkz. bölüm 5.3). Bu nedenle, gemsitabin ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve sonrasında 6 aya varan bir süre ile çocuk sahibi olmaması önerilmekte ve gemsitabin ile tedaviye bağlı infertilite olasılığı nedeniyle gerekirse tedavi öncesinde spermlerinin dondurularak muhafazası konusunda daha geniş bilgi edinmelidirler (bkz. bölüm 4.6).

Sodyum:

GEMSİBİN 1 g flakon 17,5 mg (< 1 mmol) sodyum içerir yani esasen sodyum içermez.

Mannitol:

Mannitol içerir, ancak dozu nedeniyle herhangi bir uyarı gerekmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Özel hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır (bkz. bölüm 5.2). Radyoterapi

Eş zamanlı (birlikte verilen veya ≤ 7 gün arayla)

Çoklu model tedavisinde toksisite gemsitabin dozu, gemsitabin uygulama sıklığı, radyasyon dozu, radyoterapi planlama tekniği, hedef doku ve hedef hacim gibi birçok değişik faktöre bağlıdır. Yapılan klinik öncesi ve klinik çalışmalar gemsitabinin radyosensitizan özelliğini göstermiştir. Tek bir çalışmada, gemsitabin 1.000 mg/m2 dozda birbirini izleyen 6 haftaya kadar küçük hücreli dışı akciğer kanserli torasik radyoterapi gören hastalara uygulandığında ciddi, potansiyel olarak hayatı tehdit eden mukozit, özellikle özofajit ve pnömoni bilhassa büyük hacimde radyoterapi gören hastalarda gözlenmiştir (medyan tedavi hacmi 4.795 cm3). Sonradan yapılan çalışmalar düşük dozlardaki gemsitabinin öngörülebilen bir toksisiteye sahip radyoterapi ile eşzamanlı uygulanmasının mümkün olduğunu önermektedir. Örneğin küçük hücreli dışı akciğer kanserinin faz II çalışmasında 66 Gy torasik radyasyon dozu gemsitabin (600 mg/m2, dört kez) ve sisplatin (80 mg/m2 iki kez) ile eşzamanlı olarak 6 hafta boyunca uygulanmıştır. Tüm tümör tiplerinde gemsitabinin terapötik dozlarda radyoterapi ile birlikte güvenli uygulaması için ideal doz rejimi henüz belirlenmemiştir.

Eş zamanlı olmayan (7 günden fazla)

Radyoterapiden 7 gün önce ve sonra gemsitabin uygulanmasıyla elde edilen verilerin analizi sonucu radyasyon çağrışım reaksiyonundan başka toksisitenin eşzamanlı verilişe göre daha fazla artmadığını göstermektedir. Verilere göre, radyoterapinin akut etkileri geçtikten veya radyoterapiden 1 hafta sonra gemsitabinin başlanması önerilmektedir.

Hedef dokularda (örn. özofajit, kolit ve pnömoni) radyasyon hasarının hem gemsitabinin eş zamanlı olan hem de eş zamanlı olmayan kullanımı durumunda meydana geldiği bildirilmiştir.

Diğerleri

Sarıhumma ve diğer canlı atenüe aşılar özellikle immünosuprese hastalarda sistemik, muhtemelen ölümcül hastalık riskinden dolayı önerilmemektedir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) Gemsitabinle tedavi sırasında kadınlara hamile kalmamaları, kontrol altında olduğu hekimin uyarılması ve tedavi sonrası gebe kalınması tavsiye edilmelidir.

Gebelik dönemi

Gemsitabinin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. GEMSİBİN açık bir şekilde gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gebe kadınlarda gemsitabin kullanımına yönelik yeterince veri yoktur. Hayvan çalışmalarında reprodüktif toksisite gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Gemsitabinin insan ya da hayvan sütü ile atılmasına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. Emzirme sırasında gemsitabin ile tedavinin mutlak gerekli olduğu durumlarda, çocuğun memeden kesilmesi gerekmektedir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Fertilite çalışmalarında gemsitabin, erkek farelerde hipospermatogeneze neden olmuştur (bkz. bölüm 5.3). Bu nedenle, gemsitabin ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve sonrasında 6 aya varan bir süre ile çocuk sahibi olmaması önerilmekte ve gemsitabin ile tedaviye bağlı infertilite olasılığı nedeniyle gerekirse tedavi öncesinde spermlerinin dondurularak muhafazası konusunda daha geniş bilgi edinmelidirler.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

