5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer sindirim kanalı ve metabolizma ürünleri

ATC kodu: A16AX14

Fabry hastalığı erkekleri ve kadınları etkileyen ilerleyici bir X-bağlı (X-linked) lizozomal depolama bozukluğudur. GLA geninde Fabry hastalığına neden olan mutasyonlar, glikosfingolipid substratı (örneğin GL-3, lizo-Gb) metabolizması için gerekli olan lizozomal enzim α-galaktozidaz A'da (α-Gal A) eksikliğe yol açar. Buna bağlı azalan α-Gal A aktivitesi, substratın duyarlı organlarda ve dokularda ilerleyici şekilde birikmesine neden olur ve bu da Fabry hastalığı ile ilişkili morbidite ve mortaliteye yol açar.

Etki mekanizması

Belirli GLA mutasyonları, anormal şekilde katlanmış ve stabil olmayan mutant α-Gal A formlarının üretilmesine neden olabilir. Migalastat, genotipleri uygun mutasyonlar olarak anılan belirli mutant α-Gal A formlarının aktif bölgelerine selektif ve geri çevrilebilir şekilde yüksek afiniteyle bağlanmak üzere tasarlanmış bir farmakolojik bir şaperondur. Migalastatın bağlanması bu mutant α-Gal A formlarını endoplazmik retikulumda stabilize eder ve lizozomlara uygun şekilde taşınmalarını kolaylaştırır. Lizozomlara girişin ardından migalastatın ayrılması ile α-Gal A yeniden aktive olur ve GL-3 ve ilgili substratların katabolizması gerçekleşir.



Sağlık çalışanları, GALAFOLD ile tedavi için uygun olan ve olmayan GLA mutasyonlarına www.galafoldamenabilitytable.com adresinden erişebilir.

Farmakodinamik etkiler

Faz 2 farmakodinamik çalışmalarda GALAFOLD ile uygulanan tedavi hastaların çoğunda genel olarak alyuvarlardaki ve yanı sıra deri ve böbrekteki endojen α-Gal A aktivitesinde artışlara neden olmuştur. Uygun mutasyonlara sahip hastalarda GL-3 düzeyleri idrarda ve böbrek interstisyal kapillerlerinde azalma eğilimi sergilemiştir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

GALAFOLD'un klinik etkililiği ve güvenliliği iki Faz 3 pivot klinik çalışmasında ve iki açık etiketli uzatma (OLE) klinik çalışmasında değerlendirilmiştir. Tüm hastalar önerilen 123 mg GALAFOLD dozunu iki günde bir almıştır.

Birinci Faz 3 klinik çalışması (ATTRACT), çalışmaya girişten önce enzim replasman tedavisi (ERT) almakta olan ve uygun mutasyonlara sahip olan 52 erkek ve kadın Fabry hastasında GALAFOLD'un ERT'ye (agalsidaz beta, agalsidaz alfa) kıyasla etkililiğinin ve güvenliliğinin değerlendirildiği randomize açık etiketli aktif karşılaştırmalı bir klinik çalışmadır (ERT deneyimli çalışma). Klinik çalışma iki periyod halinde yapılandırılmıştır. İlk periyotta (18 ay) ERT deneyimli hastalar ERT'den GALAFOLD'a geçmek veya ERT'ye devam etmek üzere randomize edilmiştir. İkinci periyod, tüm gönüllülerin GALAFOLD almış olduğu 12 aylık opsiyonel bir açık etiketli uzatma çalışmasıdır.

İkinci Faz 3 klinik çalışma (FACETS), 18 aylık açık etiketli periyot ile daha önce hiç ERT almamış veya daha önce ERT almış fakat en az 6 ay süresince bırakmış olan ve uygun mutasyonlara sahip olan 50 erkek ve kadın Fabry hastasında GALAFOLD'un etkililiğinin ve

güvenliliğinin değerlendirildiği, 6 aylık, randomize, çift kör, plasebo kontrollü (6 ay boyunca) bir klinik çalışmadır (ERT deneyimsiz klinik çalışma).

