5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diyabet tedavisinde kullanılan ilaçlar, sodyum-glukoz ko-transporter 2 (SGLT2) inhibitörleri

ATC kodu: A10BK01

Etki mekanizması

Dapagliflozin yüksek derecede potent (K: 0,55 nM), selektif ve geri dönüşümlü SGLT2 inhibitörüdür.

tübüle sodyum taşınmasını arttırır ve bu da tübüloglomerüler geribildirimi arttırır ve

intraglomeruler basıncı azaltır. Bu, ozmotik diürez ile birlikte, aşırı volüm yüklemesinde azalma, kan basıncında düşüş ve ön yük ve son yükte azalma sağlar ve bunlar kardiyak yeniden modelleme ve diyastolik fonksiyon ve renal fonksiyonu koruma üzerinde yararlı etkiler ortaya çıkarabilir. Dapagliflozinin kardiyak ve renal faydaları kan glukozu düşürücü etkisinin ötesine geçer ve DAPA-HF, DELIVER ve DAPA-CKD çalışmalarında ortaya konmuş olduğu gibi diyabet hastaları ile sınırlı değildir. Diğer etkiler arasında hematokrit artışı ve vücut ağırlığında azalma bulunur.

Dapagliflozin, böbreklerden glukoz reabsorpsiyonunu azaltarak gerek açlık gerekse post- prandiyal glukoz düzeylerini düşürür, idrarla glukoz atılımı sağlar. Bu glukoz atılımı (glukuretik etki) ilk dozdan sonra gözlenir, 24 saatlik doz uygulama aralığı boyunca süreklidir ve tedavi süresince bu etki korunur. Böbrek tarafından bu mekanizma ile uzaklaştırılan glukoz miktarı, kan glukoz konsantrasyonu ve glomerüler filtrasyon hızına bağlıdır. Dolayısıyla glukoz düzeyi normal olan gönüllülerde dapagliflozinin hipoglisemiye yol açma eğilimi düşüktür. Dapagliflozin hipoglisemiye cevaben normal endojen glukoz üretimini bozmaz. Dapagliflozin, insülin sekresyonunundan ve insülin etkisinden bağımsız etki gösterir. Dapagliflozin ile yürütülen klinik çalışmalarda beta hücre fonksiyonu için homeostaz model değerlendirmesinde (HOMA beta hücre) düzelme gözlenmiştir.

SGLT2 selektif şekilde böbrekte eksprese olur. Dapagliflozin, periferik dokulara glukoz taşınmasında önemli diğer glukoz taşıyıcılarını inhibe etmez ve glukoz absorpsiyonundan sorumlu, bağırsaktaki başlıca taşıyıcı olan SGLT1'e göre SGLT2 için >1400 kat daha seçicidir.

Farmakodinamik etkiler

Sağlıklı bireylerde ve tip 2 diabetes mellitusu olan bireylerde dapagliflozin uygulamasından sonra idrarla atılan glukoz miktarında artışlar görülmüştür. 12 hafta süreyle tip 2 diabetes mellitusu olan bireylere uygulanan 10 mg/gün dapagliflozin dozunda gün başına yaklaşık 70 g glukoz atılmıştır (280 kilokalori/gün'e eşdeğer). İki yıl boyunca 10 mg/gün dapagliflozin verilen tip 2 diabetes mellitusu olan bireylerde glukoz atılımının korunduğu yönünde kanıtlar görülmüştür.

Tip 2 diabetes mellitusu olan bireylerde dapagliflozin ile sağlanan üriner glukoz atılımı ayrıca ozmotik diüreze ve idrar hacminde artışa neden olur. 10 mg dapagliflozin ile tedavi edilen tip 2 diabetes mellitusu olan bireylerdeki idrar hacmi artışları 12 hafta süreyle korunmuştur ve yaklaşık 375 mL/gün düzeyinde olmuştur. İdrar hacmindeki artış, idrarla sodyum atılımında, serum sodyum konsantrasyonlarında değişiklikler ile bağlantılı olmayan küçük ve geçici bir artış ile ilişkilendirilmiştir.

Ayrıca idrarla ürik asit atılımı da geçici olarak artmış (3-7 gün) ve buna, serum ürik asit konsantrasyonunda sürekli bir azalma eşlik etmiştir. 24. haftada serum ürik asit konsantrasyonlarındaki düşüşler -48,3 mikromol/L ila -18,3 mikromol/L (-0,87 mg/dL ila

- 0,33 mg/dL) aralığında olmuştur. Klinik etkililik ve güvenlilik

Tip 2 diabetes mellitus

Glisemik kontrolünün iyileşmesi ve kardiyovasküler ve renal morbidite ve mortalitenin azalması tip 2 diyabet tedavisinin bütünleyici parçalarıdır.

FORZİGA'nın glisemik etkililiğini ve güvenliliğini değerlendirmek üzere 7056 tip 2 diyabeti olan bireyler ile on dört adet çift kör, randomize, kontrollü klinik çalışma gerçekleştirilmiştir: bu çalışmalarda 4737 birey dapagliflozin ile tedavi edilmiştir. On iki çalışmada tedavi süresi 24 hafta olup; sekizinde 24 ila 80 haftalık uzatma dönemleri yer almıştır (toplamda 104 haftaya kadar çalışma süresi), bir çalışma 28 hafta tedavi süresi ve bir çalışma süresi 52 hafta olup; 52 haftalık ve 104 haftalık uzatma dönemleri yer almıştır (toplam çalışma süresi 208 hafta). Ortalama diyabet süresi 1,4 ila 16,9 yıl aralığında olmuştur. Çalışmaya katılan bireylerin %50'sinde hafif derecede böbrek yetmezliği ve %11'inde orta derecede böbrek yetmezliği olmuştur. Bireylerin %51'i erkek, %84'ü Beyaz, %8'i Asyalı, %4'ü Siyah ve %4'ü diğer etnik gruplardandır. Bireylerin %81'inde vücut kitle indeksi (VKİ)  27'dir. Ayrıca, yeterince kontrol altına alınamayan tip 2 diyabeti ve hipertansiyonu olan hastalarda iki adet 12 haftalık, plasebo-kontrollü çalışma yürütülmüştür.

Kardiyovasküler ve renal olaylar üzerindeki etkinin değerlendirilmesi amacıyla, kanıtlanmış kardiyovasküler hastalığı bulunan veya bulunmayan, tip 2 diyabetli 17160 hasta üzerinde plaseboyla karşılaştırmalı şekilde 10 mg dapagliflozin ile bir kardiyovasküler sonuç çalışması (DECLARE) gerçekleştirilmiştir.

Glisemik kontrol Monoterapi

Yeterli derecede kontrol edilemeyen tip 2 diabetes mellitusu olan bireylerde FORZİGA ile monoterapinin güvenliliğini ve etkililiğini değerlendirme amacıyla çift kör, plasebo kontrollü, 24 hafta süreli (ek uzatma süreli) bir çalışma gerçekleştirilmiştir. Dapagliflozin ile günde bir kez tedavi sonucunda HbA1c'de plasebo ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı düşüşler sağlanmıştır (p < 0,0001) (Tablo 2).