GEMSİBİN tedavisiyle ilgili olarak görülen en yaygın rapor edilen advers ilaç reaksiyonları: Hastaların % 60'ında kusma ile birlikte olan veya olmayan bulantı, karaciğer transaminazlarda (AST/ALT) ve alkalen fosfataz düzeylerinde yükselmeler görülmüştür. Hastaların % 50'sinde proteinüri ve hematüri; % 10 - 40'ında dispne (akciğer hastalarında en yüksek görülme sıklığı olan), yaklaşık % 25'inde alerjik deri döküntüleri ve % 10'unda da kaşıntı görülmüştür.

Advers reaksiyonların yaygınlık ve şiddeti doz, infüzyon hızı ve dozlar arası süreden etkilenmektedir (bkz. bölüm 4.4). Doz kısıtlayıcı advers reaksiyonlar trombosit, lökosit ve granülosit sayılarındaki düşüşlerdir (bkz. bölüm 4.2).

İstenmeyen etkiler, aşağıda MedDRA sistem-organ sınıfına göre ve mutlak sıklık olarak verilmiştir.

Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000) olarak sınıflandırılır.

Sistem Organ Sınıfı
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Çok yaygın:
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Çok seyrek:
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Yaygın:
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın:
Kardiyak hastalıklar	Yaygın olmayan:
Vasküler hastalıklar	Seyrek:
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar	Çok yaygın: Yaygın:

Lökopeni (Nötropeni Sınıf 3 = % 19.3 Sınıf 4 = % 6) Kemik iliği supresyonu hafif ile orta derecede olup çoğunlukla granülosit sayımını etkiler (bkz. bölüm 4.2)

Trombositopeni

Anemi Yaygın:

Febril nötropeni Çok seyrek:

Trombositoz

Anaflaktoid reaksiyon

Anoreksi

Baş ağrısı

Uykusuzluk

Uyuklama Yaygın olmayan:

Serebrovasküler olay Çok seyrek:

Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (bkz. bölüm 4.4)

Aritmiler, çoğunlukla supraventriküler yapıda

Kalp yetmezliği Seyrek:

Miyokard enfarktüsü

Periferal vaskülit ve kangrenin klinik belirtileri

Hipotansiyon Çok seyrek:

Kapiller kaçış sendromu hastalığı (bkz. bölüm 4.4)

Dispne - genellikle hafif olup tedavi gerektirmeden hızla geçer.

Öksürük

Rinit Yaygın olmayan:

İnterstisyel pnömoni (bkz. bölüm 4.4)

Bronkospazm – genellikle hafif ve geçicidir ancak parenteral tedavi gerektirebilir.

	Seyrek:
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın:
Hepatobilier hastalıklar	Çok yaygın: Yaygın: Yaygın olmayan: Seyrek:
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Çok yaygın:
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Yaygın:
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Çok yaygın:

Pulmoner ödem

Yetişkin respiratuvar distres sendromu (bkz. bölüm 4.4.)

Bulantı

Kusma Yaygın:

Diyare

Stomatit ve ağızda ülserasyon

Konstipasyon Çok seyrek:

İskemik kolit

Karaciğer transaminazları (AST/ALT) ve alkalen fosfatazda yükselme

Bilirubin artışı

Karaciğer yetmezliği ve ölümü de içeren ciddi hepatotoksisite

Gama glutamil transferazda (GGT) artış

Alerjik deri döküntüleri çoğu kez kaşıntıyla ilişkili

Alopesi Yaygın:

Kaşınma

Terleme Seyrek:

Ağır deri reaksiyonları, deri soyulması ve büllöz deri döküntüsü

Ülserasyon

Vezikül ve iltihap oluşumu

Kepeklenme Çok seyrek:

Toksik epidermal nekroliz

Stevens-Johnson sendromu

Sırt ağrısı

Miyalji

Hematüri

Hafif proteinüri

	Yaygın olmayan:
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Çok yaygın: Yaygın:
Yaralanma, zehirlenme, prosedürel komplikasyonlar	Seyrek:

Böbrek yetmezliği (bkz. bölüm 4.4)

Hemolitik üremik sendrom (bkz. bölüm 4.4)

Grip benzeri semptomlar - en yaygın semptomlar ateş, baş ağrısı, üşütme, kas ağrısı, asteni, ve anoreksi. Öksürük, rinit, keyifsizlik, terleme ve uyumada zorluklar da rapor edilmiştir.

