GAMUNEX-C %10 25 ml IV/SC enjeksiyon için çözelti içeren flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmünoglobulinler (normal insan)

ATC-kodu: J06BA02

Etki mekanizması:

GAMUNEX-C, birçok enfeksiyöz ajana karşı geniş spektrumlu antikorlara sahip değiştirilmemiş immünoglobülin G (IgG) içeren bir çözeltidir. Mikroorganizmaların ve toksinlerin opsonizasyonu ve nötralizasyonu ispatlanmıştır.

GAMUNEX-C, normal popülasyonda bulunan IgG antikorlarını içerir. En az 1000 bağıştan toplanan materyalden hazırlanmıştır. GAMTJNEX-C, doğal insan plazmasında bulunan IgG alt birimleri ile aynı oranda IgG alt birimlerin sahiptir. GAMUNEX-C’nin yeterli dozları, anormal derecede düşük IgG seviyelerini normal seviyeye getirebilir.

Çözelti 35 mEq/L (yaklaşık 0,35 mEq/g protein) tampon kapasitesine sahiptir. Bu nedenle, 1 g/kg vücut ağırlığı (10 mL /kg) doz, 0,35 mEq/kg vücut ağırlığı asit yüklemesine neden olur ve bu da kan tampon sistemi tarafından rahatlıkla nötralize edilebilir. Osmololite 258 mOsmol/kg solvan olup fizyolojik osmololiteye yakındır(285-295 mOsmol/kg).

İdame tedavisi dışındaki endikasyonlar için etki mekanizması tam olarak açıklanmamıştır, fakat immünoterapötik etkileri içerir.

Kronik inflamatuvar demiyelinizan polinöropatisi (KIDP) olan hastalarda GAMIINEX-C ile yapılan klinik çalışmalar:

Çift-kör, randomize, plasebo kontrollü GAMUNEX-C KIDP etkinlik çalışmasında (ICE çalışması), KIDP tedavisinde GAMUNEX-C’nin etkinliği ve güvenilirliği araştırılmıştır. Toplamda 117 KIDP hastası üç haftada bir ya GAMUNEX-C ya da plasebo almak üzere randomize edildi. Yükleme dozu 2 g/kg BW iken; idame dozu 1 g/kg BW idi.

Yanıtlayıcı oranları (INCAT skorunda iyileşme ve 24 haftalık etkinlik süresi boyunca >1 iyileşmenin sürdürülmesiyle belirlendi), GAMUNEX-C grubunda (% 54), plasebo grubuna kıyasla (% 21, p = 0.0002) anlamlı olarak daha yüksekti. MRC skoru ve kavrama gücü ile ölçülen kas gücünün yanı sıra IS S skoru ile ölçülen duyarlılık, plaseboya kıyasla GAMUNEX-C grubunda anlamlı olarak daha fazla iyileşmiştir.

Çalışmaya dahil edilen 65 yaş üstü sınırlı hasta sayısı göz önüne alındığında, INCAT skoru ile kesin bir tedavi etkisi belirlenememiştir; kavrama gücü için, GAMUNEX-C lehine istatistiksel olarak anlamlı bir tedavi etkisi gösterilmiştir.

Yanıt verenlerin yarısından azı yükleme dozundan sonra (3. hafta), ancak çoğu ikinci dozdan sonra cevap vermiştir (6. hafta). Yanıt vermeyenler, yine maksimum 24 haftalık tedavi için alternatif tedaviye geçirilmiştir.

Tüm yanıt verenler, GAMUNEX-C veya plasebo ile diğer bir 6 aylık idame tedavisi için uzatma fazında tekrar randomize edilmiştir. GAMUNEX-C’ye daha önce yanıt verenlerin gerçek relaps oranı, plaseboya randomize edilen hastalarda (% 42), GAMUNEX-C’a randomize edilenlerden (% 13, p = 0.012) anlamlı olarak daha yüksekti.

ICE çalışması, KIDP tedavisinde GAMUNEX-C’nin kısa süreli ve uzun süreli etkinliğini göstermiştir.