Uzatma döneminde HbA1c düşüşü 102. haftaya kadar sürmüştür. (10 mg dapagliflozin ve plasebo için düzeltilmiş başlangıca göre ortalama değişiklik sırasıyla -%0,61 ve -%0,17).

Tablo 2. Monoterapi olarak dapagliflozinin plasebo kontrollü çalışmasının 24. hafta sonuçları (LOCF)

Monoterapi
	Dapagliflozin 10 mg	Plasebo
N	70	75
HbA1c (%) Başlangıç (ortalama) Başlangıca göre değişiklik Plaseboya göre fark (%95 GA)	8,01 -0,89 -0,66 (-0,96, -0,36)	7,79 -0,23
HbA1c < %7'ye ulaşan gönüllü yüzdesi Başlangıca göre düzeltilen	50,8	31,6
Vücut ağırlığı (kg) Başlangıç (ortalama) Başlangıca göre değişiklik Plaseboya göre fark (%95 GA)	94,13 -3,16 -0,97 (-2,20, 0,25)	88,77 -2,19
Kısa süreli çift kör dönemde,çiftkörçalışmailacındanenaz bir doz almış tüm randomize



c Başlangıçtaki değere göre düzeltilen küçük kareler ortalaması

*p değeri < 0,0001; plasebo karşısında

§ İkincil sonlanım noktaları için ardışık test prosedürü nedeniyle istatistiksel anlamlılık açısından değerlendirilmemiştir.

x GA: Güven Aralığı

İlave kombinasyon tedavisi

52 haftalık, aktif kontrollü bir eşdeğerlik çalışmasında (52 ve 104 haftalık uzatma periyoduna sahip), glisemik kontrolün yetersiz olduğu bireylerde (HbA1c > %6,5 ve ≤ %10) metformine ilave tedavi olarak bir sülfonilüreye (glipizid) karşı, metformine ilave tedavi olarak FORZİGA değerlendirilmiştir. Bulgular, glipizide kıyasla HbA1c'de başlangıçtan 52. haftaya kadar benzer bir ortalama azalmayı ve böylece eşdeğerliği göstermiştir (Tablo 3). 104. haftada, HbA1c'de başlangıca göre düzeltilmiş ortalama değişiklik dapagliflozin için -%0,32 ve glipizid için -%0,14'tür. 208. haftada, Hb1Ac'de başlangıca göre düzeltilmiş ortalama değişiklik dapagliflozin için %-0,10 ve glipizid için 0,20% dir. 52. ve 104. ve 208. haftalarda, glipizid ile tedavi edilen grup ile (sırasıyla %40,8, %47,0, %50,0) karşılaştırıldığında dapagliflozin ile tedavi edilen grupta (sırasıyla %3,5, %4,3 ve %5,0) anlamlı olarak daha düşük bir birey oranında en az bir hipoglisemi olayı yaşanmıştır.104. ve 208. haftada çalışmaya devam eden birey oranı dapagliflozin ile tedavi edilen grup için %56,2 ve %39,7 ve glipizid ile tedavi edilen grup için %50,0 ve %34,6'dir.

Tablo 3. Metformine ilave tedavi olarak dapagliflozin ile glipizidi karşılaştıran aktif kontrollü çalışmanın 52. hafta sonuçları (LOCF)

Parametre	Dapagliflozin + metformin	Glipizid + metformin
N	400	401
HbA1c (%) Başlangıç (ortalama) Başlangıca göre değişiklik Glipizid + metforminden farkı (%95 GA)	7,69 -0,52 0,00 (-0,11, 0,11)	7,74 -0,52
Vücut ağırlığı (kg) Başlangıç (ortalama) Başlangıca göre değişiklik Glipizid + metforminden farkı (%95 GA)	88,44 -3,22 -4,65 (-5,14, -4,17)	87,60 1,44

Metformin, glimepirid, metformin ve bir sülfonilüre, sitagliptin (metforminle veya metforminsiz) ya da insüline ilave tedavi olarak dapagliflozin, plasebo alan bireyler ile karşılaştırıldığında 24 haftada HbA1c'de istatistiksel olarak anlamlı düşüşler sağlamıştır (p < 0,0001; Tablo 4, 5 ve 6).

24. haftada HbA1c'de gözlenenazalmalar,48haftalıkverilere (glimepirid) ve 104 haftalık

korunmuştur. 48. haftada sitagliptine ilave edildiğinde (metforminle veya metforminsiz), 10 mg dapagliflozin ve plasebo için başlangıca göre düzeltilmiş ortalama değişiklik sırasıyla

-%0,30'dur ve %0,38'dir. Metformine ilave edilme çalışması için, HbA1c'deki azalmalar

102. haftaya kadar korunmuştur (10 mg dapagliflozin ve plasebo için başlangıca göre düzeltilmiş ortalama değişiklik sırasıyla -%0,78 ve %0,02). İnsülin için 104. haftada (ilave oral glukoz düşürücü tıbbi ürünler varlığında veya yokluğunda), HbA1c'deki azalmalara ilişkin olarak 10 mg dapagliflozin ve plasebo için başlangıca göre düzeltilmiş ortalama değişiklik sırasıyla -%0,71 ve -%0,06'dır. 48 ve 104. haftalarda insülin dozu 76 IU/gün'lük ortalama bir dozda 10 mg dapagliflozin ile tedavi edilen bireylerde başlangıca göre stabil kalmıştır. Plasebo grubunda 48 ve 104. haftalarda başlangıca göre sırasıyla 10,5 IU/gün ve 18,3 IU/gün'lük (ortalama doz 84 ve 92 IU/gün) ortalama bir artış söz konusudur. 104. haftada çalışmada kalan birey oranı 10 mg dapagliflozin ile tedavi edilen grup için %72,4'tür ve plasebo grubu için %54,8'dir.

