GALVUS MET 50/1000 mg 60 tablet Klinik Özellikler

Metformin Hcl + Vildagliptin }

Sindirim Sistemi ve Metabolizma > Oral Antidiyabetik İlaçlar > Vildagliptin ve Metformin
Novartis Sağlık,Gıda ve Tarım Ürünleri San. Tic. A.Ş. | 11 February  2011

4.1. Terapötik endikasyonlar

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:

Erişkinler

Hastanın güncel metformin dozuna dayanarak, GALVUS MET 50 mg/850 mg veya 50 mg/1000 mg günde iki tablet, sabah bir akşam bir tablet şeklinde kullanımı başlatılabilir. Önerilen günlük doz 100 mg vildagliptin artı 2000 mg metformin hidroklorürdür.

Ayrı tabletler halinde vildagliptin ve metformin alan hastalarda, her bileşenin aynı dozda içeren GALVUS MET tabletlerine geçilebilir.

100 mg vildagliptinin üzerindeki dozların kullanılması önerilmez.

Vildagliptin ve metforminin diğer antidiyabetik ajanlarla üçlü kombinasyonuna ilişkin klinik deneyim yoktur.

Uygulama şekli:

Oral kullanım içindir.

GALVUS MET’i yemeklerle birlikte veya yemeklerden hemen sonra almak metformine bağlı gastrointestinal semptomları azaltabilir (bkz Bölüm 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler :

Böbrek yetmezliği: Kreatinin klerensi <60 mL/dk olan hastalarda GALVUS MET kullanılmamalıdır (bkz bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği: Tedavi öncesi alanin aminotransferaz (ALT) veya aspartat aminotransferaz (AST) düzeyleri normalin üst sınırının (ULN) >3 katı olan karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda GALVUS MET kullanılmamalıdır (bkz bölüm 4.3, 4.4 ve 4.8).

Pediyatrik popülasyon: Güvenlilik ve etkililik verileri bulunmadığından GALVUS MET’in çocuklarda ve ergenlerde kullanılması önerilmez.

4.3. Kontrendikasyonlar

-Etkin maddeler veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık (bkz. Bölüm 6.1)

-Diyabetik ketoasidoz veya diyabetik pre-koma

-Kreatinin klerensinin <60 mL/dk olması şeklinde tanımlanan böbrek yetmezliği veya böbrek disfonksiyonu (bkz Bölüm 4.4)

-Böbrek fonksiyonunu değiştirme potansiyeli bulunan akut durumlar, örneğin:

- dehidratasyon,

- şiddetli enfeksiyon,

- şok,

- damar içine iyotlu kontrast madde verilmesi (bkz Bölüm 4.4). -Doku hipoksisine neden olabilecek akut veya kronik hastalık, örneğin:

- kardiyak veya respiratuar yetmezlik,

- yakın zamanda geçirilmiş miyokard infarktüsü,

- şok,

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Genel

GALVUS MET, insülin kullanması gereken hastalarda insülinin yerini alacak bir ilaç değildir ve tip I diyabetli hastalarda kullanılmamalıdır.

Laktik asidoz

Laktik asidoz çok nadir görülür fakat metformin birikimine bağlı olarak görülebilecek ciddi bir metabolik komplikasyondur. Metformin kullanan hastalarda bildirilen laktik asidoz olguları temelde belirgin böbrek yetmezliği olan diyabetik hastalarda görülmüştür. Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda laktat klirensi kısıtlanmış olabilir. Kötü kontrollü diyabet, ketoz, uzamış açlık, aşırı alkol alımı, karaciğer yetmezliği ve hipoksi ile giden tüm durumlar gibi ilgili diğer risk faktörleri değerlendirilerek laktik asidoz insidansı azaltılabilir ve azaltılmalıdır (bkz Bölüm 4.3 ve 4.5).

Laktik asidoz tanısı

Laktik asidoz asidotik dispne, karın ağrısı ve hipotermi ve ardından görülen koma ile karakterizedir. Tanısal laboratuar bulguları kan pH’sında düşüş, plazma laktat düzeylerinin 5 mmol/l’nin üzerinde olması ile anyon açıklığında ve laktat/piruvat oranında artıştır. Metabolik asidozdan şüphelenildiğinde, tıbbi ürünle tedavi kesilmeli ve hasta derhal hastaneye yatırılmalıdır (bkz Bölüm 4.9).