Faz 2 ve Faz 3 klinik çalışmalardan hastalar içeren birinci OLE çalışması (AT1001-041) tamamlanmıştır. Çalışma AT1001-041'i tamamlayan hastalarda migalastatın günde iki defa uygulanan 123 mg şeklindeki pazarlanmakta olan dozuna maruziyetin ortalama boyutu 3,57 (±1,23) yıl olmuştur (n=85). Ortalama maruziyet 5,6 yıldır.

İkinci OLE klinik çalışmasına (AT1001-042) hem OLE çalışması AT1001-041'den transfer edilmiş olan hastalar hem de direkt olarak Faz 3 ATTRACT çalışmasından gelen hastalar dahil edilmiştir ve bu çalışma devam etmektedir.

Böbrek Fonksiyonu

ERT deneyimli klinik çalışmada böbrek fonksiyonu 18 aya varan GALAFOLD tedavisi süresince stabil kalmıştır. eGFR'deki ortalama yıllık değişiklik hızı GALAFOLD grubunda -0,40 mL/dak/1,73 m (%95 CI: -2,272, 1,478; n=34), ERT grubunda ise -1,03

mL/dak/1,73 m (%95 CI: -3,636, 1,575; n=18) olmuştur. 30 ay süresince GALAFOLD ile tedavi uygulanan hastalarda eGFRdeğerinde başlangıca kıyasla meydana gelen ortalama yıllık değişiklik hızı -1,72 mL/dak/1,73 m (%95 CI: -2,653, -0,782; n=31) olmuştur.

ERT deneyimsiz klinik çalışmada ve açık etiketli uzatmada böbrek fonksiyonu 5 yıla varan GALAFOLD tedavisi süresince stabil kalmıştır. Ortalama 3,5 yıllık bir tedavinin ardından eGFRdeğerindeki ortalama yıllık değişiklik hızı -0,75 mL/dak/1,73 m (%95 CI: -1,89, 0,40; n=41) olmuştur. İlk 6 aylık plasebo kontrollü periyod boyunca klinik açıdan anlamlı hiçbir fark gözlenmemiştir.

Sol Ventriküler Kütle Endeksi (LVMi)

ERT deneyimli klinik çalışmada GALAFOLD ile uygulanan 18 aylık tedavinin ardından LVMi'de istatistiksel açıdan anlamlı bir azalma ortaya çıkmıştır (p< 0,05). Başlangıç değerleri GALAFOLD kolunda 95,3 g/m, ERT kolunda ise 92,9 g/m olarak tespit edilmiştir ve LVMi'de 18. ayda başlangıca kıyasla meydana gelen değişiklik GALAFOLD için -6,6 (%95 CI: -11,0, -2,1; n=31) ERT içinse -2,0 (%95 CI: -11,0, 7,0; n=13) olmuştur. Sol ventrikül hipertrofisi bulunan hastalarda (başlangıçtaki LVMi değeri kadınlar için > 95 g/m, başlangıçtaki LVMi değeri erkekler için > 115 g/m) LVMi'de (g/m) başlangıçtan 18.aya kadar meydana gelen değişiklik GALAFOLD ile -8,4 (%95 CI: -15,7, 2,6; n=13), ERT'yle ise 4,5

(%95 CI: -10,7, 18,4; n=5) olarak tespit edilmiştir. GALAFOLD'la uygulanan 30 aylık tedavinin ardından LVMi'de başlangıca kıyasla meydana gelen ortalama değişiklik -3,8 (%95 CI: -8,9, 1,3; n=28) olmuştur, başlangıçta sol ventrikül hipertrofisi bulunan hastalarda ise LVMi'de başlangıca kıyasla meydana gelen ortalama değişiklik -10,0 (%95 CI: -16,6, -3,3; n=10) olarak tespit edilmiştir.