Tablo 4. Metformin ya da sitagliptin (metforminle veya metforminsiz) ile ilave kombinasyon tedavi olarak dapagliflozine yönelik plasebo kontrollü çalışmaların 24 haftalık sonuçları (LOCF)

İlave kombinasyon tedavisi
	Metformin		DPP-4 inhibitör (sitagliptin) ± metformin
	Dapagliflozin 10 mg	Plasebo	Dapagliflozin 10 mg	Plasebo
N	135	137	223	224
HbA1c (%) Başlangıç (ortalama) Başlangıca göre değişiklik Plaseboya göre fark (%95 GA )	7,92 -0,84 -0,54* (-0,74, -0,34)	8,11 -0,30	7,90 -0,45 -0,48* (-0,62, -0,34)	7,97 0,04
HbA1c < %7'ye ulaşan gönüllü yüzdesi Başlangıca göre düzeltilen	40,6**	25,9
Vücut ağırlığı (kg) Başlangıç (ortalama) Başlangıca göre değişiklik Plaseboya göre fark (%95 GA )	86,28 -2,86 -1,97* (-2,63, -1,31)	87,74 -0,89	91,02 -2,14 -1,89* (-2,37, -1,40)	89,23 -0,26
*p değeri < 0,0001; plasebo + oral glukoz düşürücü tıbbi ürüne karşı **p değeri < 0,05; plasebo + oral glukoz düşürücü tıbbi ürüne karşı

Tablo 5. 24 haftalık, plasebo-kontrollü, ek sülfonilüre (glimepirid) ya da metformin ve bir sülfonilüre ile kombine dapagliflozin çalışmalarının sonuçları

	Ek kombinasyon
	Sülfonilüre (glimepirid)		Sülfonilüre +metformin
Dapagliflozin 10 mg		Plasebo	Dapagliflozin 10 mg	Plasebo
N	151	145	108	108
HbA1c (%)
Başlangıç değeri (ortalama)	8,07	8,15	8,08	8,24
Başlangıç seviyesine göre değişim	-0,82	-0,13	-0,86	-0,17
Plaseboya göre farkı	-0,68*		-0,69*
(%95 güven aralığı)	(-0,86,-0,51)		(-0,89,-0,49)
HbA1c < 7% (LOCF) ulaşan hastalar (%)
Başlangıç değerine göre düzeltilmiş	31,7*	13,0	31,8*	11,1
Vücut ağırlığı (kg) (LOCF)
Başlangıç değeri (ortalama)	80,56	80,94	88,57	90,07
Başlangıç seviyesine göre değişim	-2,26	-0,72	-2,65	-0,58
Plaseboya göre farkı	-1,54*		-2,07*
(%95 güven aralığı)	(-2,17, -0,92)		(-2,79, -1,35)

1glimepirid 4 mg/gün;

2Metformin (çabuk- ya da uzatılmış-salımlı formülasyonlar) >1500 mg/gün, ek olarak, deneye katılmadan önce en az 8 hafta boyunca, maksimum dozun en az yarısı olacak şekilde, maksimum tolere edilebilir dozda bir sülfonilüre

aBaşlangıç seviyesi ve en az 1 başlangıç sonrası etkinlik ölçümü olan randomize ve tedavi edilen hastalar

b1. ve 2. kolonlar; LOCF metoduyla analiz edilmiş HbA1c (bkz. dipnot d); 3. ve 4. kolonlar LRM metoduyla analiz edilmiş HbA1c (bkz. dipnot e)

c Başlangıç değerine göre düzeltilmiş en küçük kareler ortalaması

d LOCF: İleri aktarılan son gözlem (kurtarma tedavisi yapılan bireylerde kurtarma öncesinde)

e BTÖ: Boylamsal tekrarlanmış ölçümler analizi

* plasebo + oral glukoz-düşürücü tıbbi ürün(ler)e göre p-değeri < 0,0001

Tablo 6. İnsülin ile kombinasyon halinde (tek başına veya oral glukoz düşürücü tıbbi ürünlerle birlikte) dapagliflozine yönelik plasebo kontrollü çalışmada 24. hafta sonuçları (LOCF)

Parametre	10 mg dapagliflozin + insülin ± oral glukoz düşürücü tıbbi ürünler	Plasebo + insülin ± oral glukoz düşürücü tıbbi ürünler
N	194	193
HbA1c (%) Başlangıç (ortalama) Başlangıca göre değişiklik Plaseboya göre fark (%95 GA)	8,58 -0,90 -0,60 (-0,74, -0,45)	8,46 -0,30
Vücut ağırlığı (kg) Başlangıç (ortalama) Başlangıca göre değişiklik Plaseboya göre fark (%95 GA)	94,63 -1,67 -1,68 (-2,19, -1,18)	94,21 0,02
Plaseboya göre fark (%95 GA) Ortalama günlük insülin dozunda en az %10 düşüş olan bireyler (%)	77,96 -1,16 -6,23 (-8,84, -3,63) 19,7	73,96 5,08 11,0

İlaç-naif hastalarda metformin ile kombinasyon halinde

İlaç-naif hastalarda metformin ile kombinasyon halinde dapagliflozin'in (5 mg veya 10 mg) etkililik ve güvenliliğini her iki ilacın tek başına uygulanmasına kıyasla değerlendirmek üzere iki aktif kontrollü, 24 haftalık çalışmaya yeterli düzeyde kontrol altına alınmayan tip 2

Metformin (günde 2000 mg'a kadar) ile kombinasyon halinde dapagliflozin 10 mg tedavisi, kombinasyonun ayrı ayrı bileşenlerine kıyasla HbA1c'de anlamlı iyileşme sağlamış (Tablo 7) ve açlık plazma glukozunda (AKŞ) (kombinasyonun ayrı ayrı bileşenlerine kıyasla) ve vücut ağırlığında (metformine kıyasla) daha fazla düşüşle sonuçlanmıştır.

Tablo 7. İlaç-naif hastalarda dapagliflozin ve metformin kombinasyonunu araştıran aktif kontrollü bir çalışmada 24. hafta sonuçları (LOCF)

	Dapagliflozin 10 mg + metformin	Dapagliflozin 10 mg	Metformin
Parametre
N	211	219	208
HbA1c (%) Başlangıç (ortalama) Başlangıçtan itibaren değişime Dapagliflozine kıyasla fark (%95 GA) Metformine kıyasla fark (%95 CGA)	9,10 -1,98 −0,53 (−0,74, −0,32) −0,54 (−0,75, −0,33)	9,03 -1,45 −0,01 (−0,22, 0,20)	9,03 -1,44

Uzatılmış salımlı eksenatid ile kombinasyon tedavisi

Yirmi sekiz haftalık çift kör, aktif komparatör-kontrollü bir çalışmada, dapagliflozin ve uzatılmış salımlı eksenatid (bir GLP-1 reseptör agonisti) kombinasyonu, tek başına metformin ile yeterli glisemik kontrol sağlanamayan (HbA1c ≥%8 ve ≤ %12) hastalarda tek başına dapagliflozin ve uzatılmış salımlı eksenatid ile karşılaştırılmıştır. Tüm tedavi gruplarında başlangıca kıyasla HbA1c'de düşüş olmuştur. Dapagliflozin 10 mg ve uzatılmış salımlı eksenatid kombinasyonu uygulanan grupta, başlangıca göre HbA1c'de tek başına dapagliflozin ve uzatılmış salımlı eksenatid ile görülenden daha fazla düşüş gözlenmiştir (Tablo 8).