Böbrek yetmezliği

Metformin böbreklerden atıldığından, serum kreatinin konsantrasyonları düzenli olarak izlenmelidir:

- normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalarda en az yılda bir kez

- serum kreatinin düzeyleri normalin üst sınırında olan hastalarda ve yaşlı hastalarda yılda en az iki ila dört kez.

Yaşlı hastalarda böbrek yetmezliği sık görülür ve asemptomatiktir. Antihipertansif veya diüretik tedavisine başlamak veya bir NSAİİ ile tedaviye başlamak gibi böbrek fonksiyonunu bozabilecek durumlarda özellikle dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Tedavi öncesi ALT veya AST düzeyleri >3x ULN olan karaciğer yetmezliği olan hastalar GALVUS MET ile tedavi edilmemelidir (bkz Bölüm 4.2, 4.3 ve 4.8).

Karaciğer enzimlerinin takibi

Vildagliptin ile nadir hepatik disfonksiyon (hepatit gibi) vakaları bildirilmiştir. Bu vakalarda, hastalar genel olarak asemptomatik seyretmiştir ve klinik sekel kalmamış ve karaciğer fonksiyon testleri (LFT’ler) tedavinin bırakılmasını takiben normale dönmüştür. Hastanın başlangıç değerlerinin bilinebilmesi açısından, LFT’ler GALVUS MET ile tedaviye başlanmadan önce yapılmalıdır. GALVUS MET ile tedavi sırasında karaciğer fonksiyonu birinci yılda üç ayda bir ve sonrasında periyodik olarak takip edilmelidir. Transaminaz düzeylerinde artış yaşayan hastalar, ikinci bir karaciğer fonksiyonu değerlendirmesi ile takip edilerek bulgu doğrulanmalıdır ve sonrasında anormallik(ler) normale dönene kadar sık yapılacak LFT’lerle takip edilmelidir. AST veya ALT’de 3x ULN veya daha fazla bir artış görülmesi halinde, GALVUS MET tedavisinin kesilmesi önerilir. Sarılık veya diğer karaciğer disfonksiyonu bulguları gelişen hastalar GALVUS MET’i bırakmalıdır.

GALVUS MET tedavisinin kesilmesinin ve LFT’nin normale dönmesinden sonra GALVUS MET tedavisine yeniden başlanması önerilmez.

Kalp yetmezliği

New York Kalp Birliği (NYHA) fonksiyonel sınıf I-II konjestif kalp yetmezliği bulunan hastalarda vildagliptin tedavisi deneyimleri sınırlıdır ve dolayısıyla bu hastalarda vildagliptin kullanımında dikkatli olunmalıdır. Klinik çalışmalarda NYHA fonksiyonel sınıf III-IV hastalarda vildagliptin kullanımına ilişkin deneyim yoktur, bu nedenle bu hastalarda kullanılması önerilmez.

Metformin kalp yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir, dolayısıyla GALVUS MET de bu hasta popülasyonunda kontrendikedir (bkz Bölüm 4.3).

Deri hastalıkları

Klinik dışı toksikoloji çalışmalarında maymunların ekstremitelerinde vildagliptin kullanımı ile blister ve ülserasyon gibi cilt lezyonlarının geliştiği bildirilmiştir (bkz Bölüm 5.3). Her ne kadar klinik çalışmalarda cilt lezyonlarının insidansında bir artış gözlenmemişse de, diyabetik komplikasyonları olan hastalardaki deneyimler sınırlıdır. Bu nedenle, diyabetik hastanın rutin bakımı yapılırken, blister veya ülserasyon gibi deri hastalıklarının takibinin yapılması önerilir.

Cerrahi

GALVUS MET metformin içerdiğinden, genel aneztezi altında yapılacak elektif cerrahiden 48 saat önce tedavi kesilmeli ve en erken cerrahiden 48 saat sonra yeniden başlanmalıdır.

İyotlu kontrast madde verilmesi

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

GALVUS MET ile yapılmış resmi etkileşim çalışması yoktur. Aşağıdaki bölümlerde her etkin maddeye ilişkin elimizdeki mevcut bilgiler verilmektedir.

Vildagliptin

Vildagliptinin birlikte verilen tıbbi ürünlerle etkileşim potansiyeli düşüktür. Vildagliptin bir sitokrom P (CYP) 450 enzim substratı olmadığından ve CYP 450 enzimlerini inhibe etmediği veya indüklemediğinden, bu enzimlerin substratı, inhibitörü veya indükleyicisi olan etkin maddelerle etkileşmesi olası değildir.