Ödem/periferik ödem - yüz ödemi dahil. Tedavi sonlandırıldıktan sonra ödem geri dönüşümlüdür.

Ateş

Asteni

Üşüme Seyrek:

Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları – genellikle hafif yapıda

Radyasyon toksisitesi (bkz. Bölüm 4.5)

Radyasyon recall (radyasyon çağrışımı)

Meme kanserinde kombine kullanım:

Gemsitabinin paklitaksel ile kombine kullanımında, sınıf 3 ve 4 hematolojik toksisitelerin sıklığı, özellikle nötropeni artar. Ancak, bu advers reaksiyonlardaki artış enfeksiyon insidansındaki artışla veya hemorajik olaylarla ilişkili değildir. Gemsitabinin paklitakselle kombine kullanımında yorgunluk ve febril nötropeni daha sık oluşur. Anemi ile ilişkili olmayan yorgunluk, ilk kürden sonra düzelir.

Sınıf 3 ve 4 Advers Olaylar Paklitaksele karşı gemsitabin artı paklitaksel
	Hasta sayısı (%)
	Paklitaksel kolu (N = 259)		Gemsitabin artı paklitaksel kolu (N = 262)
	Sınıf 3	Sınıf 4	Sınıf 3	Sınıf 4
Laboratuvar
Anemi	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Trombositopeni	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Nötropeni	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
Laboratuvar dışı
Febril nötropeni	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Yorgunluk	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Diyare	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Motor nöropati	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)

Duyusal nöropati

9 (3,5)

0

14 (5,3)

1 (0,4)

* 7 günden daha fazla süren Sınıf 4 nötropeni kombinasyon kolunda olan hastaların % 12,6'sında paklitaksel kolunda olan hastaların da % 5'inde oluşur.

Mesane kanserinde kombine kullanım:

Sınıf 3 ve 4 Advers Olaylar MVAC'a karşı gemsitabin artı sisplatin
	Hasta sayısı (%)
	MVAC (metotreksat, vinblastin, doksoubisin ve sisplatin) kolu (N = 196)		Gemsitabin artı sisplatin kolu (N = 200)
	Sınıf 3	Sınıf 4	Sınıf 3	Sınıf 4
Laboratuvar
Anemi	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Trombositopeni	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
Laboratuvar dışı
Bulantı ve kusma	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Diyare	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Enfeksiyon	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Stomatit	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Over kanserinde kombine kullanım:

Sınıf 3 ve 4 Advers Olaylar Karboplatine karşı gemsitabin artı karboplatin
	Hasta sayısı (%)
	Karboplatin kolu (N = 174)		Gemsitabin artı karboplatin kolu (N = 175)
	Sınıf 3	Sınıf 4	Sınıf 3	Sınıf 4
Laboratuvar
Anemi	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Nötropeni	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Trombositopeni	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Lökopeni	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
Laboratuvar dışı
Hemoraji	0 (0,0)	0 (0,0)	3 (1,8)	(0.0)
Febril nötropeni	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,1)	(0,0)
Nötropeni olmadan enfeksiyon	0 (0,0)	0 (0,0)	(0,0)	1 (0,6)

Duyusal nöropati kombinasyon kolunda tek başına karboplatin ile olandan daha sıktı.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr, tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Gemsitabinin doz aşımında kullanılabilecek bir antidot yoktur. Tek doz uygulamaları iki haftada bir 30 dakikalık intravenöz infüzyon şeklinde 5700 mg/m2 dozuna varan dozlarla klinik olarak kabul edilebilir toksisite düzeyleri elde edilmiştir. Eğer doz aşımı şüphesi varsa, hastanın kan sayımları izlenmeli ve gereğinde destekleyici tedavi yapılmalıdır.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

Pankreas Kanseri Pankreas karnın alt kısmında yatay şekilde bulunan bir organdır. Sindirime yardımcı olan enzimleri ve kan şekerini yönetmeye yardımcı olan hormonları vücuda dağıtmakla görevlidir.