Tablo 8. Metformin ile kombinasyon halinde tek başına dapagliflozin ve uzatılmış salımlı eksenatide kıyasla dapagliflozin ve uzatılmış salımlı eksenatid kombinasyonunu araştıran 28 haftalık çalışma sonuçları (tedavi amaçlanmış hastalar)

	Dapagliflozin 10 mg QD + uzatılmış salımlı eksenatid 2 mg QW	Dapagliflozin 10 mg QD + plasebo QW	Uzatılmış salımlı eksenatid 2 mg QW + plasebo QD
Parametre
N	228	230	227
HbA1c (%)
Başlangıç (ortalama)	9,29	9,25	9,26
Başlangıçtan itibaren değişim	-1,98	-1,39	-1,60
Kombinasyon ve tekli tıbbi ürün arasında başlangıçtan itibaren değişimde ortalama fark (%95 GA)		-0,59* (-0,84, -0,34)	-0,38** (-0,63, -0,13)
	44,7	19,1	26,9
Vücut ağırlığı (kg)
Başlangıç (ortalama)	92,13	90,87	89,12
Başlangıçtan itibaren değişim	-3,55	-2,22	-1,56
Kombinasyon ve tekli tıbbi ürün arasında başlangıçtan itibaren değişimde ortalama fark (%95 GA)		-1,33* (-2,12, -0,55)	-2,00* (-2,79, -1,20)
QD=günde bir kez, QW=haftada bir kez, N=hasta sayısı, GA=güven aralığı. P-değerlerinin tümü üst katlılık için ayarlanmış p-değerleridir. Analizler kurtarma tedavisinden sonraki ölçümleri ve çalışma ilacının erken sonlandırılmasından sonra yapılan ölçümleri içermez.

Açlık plazma glukozu

Monoterapi olarak veya metformin, glimepiride, metformin ve bir sülfonilüre, sitagliptin (metforminle veya metforminsiz) ya da insüline ilave tedavi olarak 10 mg dapagliflozin ile tedavi sonucunda, AKŞ düzeylerinde plasebo ile karşılaştırıldığında (-0,33 mmol/L ila 0,21 mmol/L [-6,0 mg/dL ila 3,8 mg/dL]) istatistiksel olarak anlamlı düşüşler meydana gelmiştir (-1,90 mmol/L ila -1,20 mmol/L [-34,2 mg/dL ila -21,7 mg/dL]). Bu etki, tedavinin birinci haftasında gözlenmiştir ve 104. haftaya kadar uzatılan çalışmalarda devam etmiştir.

Dapagliflozin 10 mg ve uzatılmışsalımlıeksenatidkombinasyonu 28. hafta AKŞ'de anlamlı

dapagliflozin için -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) ile (p < 0,001) ve tek başına eksenatid için - 2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) ile (p < 0,001) karşılaştırılmalı.

Yalnızca bu konunun araştırıldığı bir çalışmada eGFR değeri ≥ 45 ila < 60 mL/dak/1,73 m2 olan diyabetli hastalarda dapagliflozin ile uygulanan tedavi 24 haftada FPG'de azalmalar ortaya çıkarmıştır: plaseboyla elde edilen -0,27 mmol/L ‘ye karşılık (-4,87 mg/dL) -1,19 mmol/L (-21,46 mg/dL) (p=0,001).

Post-prandiyal glukoz

Glimepiride ilave olarak 10 mg dapagliflozin ile tedavi sonucunda 24. haftada 2 saatlik post- prandiyal glukoz değerinde istatistiksel olarak anlamlı düşüşler sağlanmış olup bu etki 48. haftaya kadar devam etmiştir.

Sitagliptine (metforminle veya metforminsiz) ilave olarak 10 mg dapagliflozin tedavisi, 24 haftada, 2 saatlik post-prandiyal glukoz düzeyinde azalmalar ile sonuçlanmış olup bu etki

48. haftaya kadar devam etmiştir.

Dapagliflozin 10 mg ve uzatılmış salımlı eksenatid kombinasyonu, her iki tıbbi ürünün tek başına uygulamasına kıyasla 28. haftada 2. saatlik post-prandiyal glukoz düzeyinde anlamlı şekilde daha fazla düşüşle sonuçlanmıştır.

Vücut ağırlığı

Metformin, glimepirid, metformin ve bir sülfonilüre, sitagliptin (metforminle veya metforminsiz) veya insüline ilave olarak 10 mg dapagliflozin, 24. haftada vücut ağırlığında istatistiksel olarak anlamlı düşüş sağlamıştır (p < 0,0001, Tablo 4 ve 5). Bu etkiler uzun süreli çalışmalarda korunmuştur. 48. haftada, plaseboya kıyasla sitagliptine ilave tedavi olarak (metforminle veya metforminsiz) dapagliflozin için fark -2,22 kg'dır. 102. haftada, plaseboya kıyasla metformine ilave tedavi olarak veya plaseboya kıyasla insüline ilave olarak dapagliflozin için fark sırasıyla -2,14 ve -2,88 kg'dır.

Aktif kontrollü bir eşdeğerlik çalışmasında metformine ilave tedavi olarak dapagliflozin, glipizide kıyasla 52. haftada vücut ağırlığında -4,65 kg'lık istatistiksel olarak anlamlı bir azalma (p < 0,0001, Tablo 3) ile sonuçlanmış ve bu, 104. ve 208. haftada korunmuştur (sırasıyla -5,06 kg ve -4,38 kg ).

Dapagliflozin 10 mg ve uzatılmış salımlı eksenatid kombinasyonu, her iki tıbbi ürünün tek başına uygulamasına kıyasla anlamlı şekilde daha fazla kilo kaybı ile sonuçlanmıştır (Tablo 8).

Vücut bileşimini değerlendirmek üzere çift enerjili X-ışını absorpsiyometrisinin (DXA) kullanıldığı, 182 diyabetik birey ile gerçekleştirilen 24 haftalık bir çalışma, yağsız doku veya sıvı kaybı yerine DXA ile ölçüldüğünde, plasebo ve metformin ile karşılaştırıldığında 10 mg dapagliflozin ve metformin ile sırasıyla vücut ağırlığında ve vücut yağ kütlesinde düşüşlerin olduğunu göstermiştir. FORZİGA ve metformin ile tedavi sonucunda, manyetik rezonans görüntüleme alt çalışmasında plasebo ve metformin tedavisi ile karşılaştırıldığında iç organ yağ dokusunda sayısal azalma gözlenmiştir.

Kan basıncı

değerler plasebo grubu için sırasıyla -0,5 mmHg ve -0,5 mmHg olmuştur. 104 haftaya kadar benzer azalmalar gözlenmiştir.

Dapagliflozin 10 mg ve uzatılmış salımlı eksenatid kombinasyonu, tek başına dapagliflozin (- 1,8 mmHg, p < 0,05) ve tek başına uzatılmış salımlı eksenatide (-1,2 mmHg, p < 0,01) kıyasla

28. haftada sistolik kan basıncında anlamlı şekilde daha fazla düşüşle (-4,3 mmHg) sonuçlanmıştır.