ERT deneyimsiz klinik çalışmada GALAFOLD, LVMi'de istatistiksel açıdan anlamlı bir

azalma ortaya çıkarmıştır (p< 0,05); LVMi'de 18 ila 24. Ayda başlangıca kıyasla meydana

gelen ortalama değişiklik -7,7 (%95 CI: -15,4, -0,01; n=27) olmuştur. OLE'de takibin ardından

LVMi'de başlangıca kıyasla meydana gelen ortalama değişiklik 36. Ayda -8,3 (%95 CI: -17,1,

0,4; n=25) 48. Ayda ise -9,1 (%95 CI: -20,3, 2,0; n=18) olmuştur. Başlangıçta sol ventrikül hipertrofisi bulunan hastalarda (başlangıçtaki LVMi değeri kadınlar için > 95 g/m, başlangıçtaki LVMi değeri erkekler için > 115 g/m) LVMi'de 18 ila 24. ayda başlangıca kıyasla meydana gelen ortalama değişiklik -18,6 (%95 CI: -38,2, 1,0; n=8) olarak tespit edilmiştir. OLE'de takibin ardından başlangıçta sol ventrikül hipertrofisi bulunan hastalarda LVMi'de başlangıca kıyasla meydana gelen ortalama değişiklik 36. Ayda -30,0 (%95 CI: -57,9,

-2,2; n=4) 48. Ayda ise -33,1 (CI:-60,9, -5,4; n=4) olmuştur. İlk 6 aylık plasebo kontrollü periyod boyunca LVMi'de klinik açıdan anlamlı hiçbir fark gözlenmemiştir.

Hastalık Arka Planı

ERT deneyimli klinik çalışmada plazma lizo-Gbdüzeyleri hafifçe yükselmiştir fakat 30 aylık çalışma süresince GALAFOLD ile tedavi uygulanan uygun mutasyonlara sahip hastalarda düşük kalmıştır. Plazma lizo-Gbdüzeyleri 18 aya kadar ERT alan hastalarda da düşük kalmıştır.

ERT deneyimsiz klinik çalışmada GALAFOLD, uygun mutasyonlara sahip hastalarda, plazma lizo-Gbkonsantrasyonlarında ve böbrek interstisyal kapiller GL-3 inklüzyonlarında istatistiksel açıdan anlamlı azalmalar ortaya koymuştur. Aşama 1'de GALAFOLD'a randomize edilen hastalar 6. ayda ortalama interstisyal kapiller GL-3 birikiminde (-0,25 ± 0,10; -%39) plaseboya (+0,07 ± 0,13; + %14) kıyasla istatistiksel açıdan anlamlı düzeyde daha büyük azalma (±SEM) sergilemiştir (p=0,008). Aşama 1'de plaseboya randomize edilen ve 6. ayda (Aşama 2) GALAFOLD'a geçirilen hastalar 12. ayda interstisyal kapiller GL-3 inklüzyonlarında istatistiksel açıdan anlamlı azalmalar ortaya koymuştur (-0,33 ± 0,15; -%58) (p=0,014). GALAFOLD ile uygulanan 12 aylık tedavi sırasında birden fazla böbrek hücresi tipinde (podositler, mezengial hücreler ve glomerüler endotelyal hücreler) GL-3 düzeylerinde kalitatif azalmalar gözlenmiştir.

Birleşik Klinik Sonuçlar

ERT deneyimli klinik çalışmada renal, kardiyak ve serebrovasküler olaylar veya ölümden oluşan birleşik klinik sonuç üzerinde yapılan bir analiz, 18 ayda GALAFOLD tedavi grubunda gözlenen olayların sıklığının %29, ERT grubunda gözlemlenenlerin ise %44 olduğunu göstermiştir. 30 aylık bir periyodda GALAFOLD ile tedavi uygulanan hastalarda gözlenen olayların sıklığının (%32) 18 aylık periyodda gözlenenlerle benzer olduğu görülmüştür.

Hasta Tarafından Bildirilen Sonuç - Gastrointestinal Semptom Değerlendirme Ölçeği

ERT deneyimsiz klinik çalışmada Gastrointestinal Semptom Değerlendirme Ölçeği analizleri başlangıçta semptomlar görülen hastalarda GALAFOLD tedavisinin başlangıçtan 6. Aya kadar ishal alanında ve reflü alanında plaseboya kıyasla istatistiksel açıdan anlamlı (p< 0,05) iyileşmelerle ilişkili olduğunu ortaya koymuştur. Açık etiketli uzatma sırasında, ishal ve hazımsızlık alanlarında başlangıca kıyasla istatistiksel açıdan anlamlı (p< 0,05) iyileşmeler ve kabızlık alanında iyileşme yönünde bir eğilim gözlenmiştir.