Sonuçlar aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Primer sonlamın ve ICE çalışmasının diğer sonuçlan

Pozitif şekil ile belirtilen gelişme ²Negatif şekil ile belirtilen gelişme

³    MRC: Medikal Araştırma Konseyi

⁴    IS S: INCAT Duyusal Toplam Skoru

Tescilli ürün zayıf asidik pH’a ayarlanmıştır. GAMUNEX-C düşük bir tamponlama kapasitesine sahip olduğundan, infüzyon sırasında kan tarafından hızla nötralize edilir. Yüksek dozlarda GAMUNEX-C uygulandıktan sonra bile, kanın pH’ında herhangi bir değişiklik kaydedilmemiştir. Osmolalite 258 mOsmol/kg çözeltidir ve bu nedenle normal aralığa (285-295 mOsmol / kg) yakındır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

GAMUNEX-C içerisindeki immünoglubülin intravenöz uygulamadan sonra hastanın dolaşımında hemen ve tamamen biyoyararianıma katılır. Plazma ve ekstravasküler sıvı arasında hızlı bir şekilde dağılır; yaklaşık 3-5 günde intravasküler ve ekstravasküler bölümler arasında bir dengeye ulaşılır.

Emilim:

İntravenöz uygulama: İntravenöz uygulama sonrası, insan normal immünoglobulinin absorbsiyonu tam ve hızlıdır.

Subkutan uygulama: Kararlı durumda, toplam IgG plazma konsantrasyonları Cmaks ve Cmin arasındaki küçük dalgalanmalarla, 7 günlük dozaj süresinin üzerinde göreceli olarak sabit kalır.

Dağılım:

İntravenöz uygulama: İmmünoglobulinler plazma ve ekstravasküler sıvı arasında nispeten hızlı dağıldığından, preparatın miktarı uygulamadan 3-5 gün sonra intravasküler ekstravasküler kompartmanlar arasında dengeye ulaşır.

Subkutan uygulama: Yapılan klinik çalışmalarda GAMUNEX-C’nin haftalık subkutan uygulaması, i.v. uygulanmasından sonra elde edilen 9.58 mg/mL değerinden yaklaşık % 19 daha yüksek olan 11.4 mg/mL düzeyindeki toplam IgG dip plazma konsantrasyonunda, göreceli olarak sabit kararlı durum sağlamıştır. Klinik çalışmalar, subkutan uygulama ile GAMUNEX-C’nin dip düzeylerinin haftalık doz rejimi ile sürdürülebildiğini göstermiştir.

Biyotransformasvon:

İntravenöz ve subkutan uygulama: IgG ve IgG-kompl eksi eri mononükleer fagositik sistem hücrelerinde yıkılır.

Eliminasvon:

İntravenöz ve subkutan uygulama: GAMUNEX-C içerisindeki immünoglobulinin immün yetersiz hastalarda tayin edilen in vivo yanlanma ömrü yaklaşık 35 gün olup normal hastalar için rapor edilen IgG yanlanma ömründen 3 hafta fazladır. Bu yanlanma ömrü hastadan hastaya, özellikle primer bağışık sistem yetersizliği olan hastalarda değişir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durumlar:

Eliminasyonu dozla orantılı olarak lineerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İmmünoglobulinler insan vücudunun normal yapı taşlanndandır. Hayvanlarda, tek doz toksisite testleri, yüksek dozların aşın yüklemeyle doz aşımı etkisinden dolayı anlamsızdır.

Mükerrer doz toksisitesi ve embriyo-fetus toksisite testleri ise, antikorların indüksiyonu ve engellemeleri dolayısıyla pratik olarak mümkün değildir.

Klinik tecrübeler, immünoglobulinlerin kanserojenik ve mutajenik etkileri için önemli bir veri ortaya çıkarmamıştır. Farklı türlerde deneysel çalışmalar gerekli görülmemiştir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.

Aşırı Alkol Kullanımı, Alkolizm Alkol bağımlılığı, alkol kullanımı ve alkol sorunları arasındaki farkı açıklamak güçtür. Örneğin, geçmişte alkol kullanmış olan bir kimsenin mutlaka alkol bağımlısı olması gerekmez.