Yeterince kontrol altına alınamayan tip 2 diyabeti ve hipertansiyonu (bir çalışmada bir ACE-I ya da ARB ile önceden mevcut stabil tedaviye ve diğer çalışmada ACE-I ya da ARB artı bir ilave antihipertansif tedaviye rağmen) olan toplam 1062 hasta, iki adet 12-haftalık, plasebo- kontrollü çalışmada dapagliflozin 10 mg ya da plasebo ile tedavi edilmiştir. Her iki çalışmada,

12. haftada dapagliflozin 10 mg artı alışıldık antidiyabetik tedavi, HbA1c'de düzelme sağlamış ve plasebo açısından düzeltilmiş sistolik kan basıncında sırasıyla ortalama 3,1 ve 4,3 mmHg azalma sağlamıştır.

Yalnızca bu konunun araştırıldığı bir çalışmada eGFR değeri ≥ 45 ila < 60 mL/dak/1,73 m2 olan diyabetli hastalarda dapagliflozin ile uygulanan tedavi 24 haftada oturur pozisyondaki sistolik kan basıncında azalmalar ortaya çıkarmıştır: plaseboyla elde edilen -1,7 mmHg‘ye karşılık -4,8 mmHg (p < 0,05).

Orta derecede böbrek yetmezliği görülen hastalarda glisemik kontrol KBH 3A (eGFR ≥ 45 ila



< 60 mL/dak/1,73 m)

Dapagliflozinin etkililiği yalnızca bu konunun araştırıldığı bir çalışmada eGFR değeri ≥ 45 ila

< 60 mL/dak/1,73 m2 olan ve olağan bakımla yeterli glisemik kontrol sağlanamayan diyabetli hastalarda değerlendirilmiştir. Dapagliflozinle uygulanan tedavi HbA1c'de ve vücut ağırlığında plaseboya kıyasla azalmalar ortaya çıkarmıştır (Tablo 9).

Tablo 9. eGFR değeri ≥ 45 ila < 60 mL/dak/1,73 molan diyabetli hastalarda dapagliflozinle yapılan plasebo kontrollü bir çalışmanın 24. hafta sonuçları

	Dapagliflozin 10 mg	Plasebo
N	159	161
HbA1c (%)
Başlangıç (ortalama)	8,35	8,03
Başlangıca göre değişiklik	-0,37	-0,03
Plaseboya kıyasla fark (%95 GA)	-0,34* (-0,53, -0,15)
Vücut ağırlığı (kg)
Başlangıç (ortalama)	92,51	88,30
Başlangıca göre değişiklik yüzdesi	-3,42	-2,02
Plaseboya kıyasla fark yüzdesindeki değişiklik (%95 GA)	-1,43* (-2,15, -0,69)

Başlangıç HbA1c değeri ≥ %9 olan hastalar

Başlangıçta HbA1c değeri ≥ %9,0 olan bireylerle gerçekleştirilen önceden tanımlanmış olan bir analizde 10 mg dapagliflozin ile tedavi sonucunda 24. haftada HbA1c'de istatistiksel olarak anlamlı düşüşler elde edilmiştir (monoterapi olarak: düzeltilmiş başlangıca göre ortalama değişiklik: 10 mg dapagliflozin ve plasebo için sırasıyla -%2,04 ve %0,19; metformine ilave tedavi olarak: düzeltilmiş başlangıca göre ortalama değişiklik: dapagliflozin ve plasebo için sırasıyla -%1,32% ve -%0,53).

Kardiyovasküler ve renal sonuçlar

Dapagliflozinin Kardiyovasküler Olaylar Üzerindeki Etkisi (DECLARE) çalışması, mevcut arka plan tedavisine eklendiğinde dapagliflozinin kardiyovasküler ve renal sonuçlar üzerinde plaseboya kıyasla etkisini belirlemek üzere gerçekleştirilmiş olan uluslararası, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmaydı. Tüm hastalarda tip 2 diyabet ve en az iki ilave kardiyovasküler risk faktörü (erkeklerde yaşın ≥ 55 olması veya kadınlarda yaşın ≥ 60 olması ve dislipidemi, hipertansiyon ya da eşzamanlı tütün kullanımı durumlarından bir veya daha fazlasının mevcut olması) ya da kanıtlanmış kardiyovasküler hastalık mevcuttu.

Randomize edilen 17160 hastanın 6974'ü (%40,6) kanıtlanmış kardiyovasküler hastalığa sahipti, 10186'sında ise (%59,4) kanıtlanmış kardiyovasküler hastalık mevcut değildi. 8582 hasta 10 mg dapagliflozine, 8578'i ise plasebo randomize edildi ve medyan 4,2 yıl süresince takip edildi.

Çalışma popülasyonunun ortalama yaşı 63,9'du ve %37,4'ü kadındı. Toplamda %22,4'ü

≤ 5 yıldır diyabetliydi ve diyabetin ortalama süresi 11,9 yıldı. Ortalama HbA1c %8,3, ortalama beden kütle indeksi (BKİ) ise 32,1 kg/m2'ydi.

Başlangıçta hastaların %10,0'ı kalp yetersizliği öyküsüne sahipti. Ortalama eGFR 85,2 mL/dak/1,73 m2'ydi, hastaların %7,4'ünde eGFR < 60 mL/dak/1,73 m2'ydi, hastaların

%30,3'ünde ise mikroalbüminüri veya makroalbüminüri (UACR sırasıyla ≥ 30 ila ≤ 300 mg/g veya > 300 mg/g) mevcuttu.

Hastaların çoğu (%98) başlangıçta metformin (%82), insülin (%41) ve sülfonilüreyi (%43) içeren bir ya da daha fazla diyabetik ilaç kullanmıştır.

Birincil sonlanım noktaları, kardiyovasküler ölüm, miyokard infarktüsü ya da iskemik inmeden (MACE) oluşan ilk olaya kadar geçen süre ve kalp yetersizliği için hastane yatışı ya da kardiyovasküler ölümden oluşan ilk olaya kadar geçen süre olmuştur. İkincil sonlanım noktaları bir renal bileşik sonlanım noktası ve tüm nedenlere bağlı mortalite olmuştur.

Majör advers kardiyovasküler olaylar

Dapagliflozin 10 mg, plaseboya karşı kardiyovasküler ölüm, miyokard infarktüsü ya da iskemik inme bileşimi için daha kötü olmamıştır (tek-taraflı p < 0,001).

Kalp yetersizliği veya kardiyovasküler ölüm

Dapagliflozin 10 mg, kalp yetersizliğine bağlı hastane yatışı ya da kardiyovasküler ölüm bileşiminin önlenmesinde plaseboya karşı üstünlük göstermiştir (Şekil 1). Tedavi etkisindeki farklılığın kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatıştan kaynaklandığına ve kardiyovasküler ölüm açısından açık bir farklılık olmadığına işaret etmektedir (Şekil 2).

kardiyovasküler hastalığı bulunan hem de bulunmayan hastalarda ve hem başlangıçta kalp

yetersizliği bulunan hem de bulunmayan hastalarda gözlenmiştir. Bu yarar yaş, cinsiyet, böbrek fonksiyonu (eGFR) ve bölgenin aralarında olduğu kilit alt gruplarda tutarlılık sergilemiştir.