Pediyatrik popülasyon

Avrupa İlaç Kurumu, Fabry hastalığının tedavisinde pediyatrik popülasyonun bir ya da daha fazla alt grubunda GALAFOLD ile yapılan çalışmalardan elde edilen sonuçların sunulması zorunluluğunu ertelemiştir (pediyatrik kullanım bilgileri için bkz. bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

150 mg'lik tek bir oral migalastat hidroklorür dozunun veya 2 saatlik 150 mg intravenöz infüzyonun mutlak biyoyararlanımı (EAA) yaklaşık %75'tir. 150 mg'lik migalastat hidroklorür çözeltisinin tek bir oral dozunu takiben pik plazma konsantrasyonuna ulaşılana kadar geçen süre yaklaşık 3 saat olmuştur. 50 mg'den 1250 mg'ye kadar olan migalastat hidroklorür oral dozlarında plazma migalastat maruziyeti (EAA) ve Cmaks, dozla orantılı artışlar sergilemiştir.

Yüksek yağ içeren bir öğünle birlikte veya yüksek yağ içeren ya da hafif bir öğünden bir saat önce veya hafif bir öğünden bir saat sonra migalastat uygulanması açlık durumuna kıyasla ortalama toplam migalastat maruziyetinde (EAA) %37 ila %42'lik anlamlı azalmalara ve ortalama pik migalastat maruziyetinde (C) %15 ila %40'lık azalmalara neden olmuştur (bkz. bölüm 4.2.).

Dağılım:

Sağlıklı gönüllülerde migalastatın artan tekli oral dozlarını (25 ile 675 mg migalastat hidroklorür) takiben dağılım hacmi (V/F), dokulara iyi düzeyde ve toplam vücut suyundan (42 litre) daha fazla dağıldığını gösterir şekilde, 77 ile 133 L arasında değişmiştir. 1 ile 100 µM konsantrasyon aralığında [C]-migalastat hidroklorür uygulanmasını takiben plazma proteinlerine tespit edilebilir düzeyde bağlanma gözlenmemiştir.

Biyotransformasyon:

In vivo verilere dayanarak, migalastat bir UGT substratıdır ve bu, minör bir eliminasyon mekanizmasıdır. Migalastat, in vitro bir P-glikoprotein (P-gP) substratı değildir ve migalastatın sitokrom P450'lerle ilaç-ilaç etkileşimine girmesi olasılık dışı kabul edilmektedir. Sağlıklı erkek gönüllüler üzerinde 150 mg [C]-migalastat hidroklorür ile yürütülen bir farmakokinetik çalışma, plazmada tespit edilen radyoaktif işaretli dozun %99'unun değişmemiş migalastat (%77) ve 3 dehidrojene O-glukuronid konjuge metabolitler, M1 - M3'ten (%13) oluştuğunu ortaya çıkarmıştır. Toplam radyoaktivitenin %9'unun serbest olduğu belirlenmiştir.

Eliminasyon:

Sağlıklı erkek gönüllüler üzerinde 150 mg [C]-migalastat hidroklorür ile yürütülen bir farmakokinetik çalışma, radyoaktif işaretli dozun yaklaşık %77'sinin idrarda tespit edildiğini ve dozun %55'inin değişmemiş migalastat, %4'ünün ise birleşik metabolitler, M1, M2 ve M3'ten oluştuğunu ortaya çıkarmıştır. Toplam radyoaktivitenin yaklaşık %5'inin serbest bileşenlerden oluştuğu belirlenmiştir. Radyoaktif işaretli dozun yaklaşık %20'si feçesle atılmıştır ve ölçümlenen tek bileşen değişmemiş migalastat olmuştur.