Vildagliptin ile kombinasyon şeklinde oral antidiyabetik pioglitazon, metformin ve gliburid ile yapılan klinik çalışmaların sonuçları hedef popülasyonda klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşim göstermemiştir.

Sağlıklı olgularda digoksin (P-glikoprotein substratı) ve warfarin (CYP2C9 substratı) ile ilaç-ilaç etkileşimi çalışmalarında vildagliptin ile birlikte uygulama sonrasında klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşim gösterilmemiştir.

Sağlıklı olgularda ilaç-ilaç etkileşimi çalışmaları amlodipin, ramipril, valsartan ve simvastatin ile yapılmıştır. Bu çalışmalarda vildagliptin ile eşzamanlı uygulamada klinik olarak anlamlı farmakokinetik etkileşim görülmemiştir. Ancak bu hedef popülasyonda doğrulanmamıştır.

Diğer oral antidiyabetik tıbbi ürünlerde olduğu gibi, vildagliptinin hipoglisemik etkisi de tiazidler, kortikosteroidler, tiroid ürünleri ve sempatomimetikler gibi belli bazı etkin maddelerle azaltılabilir.

Metformin

Önerilmeyen kombinasyonlar

Akut alkol intoksikasyonunda (özellikle açlık, malnütrisyon veya karaciğer yetmezliği durumlarında) metformin etkin maddesi nedeniyle laktik asidoz riski artmıştır (bkz Bölüm 4.4). Alkol ve alkol içeren tıbbi ürünlerin tüketilmesinden kaçınılmalıdır.

Renal tübüler sekresyon yoluyla elimine edilen katyonik etkin maddeler (örn. simetidin), ortak renal tübüler transport sistemleri için rekabet yoluyla metformin ile etkileşebilir ve dolayısıyla metformin eliminasyonunda gecikmeye yol açarak laktik asidoz riskini artırabilir. Sağlıklı gönüllülelerde yapılan bir çalışmada günde iki defa 400 mg şeklinde verilen simetidin’in metformin’in sistemik maruziyetini (AUC) %50 artırdığını göstermiştir. Bu nedenle, renal tübüler sekresyon yoluyla elimine edilen katyonik tıbbi ürünler eş zamanlı olarak kullanılacağında glisemik kontrolün yakın takibi, önerilen pozoloji dahilinde doz düzenlemesi yapılması ve diyabetik tedavide değişiklikler yapılması düşünülmelidir (bkz Bölüm 4.4).

İyotlu kontrast maddenin damar içine verilmesi renal yetersizliğe neden olarak laktik asidoz riski oluşturan metformin birikimine yol açabilir. Testin öncesinde veya test sırasında metformin kesilmeli, 48 saat sonra ve yalnızca böbrek fonksiyonu yeniden değerlendirildikten ve normal olduğu görüldükten sonra yeniden başlanmalıdır.

Kullanımında dikkatli olunması gereken kombinasyonlar

Glukokortikoidler, beta-2-agonistler ve diüretiklerin intrensik hiperglisemik aktivitesi vardır. Hasta bilgilendirilmeli ve özellikle tedavinin başlangıcında daha sık kan glukoz takibi yapılmalıdır. Gerektiğinde eşlik eden tedavi sırasında veya kesildiğinde GALVUS MET dozunun düzenlenmesi gerekebilir.

Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri kan glukoz düzeylerini düşürebilir. Gerektiğinde, diğer tıbbi ürünle tedavi sırasında ve kesildiğinde antihiperglisemik tıbbi ürünün dozaj ı düzenlenmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Özel popülasyonlara ilişkin klinik etkileşim çalışması yürütülmemi ştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik / ve-veya / embriyonal/fetal gelisim / ve-veya / doğum / ve doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

GALVUS MET gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlarda GALVUS MET kullanımına ilişkin yeterli veri yoktur.