Şekil 1: Kalp yetersizliği nedeniyle ilk hastaneye yatışa veya kardiyovasküler ölüme kadar geçen süre

Risk altındaki hastalar periyodun başlangıcındaki risk altındaki hastaların sayısıdır. HR=Tehlike oranı GA=güven aralığı.

Birincil ve ikincil sonlanım noktalarının sonuçları Şekil 2'de gösterilmektedir. MACE için dapagliflozinin plasebo karşısındaki üstünlüğü gösterilmemiştir (p=0,172). Bu nedenle renal bileşik son nokta ve tüm nedenlere bağlı mortalite doğrulayıcı test prosedürünün bir parçası olarak test edilmemiştir.

Şekil 2: Primer birleşik sonlanım noktaları ile bunların bileşenleri ve sekonder sonlanım noktaları ile bunların bileşenleri üzerindeki tedavi etkileri



Renal birleşik sonlanım noktası şu şekilde tanımlanmıştır: eGFR'de devam eden doğrulanmış

≥ %40'lık düşüş (eGFR <60 mL/dak/1,73m2'ye) ve/veya son dönem böbrek hastalığı (≥ 90 gün diyaliz veya böbrek nakli, devam eden doğrulanmış eGFR < 15 mL/dak/1,73m2) ve/veya renal ya da kardiyovasküler ölüm.

p değerleri primer sonlanım noktaları için iki yanlı p değerleridir, sekonder sonlanım noktaları ve tüm tekli bileşenler içinse nominal p değerleridir. İlk olay meydana gelene kadar geçen süre Cox orantılı tehlikeler modeli kullanılarak analiz edilmiştir. Tekli bileşenler için ilk olayların sayısı her bir bileşen için ilk olayların gerçek sayısıdır ve birleşik sonlanım noktasındaki olayların sayısına eklenmez.

GA=güven aralığı.

Nefropati

Dapagliflozin doğrulanmış devam eden eGFR düşüşü, son dönem böbrek hastalığı, renal veya kardiyovasküler ölüm birleşik olaylarının insidansını azaltmıştır. Gruplar arasındaki farklılık renal bileşenler olan devam eden eGFR düşüşü, son dönem böbrek hastalığı ve renal ölümde ortaya çıkan azalmalardan kaynaklanmıştır (Şekil 2).

Nefropatiye kadar geçen süre için tehlike oranı (HR) (sürekli eGFR azalması, son evre böbrek hastalığı ve renal ölüm) plaseboya karşı dapagliflozin için 0,53 (%95 GA 0,43, 0,66) olmuştur.

Ayrıca, plasebo ile karşılaştırıldığında dapagliflozin yeni başlangıçlı sürekli albüminüriyi azaltmış (HR 0,79 [%95 GA 0,72, 0,87]) ve makroalbüminüride daha fazla gerileme

sağlamıştır (HR 1,82 [%95 GA 1,51, 2,20]). Kalp yetersizliği

DAPA-HF çalışması: Düşük ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetersizliği (LVEF ≤ %40)

Dapagliflozin ve Kalp YetersizliğindeAdversSonuçlarınÖnlenmesi (DAPA-HF) çalışması,

kalp yetersizliği (New York Kalp Birliği [NYHA] fonksiyonel sınıfı II-IV) görülen hastalar üzerinde arka plan standart tedaviye eklenen dapagliflozinin kardiyovasküler ölüm ve kalp yetersizliğinde kötüleşme insidansı üzerinde plaseboya kıyasla etkisini belirlemek amacıyla gerçekleştirilmiş olan uluslararası, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmaydı.

4744 hastanın 2373'ü 10 mg dapagliflozine, 2371'i ise plaseboya randomize edildi ve medyan 18 aylık bir süre boyunca takip edildi. Çalışma popülasyonunun medyan yaşı 66'ydı ve

%77'si erkekti.

Başlangıçta hastaların %67,5'i NYHA sınıf II, %31,6'sı sınıf III, %0,9'u ise sınıf IV şeklinde sınıflandırıldı, medyan LVEF %32'ydi, kalp yetmezliklerinin %56'sının iskemik, %36'sının iskemik dışı olduğu görüldü, %8'inin ise etiyolojisi belirlenemedi. Her bir tedavi grubundaki hastaların %42'si tip 2 diyabet öyküsüne sahipti ve her bir gruptaki hastaların ilave bir %3'ü hem kayıt hem de randomizasyon sırasında ≥ %6,5 seviyesinde HbA1c değerine dayanılarak tip 2 diyabete sahip şeklinde sınıflandırıldı. Hastalara standart tedavi uygulanmaktaydı; hastaların %94'ü ACE-I, ARB veya anjiyotensin reseptörü-neprilisin inhibitörü (ARNI, %11),

%96'sı beta-bloker, %71'i mineralokortikoid reseptör antagonisti (MRA), %93'ü diüretik ile tedavi görmekteydi, %26'sında ise implante edilebilir bir cihaz (defibrilatör fonksiyonu ile) bulunmaktaydı.

Kayıt sırasında eGFR değeri ≥ 30 mL/dak/1,73 m2 olan hastalar çalışmaya dahil edildi. Ortalama eGFR değeri 66 mL/dak/1,73 m2'ydi, hastaların %41'inde eGFR < 60mL/dak/1,73 m2, %15'inde ise eGFR < 45 mL/dak/1.73 m2 olarak tespit edildi.



Kardiyovasküler ölüm ve kalp yetersizliğinde kötüleşme

Dapagliflozin, kardiyovasküler ölüm, kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatış veya kalp yetersizliği nedeniyle acil servis viziti primer birleşik sonlanım noktasını önlemek konusunda plaseboya kıyasla üstünlük sergilemiştir (HR 0,74 [%95 GA 0,65, 0,85], p < 0,0001). Bu etki erken dönemde gözlenmiştir ve çalışma süresince varlığını korumuştur (Şekil 3).

Şekil 3: Kardiyovasküler ölüm, kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatış veya kalp yetersizliği nedeniyle acil hastane vizitini içeren primer birleşik sonlanım noktası ilk ortaya çıkana kadar geçen süre



Riskli Hastalar

Randomizasyondan sonraki aylar

p-değeri:

HR (%95 GA):

Olaylı hastalar (%)

Kalp yetersizliği nedeniyle acil hastane viziti, örneğin bir acil serviste gerçekleştirilen ve kalp yetersizliğinde kötüleşme (yalnızca oral diüretiklerde bir artış şeklinde değil) nedeniyle tedavi gerektiren, acil, planlı olmayan bir doktor değerlendirmesi şeklinde tanımlanmıştır.

Risk altındaki hastalar periyodun başlangıcında risk altında olan hastaların sayısıdır.