Artan tekli oral dozların (25 ile 675 mg migalastat hidroklorür) ardından klirense (CL/F) ilişkin herhangi bir eğilim bulunmamıştır. 150 mg'lik dozda, CL/F yaklaşık 11 ila 14 L/saat olmuştur. Aynı dozların uygulanmasının ardından ortalama eliminasyon yarı ömrü (t) yaklaşık 3 ila 5 saat arasında değişmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Fabry hastalığına sahip olan ve GFR değeri 30 mL/dak/1,73 m'den düşük olan kişilerde GALAFOLD araştırılmamıştır. Fabry görülmeyen ve çeşitli derecelerde böbrek yetersizliğine sahip olan gönüllüler üzerinde GALAFOLD ile gerçekleştirilen bir tek doz çalışmasında, maruziyetin şiddetli böbrek yetersizliği (GFR < 30 mL/dak/1,73 m) görülen gönüllülerde 4,3 kat arttığı gözlenmiştir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonunda bozulma bulunan gönüllülerde herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Metabolizma ve eliminasyon mekanizmaları ışığında, karaciğer fonksiyonunda düşüş olmasının migalastatın farmakokinetiğini etkilemesi beklenmemektedir.

Yaşlılar (> 65 yaş):

GALAFOLD üzerinde yürütülen klinik çalışmalara yaşları 65 ve üzeri olan az sayıda hasta dahil edilmiştir. Daha önce ERT almamış çalışma popülasyonundaki plazma migalastat klirensini konu alan bir popülasyon farmakokinetiği analizinde yaşın etkisi değerlendirilmiştir.

≥ 65 yaşındaki Fabry hastaları ile < 65 yaşındakiler arasındaki klirens farkı %20 olarak belirlenmiştir ve klinik açıdan anlamlı kabul edilmemiştir.

Cinsiyet:

Migalastatın erkeklerdeki ve kadınlardaki farmakokinetik özellikleri gerek sağlıklı gönüllülerde, gerekse Fabry hastalarında anlamlı düzeyde farklılık sergilememiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekli ve tekrarlayan dozlu çalışmaları içeren klinik dışı çalışmalar, erkek sıçanlarda migalastat tedavisiyle ilişkili şekilde gözlenen geçici ve tamamen geri çevrilebilir nitelikteki infertilite dışında, insanlar açısından spesifik bir tehlikeye işaret etmemektedir. Migalastat tedavisiyle

ilişkili infertilite, klinik açıdan anlam taşıyan maruziyetlerde bildirilmiştir. Dozun uygulanmadığı 4 haftanın sonunda kısırlığın tamamen ortadan kalktığı görülmüştür. Klinik öncesinde diğer iminoşekerlerle uygulanan tedaviyi takiben benzer bulgular gözlenmiştir. Tavşanlar üzerinde gerçekleştirilen embriyo-fetal toksisite çalışmasında embriyo-fetal ölüm, ortalama fetüs ağırlığında bir azalma, kemikleşme geriliği ve minör skeletal anormalliklerde hafif artışın da aralarında olduğu bulgular yalnızca maternal toksisite ile ilişkili dozlarda gözlenmiştir.

Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen 104 haftalık bir karsinojenisite çalışmasında, klinik açıdan etkili dozdaki maruziyetten (EAA) 19 kat daha yüksek bir doz seviyesinde erkeklerde pankreatik adacık hücre adenomlarının insidansında bir artış görülmüştür. Bu, serbest şekilde beslenen (ad libitum-fed) erkek sıçanlarda yaygın şekilde gözlenen spontan bir tümördür. Dişilerde benzer bulgular gözlenmediğinden, Tg.rasH2 fareler üzerinde yürütülen karsinojenisite çalışmalarında veya genotoksisite testlerinde herhangi bir bulgu ortaya çıkmadığından ve kemirgenler ya da maymunlarda herhangi bir pre-neoplastik bulgu tespit edilmediğinden, erkek sıçanlardaki bu gözlem tedaviyle ilişkili kabul edilmemektedir ve bu gözlemin insanlar açısından anlamı bilinmemektedir.

Ağız Kanseri Ağız kanserinin en yaygın türleri, dudak, dil, dişetidir. Nadiren yanak içi veya damak bölgelerini de içine alır.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.