Hayvanlarda yapılan vildagliptin çalışmaları yüksek dozlarda üreme toksisitesi göstermiştir. Hayvanlarda yapılan metformin çalışmalarında ise üreme toksisitesi saptanmamıştır. Hayvanlarda yapılan vildagliptin ve metformin çalışmalarında herhangi bir teratojenite bulgusuna rastlanmamıştır, fakat maternotoksik dozlarda fetotoksik etkiler gözlenmiştir (bkz Bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Vildagliptinin insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, vildagliptinin sütle atıldığını göstermektedir.Emzirmenin durdurulup durdurulmayacağına ya da GALVUS MET tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına/tedaviden kaçınılıp kaçınılmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve GALVUS MET tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

Metforminin anne sütünde GALVUS MET’in terapötik dozları emziren kadınlara uygulandığı takdirde memedeki çocuk üzerinde etkiye neden olabilecek düzeyde atılmaktadır. Metformine bağlı olası yenidoğan hipoglisemisi riski nedeniyle GALVUS MET emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

GALVUS MET ile yapılmış terapötik klinik çalışma yoktur. Ancak GALVUS MET’in birlikte verilen vildagliptin ve metformine biyoeşdeğer olduğu gösterilmiştir (bkz Bölüm 5.2). Burada sunulan veriler, vildagliptinin metformine eklenmiş olduğu vildagliptin ve metforminin birlikte verilmesine ilişkindir. Metforminin vildagliptine eklendiği çalışma yoktur.

Advers reaksiyonların çoğunluğu tedavinin kesilmesini gerektirmeyen hafif ve geçici reaksiyonlar olmuştur. Advers reaksiyonlar ile yaş, etnik köken, maruziyet süresi ve günlük doz arasında bir ilişki bulunmamıştır.

Vildagliptin ile nadir hepatik disfonksiyon (hepatit gibi) olguları bildirilmiştir. Bu olgularda, hastalar genel olarak asemptomatik seyretmiştir, klinik sekel kalmamış ve karaciğer fonksiyon testleri tedavinin bırakılmasını takiben normale dönmüştür. Süreleri 24 haftaya kadar olan kontrollü monoterapi ve ek/kombine tedavi çalışmalarının verilerinde, ALT veya AST yükselmelerinin insidansı ^3x ULN (en az 2 ardışık ölçümde veya son tedavi vizitinde mevcut, şeklinde sınıflandırılmıştır) günde bir defa 50 mg vildagliptin, günde iki defa 50 mg vildagliptin ve karşılaştırılan tüm ilaçlarda sırasıyla %0.2, %0.3 ve %0.2 olarak bulunmuştur. Transaminazlardaki bu artışlar genel olarak asemptomatik, ilerleyici olmayan yapıda olmuştur ve kolestaz veya sarılık ile ilişkili olmamıştır.

Vildagliptin ile kontrollere benzer bir oranda, nadir anjiyoödem vakaları bildirilmiştir. Vakaların büyük çoğunluğu vildagliptin bir ACE inhibitörü ile birlikte verildiğinde (daha fazla vaka) bildirilmiştir. Olayların çoğu hafif şiddette olmuş ve vildagliptin tedavisine devam edildiğinde iyileşmiştir.

Çift kör çalışmalarda metformine ek tedavi olarak ve monoterapi olarak vildagliptin verilen hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar aşağıdaki sistem organ sınıfına göre ve mutlak sıklıkları ile verilmiştir. Advers reaksiyonların sıklığı; çok yaygın (> 1/10); yaygın (> 1/100, < 1/10); yaygın olmayan (> 1/1,000, < 1/100); seyrek (>1/10,000, <1/1,000), çok seyrek (<1/10,000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) olarak tanımlanmıştır. Her sıklık grubunda istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasında verilmiştir.

Çift kör çalışmalarda metformin artı plasebo’ya kıyaslanan metformine ek tedavi olarak günde 100 mg vildagliptin verilen hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=208)

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın:

Tremor , baş ağrısı, sersemlik

Yaygın olmayan: Yorgunluk

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Bulantı

Günde 100 mg vildagliptin ve metformin kombinasyonu ile yapılan kontrollü klinik çalışmalarda, günde 100 mg vildagliptin ve metformin kombinasyonu grubunda ya da plasebo ve metformin kombinasyonu grubunda advers reaksiyon nedeniyle çalışmadan ayrılan hiçbir hasta olmamıştır.

Klinik çalışmalarda hipoglisemi insidansı metformin ile kombinasyon şeklinde vildagliptin verilen hastalarda yaygın (%1), plasebo + metformin verilen hastalarda ise yaygın olmayan (%0.4) şeklinde bildirilmiştir. Vildagliptin kollarında şiddetli hipoglisemik olay bildirilmemiştir.

Klinik çalışmalarda metformine vildagliptin 100 mg/gün eklendiğinde kiloda başlangıca göre değişiklik olmamıştır (vildagliptin ve plasebo için sırasıyla +0.2 kg ve -1.0).