Primer birleşik sonlanım noktasının üç bileşeni de tedavi etkisine ayrı ayrı katkıda bulunmuştur (Şekil 4). Birkaç acil kalp yetersizliği viziti olmuştur.

Şekil 4: Primer birleşik sonlanım noktası, onun bileşenleri ve tüm nedenlerden kaynaklanan mortaliteye ilişkin tedavi etkileri



Kalp yetersizliği nedeniyle acil hastane viziti, örneğin bir acil serviste gerçekleştirilen ve kalp yetersizliğinde kötüleşme (yalnızca oral diüretiklerde bir artış şeklinde değil) nedeniyle tedavi gerektiren, acil, planlı olmayan bir doktor değerlendirmesi şeklinde tanımlanmıştır.

İlk olayların sayısı, her bir bileşene ilişkin ilk olayların gerçek sayısıdır ve toplamı birleşik sonlanım noktasındaki olay sayısına eşit değildir.

Olay oranları, 100 hasta yılı takip başına olay gözlenen gönüllülerin sayısı şeklinde sunulmaktadır.

Tek tek bileşenlere ve tüm nedenlerden kaynaklanan mortaliteye ilişkin p değerleri nominaldir.

Dapagliflozin, aynı zamanda kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatış (ilk ve rekürren) ve kardiyovasküler ölüm olaylarının toplam sayısını düşürmüştür; dapagliflozin grubunda 567 olay, plasebo grubunda ise 742 olay ortaya çıkmıştır (Olay Oranı 0,75 [%95 GA 0,65, 0,88], p

< 0,0002).

Dapagliflozinin ortaya çıkardığı tedavi yararı, tip 2 diyabeti olan ve olmayan kalp yetersizliği hastalarında gözlenmiştir. Dapagliflozin, kardiyovasküler ölüm insidansı ve kalp yetersizliğinde kötüleşme primer birleşik sonlanım noktasını diyabet hastalarında 0,75'lik (%95 GA 0,63, 0,90), diyabeti olmayan hastalarda ise 0,73'lük (%95 GA 0,60, 0,88) bir HR değeri ile düşürmüştür.

Dapagliflozinin primer sonlanım noktası üzerinde plaseboya kıyasla sergilediği tedavi faydası, eşzamanlı kalp yetersizliği tedavisi, böbrek fonksiyonu (eGFR), yaş, cinsiyet ve bölgenin de aralarında olduğu diğer kilit alt gruplarda da tutarlılık göstermiştir.

Hasta tarafından bildirilen sonuç – kalp yetersizliği semptomları

Dapagliflozinin kalp yetersizliği semptomları üzerinde ortaya çıkardığı tedavi etkisi, bitkinlik, periferik ödem, dispne ve ortopneyi içeren kalp yetersizliği semptomlarının sıklığını ve şiddetini ölçen Kansas City Kardiyomiyopati Anketi Toplam Semptom Skoru (KCCQ-TSS) ile değerlendirilmiştir. Skor 0 ile 100 arasında değişmektedir ve daha yüksek skorlar sağlık durumunun daha iyi olduğunu göstermektedir.

Dapagliflozinle uygulanan tedavi, KCCQ-TSS'de başlangıçtan 8. aya kadar meydana gelen değişiklikle ölçüldüğü üzere, kalp yetersizliği semptomları üzerinde plaseboya kıyasla istatistiksel ve klinik açıdan anlama sahip olan bir yarar ortaya çıkarmıştır (Kazanç Oranı 1,18 [%95 GA 1,11, 1,26]; p < 0,0001). Hem semptom sıklığı hem de semptom yükü sonuçlara katkıda bulunmuştur. Hem kalp yetersizliği semptomlarında iyileşme sağlanması hem de kalp yetersizliği semptomlarındaki kötüleşmenin önlenmesi konusunda yarar gözlenmiştir.

Yanıt veren analizlerinde KCCQ-TSS'de başlangıçtan 8. aya 5 puan veya daha fazla artış şeklinde tanımlanan klinik açıdan anlamlı bir iyileşme gözlenen hastaların oranının dapagliflozin tedavisi grubunda plaseboya kıyasla daha yüksek olduğu görülmüştür. 5 puan veya daha fazla düşüş şeklinde tanımlanan klinik açıdan anlamlı kötüleşme gözlenen hastaların oranının dapagliflozin tedavisi grubunda plaseboya kıyasla daha düşük olduğu görülmüştür. Dapagliflozin ile elde edilen yararlar, klinik açıdan anlamlı daha büyük değişiklik için daha konservatif kesmeler uygulandığında da varlığını korumuştur (Tablo 10).

Tablo 10. KCCQ-TSS'de 8 ayda klinik açıdan anlamlı iyileşme ve kötüleşme yaşayan hastaların sayısı ve yüzdesi

Başlangıçtan 8. aya kadar meydana gelen değişiklik:	Dapagliflozin 10 mg n=2086	Plasebo n=2062
İyileşme	İyileşen n (%)	İyileşen n (%)	Olasılık oranı (%95 GA)	p değeri
≥ 5 puan	933 (44,7)	794 (38,5)	1,14 (1,06, 1,22)	0,0002
≥ 10 puan	689 (33,0)	579 (28,1)	1,13 (1,05, 1,22)	0,0018
≥ 15 puan	474 (22,7)	406 (19,7)	1,10 (1,01,1,19)	0,0300
Kötüleşme	Kötüleşen n (%)	Kötüleşen n (%)	Olasılık oranı (%95 GA)	p değeri
≥ 5 puan	537 (25,7)	693 (33,6)	0,84 (0,78, 0,89)	<0,0001
≥ 10 puan	395 (18,9)	506 (24,5)	0,85 (0,79, 0,92)	<0,0001



a KCCQ-TSS gözlemi bulunan veya 8 aydan önce ölen hastaların sayısı.

b Başlangıca kıyasla en az 5, 10 veya 15 puan iyileşme gözlenen hastaların sayısı. Belirtilen zaman noktasından önce ölen hastalar iyileşme kaydetmemiş sayılmıştır.

c İyileşme açısından > 1'lik bir olasılık oranı 10 mg dapagliflozin lehinedir.

d Başlangıca kıyasla en az 5 veya 10 puan kötüleşme gözlenen hastaların sayısı. Belirtilen zaman noktasından önce ölen hastalar kötüleşmiş sayılmıştır.

e Kötüleşme açısından < 1'lik bir olasılık oranı 10 mg dapagliflozin lehinedir.

f p değerleri nominaldir.

Nefropati

Renal birleşik sonlanım noktası olaylarının (doğrulanmış uzun süreli ≥ %50 eGFR düşüşü, SDBY veya renal ölüm) sayısının az olduğu gözlenmiştir; insidansın dapagliflozin grubunda

%1,2, plasebo grubunda ise %1,6 olduğu görülmüştür.