Sabit kombinasyonun etkin maddelerine ilişkin ek bilgiler :

Vildagliptin :

Çift kör çalışmalarda monoterapi şeklinde günde 100 mg vildagliptin verilen hastalarda bildirilen advers reaksiyonlar (N=1855)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Çok seyrek:

Üst solunum yolu enfeksiyonu, nazofarenjit

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Sersemlik

Yaygın olmayan: Baş ağrısı

Vasküler hastalıklar

Seyrek : Periferik ödem
Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın olmayan: Kabızlık

Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları

Yaygın olmayan: Artralji

Kontrollü monoterapi çalışmalarında advers reaksiyonlar nedeniyle çalışmadan ayrılmaların genel insidansı günlük 100 mg dozlarında vildagliptin ile tedavi edilen hastalarda (%0.3) plasebo (%0.6) veya diğerleriyle (%0.5) tedavi edilenlere kıyasla daha yüksek olmamıştır.

Karşılaştırmalı kontrollü monoterapi çalışmalarında hipoglisemi sık görülmemiş ve günlük 100 mg vildagliptin ile tedavi edilen hastalarda %0.4 oranında (1,855’de 7) görülürken, aktif karşılaştırma ilacı veya plasebo ile tedavi edilen gruplardaki hastalarda %0.2 (1,082’de 2) oranında görülmüş ve ciddi veya şiddetli olay bildirimi olmamıştır.

Klinik çalışmalarda vildagliptin 100 mg/gün monoterapi olarak verildiğinde kiloda başlangıca göre değişiklik olmamıştır (vildagliptin ve plasebo için sırasıyla -0.3 kg ve -1.3 kg).

Metformin :

Merformin bileşeni için bilinen advers reaksiyonlar

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Çok seyrek:

B vitamini emiliminde azalma ve laktik asidoz* 12

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Metalik tad

Gastrointestinal hastalıklar

Çok yaygın :

Bulantı, kusma, ishal, karın ağrısı ve iştah kaybı

Hepatobiliyer hastalıklar

Çok seyrek:

Karaciğer fonksiyon testi anormallikleri veya hepatit**

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Çok seyrek:

Eritem, prurit, ürtiker gibi cilt reaksiyonları

*Uzun dönem metformin ile tedavi gören hastalarda çok nadir olarak B12 vitamininin emiliminde ve serum düzeylerinde bir düşüş gözlenmiştir. Bir hasta megaloblastik anemi ile geldiğinde bu tür bir etiyolojinin akla getirilmesi önerilir.

**Metforminin kesilmesi ile iyileşen izole karaciğer fonksiyon testi anormalliği veya hepatit vakaları bildirilmiştir.

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

GALVUS MET için doz aşımına ilişkin veri yoktur.

Vildagliptin :

Vildagliptinde doz aşımı verileri sınırlıdır.

Vildagliptin ile doz aşımının olası semptomları hakkındaki bilgi 10 gün süreyle vildagliptin verilen sağlıklı hastalarda yapılan bir artan doz tolere edilebilirlik çalışmasından elde edilmiştir. 400 mg dozunda üç olguda kas ağrısı ve bir olguda hafif ve geçici parestezi, ateş, ödem ve lipaz düzeylerinde geçici bir artış görülmüştür. 600 mg dozunda bir olguda ellerde ve ayaklarda ödem, kreatin fosfokinaz (CPK), AST, C-reaktif protein (CRP) ve miyoglobin düzeylerinde artış görülmüştür. Üç olguda ise ayaklarda ödem, ve bunlardan ikisinde paresteziler görülmüştür. Çalışmadaki tıbbi ürünün kesilmesinin ardından tüm semptomlar ve laboratuar anormallikleri tedavi gerektirmeksizin iyileşmiştir.

Metformin :

Büyük bir metformin doz aşımı (veya eşlik eden laktik asidoz riski), tıbbi bir acil durum olan ve hastanede tedavi edilmesi gereken laktik asidoza neden olabilir.

Tedavi :

Metformini uzaklaştırmanın en etkin yolu hemodiyalizdir. Fakat vildagliptin hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz, ama majör hidroliz metaboliti (LAY 151) uzaklaştırılabilir. Destek tedavi verilmesi önerilir.

Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, Chlamydia ve Frengi Belsoğukluğu, bakterilerin sebep olduğu bir enfeksiyondur. Cinsel ilişki yoluyla bulaşır ve dölyatağı boynunda, idrar yollarında, anüste, makatta ve boğazda enfeksyona sebep olabilir. Kalp Krizi Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.