DELIVER çalışması: Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu >%40 olan kalp yetersizliği Korunmuş Ejeksiyon Fraksiyonlu Kalp Yetersizliği Hastalarının YAŞAMLARINI İYİLEŞTİRMEK İÇİN Dapagliflozinin Değerlendirmesi (DELIVER) çalışması plasebo ile karşılaştırıldığında kardiyovasküler ölüm ve kalp yetersizliğinde kötüleşme olayları üzerinde dapagliflozinin etkisini belirlemek için, LVEF > %40 olan kalp yetersizliği (NYHA sınıf II- IV) ve yapısal kalp hastalığı kanıtı olan ≥ 40 yaşındaki hastalarda yapılan uluslararası, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmasıdır.

6263 hastanın 3131'i 10 mg dapagliflozine ve 3132'si plaseboya randomize edilmiş ve medyan 28 ay boyunca takip edilmiştir. Çalışma 654 (%10) subakut kalp yetersizliği hastasını içermektedir (kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatış sırasında veya taburcu olduktan sonraki 30 gün içinde randomize edilen hasta olarak tanımlanmıştır). Çalışma popülasyonunun ortalama yaşı 72'dir ve %56'sı erkektir.

Başlangıçta, hastaların %75'i NYHA sınıf II, %24'ü sınıf III ve %0,3'ü sınıf IV olarak sınıflandırılmıştır. Medyan LVEF %54 olup hastaların %34'ünde LVEF ≤ %49, %36'sında LVEF %50-59 ve %30'unda LVEF ≥ %60 dır. Her tedavi grubunda hastaların %45'inde tip 2 diyabet öyküsü vardır. Başlangıç tedavisi ACEi/ARB/ARNI (%77), beta blokerler (%83), diüretikler (%98) ve MRA'yı (%43) içermektedir.

Çalışmaya kayıt sırasında eGFR ≥ 25 mL/dak/1,73 m2 olan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Ortalama eGFR 61 mL/dak/1,73 m2 olup hastaların %49'unda eGFR < 60mL/dak/1,73 m2, %23'ünde eGFR < 45 ml/dak/1,73 m2 ve %3'ünde eGFR < 30 ml/dak/ 1,73 m2 dir

Kardiyovasküler ölüm ve kalp yetersizliğinin kötüleşmesi

Dapagliflozin, birincil birleşik sonlanım noktası olan kardiyovasküler ölüm, kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatış veya acil kalp yetersizliği viziti insidansını azaltmada plasebodan üstündür (HR 0,82 [%95 GA 0,73, 0,92]; p=0,0008). Dapagliflozin ve plasebo olay eğrileri erken ayrılmış ve ayrılma çalışma boyunca korunmuştur (Şekil 5).

Şekil 5: Birleşik sonlanım noktası kardiyovasküler ölüm, kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatış ve acil kalp yetersizliği vizitinin ilk oluşmasına kadar geçen süre



Acil kalp yetersizliği viziti bir doktor tarafından (örn. Acil Serviste) acil, planlanmamış bir değerlendirme ve kötüleşen kalp yetersizliği için tedavi gereksinimi (sadece oral diüretiklerde bir artış dışında) olarak tanımlanmıştır.

Riskli hasta sayısı, dönemin başlangıcındaki risk altındaki hasta sayısıdır.

Birincil bileşik sonlanım noktasının üç bileşeni de tedavi etkisine ayrı ayrı katkıda bulunmuştur (Şekil 6).

Şekil 6: Birincil bileşik sonlanım noktası ve bileşenleri için tedavi etkileri



Acil kalp yetersizliği viziti, bir doktor tarafından (örn. Acil Serviste) acil, planlanmamış bir değerlendirme ve kötüleşen kalp yetersizliği için tedavi gereksinimi (sadece oral diüretiklerde bir artış dışında) olarak tanımlandı.

Tek bileşenlerin ilk olaylarının sayısı, her bir bileşen için ilk olayların gerçek sayısıdır ve birleşik sonlanım noktasındaki olayların sayısına katkıda bulunmaz.

Olay oranları, 100 hasta yılı takip başına olay olan hasta sayısı olarak sunulmuştur.

Her bir bileşen için p-değerleri nominaldir. Burada birincil sonlanım noktasının bir bileşeni olarak sunulan kardiyovasküler ölüm, ikincil bir sonlanım noktası olarak resmi Tip 1 hata kontrolü altında da test edilmiştir.

Dapagliflozin, kalp yetersizliği olaylarının toplam sayısını (kalp yetersizliği nedeniyle ilk ve tekrarlayan hastaneye yatış veya acil kalp yetersizliği viziti) ve kardiyovasküler ölümü azaltmada plasebodan üstündür; plasebo grubunda 1057 olaya karşılık dapagliflozin grubunda 815 olay vardır (Oran Oranı 0,77 [%95 GA 0,67- 0,89]; p=0,0003).

Dapagliflozinin birincil sonlanma noktasında plaseboya göre tedavi yararı, LVEF ≤ %49,

%50-59 ve ≥ %60 olan hasta alt gruplarında gözlenmiştir. Etkiler, örn. yaş, cinsiyet, NYHA sınıfı, NT-proBNP seviyesi, subakut durum ve tip 2 diyabet durumu olarak kategorize edilen diğer kilit alt gruplar arasında tutarlı olmuştur.

Hasta tarafından bildirilen sonuç – kalp yetersizliği belirtileri

Dapagliflozin ile tedavi, KCCQ-TSS'de 8. ayda başlangıca göre değişiklikle ölçüldüğü üzere, kalp yetersizliği semptomlarında plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı bir fayda ile sonuçlanmıştır (Kazanma Oranı 1,11 [%95 GA 1,03- 1,21]; p=0,0086). Hem semptom sıklığı hem de semptom yükü sonuçlara katkıda bulunmuştur.

Yanıt veren analizlerinde, 5 puan veya daha fazla olarak tanımlanan klinik olarak anlamlı bozulma, plaseboya kıyasla dapagliflozin tedavi grubu için daha düşüktür. Dapagliflozin ile gözlemlenen fayda, daha sıkı bir sınır değer uygulandığında da devam etmiştir. 8 ayda başlangıca göre KCCQ-TSS'de klinik olarak anlamlı bir iyileşme gösteren hastaların oranı tedavi grupları arasında farklılık göstermemştir (Tablo 10).

Tablo 10. Sekiz ayda KCCQ-TSS'de klinik olarak anlamlı bozulma ve iyileşme olan hastaların sayısı ve yüzdesi

8. ayda başlangıçtan itibaren değişim:	Dapagliflozin 10 mg n=1316	Plasebo n=1311
Bozulma	Bozulan n (%)	Bozulan n (%)	Olasılık oranı (%95 GA)	p-değeri
≥ 5 puan (orta düzeyde bozulma)	264 (24,1)	317 (29,1)	0,78 (0,64, 0,95)	0,0127
≥ 14 puan (yüksek düzeyde bozulma)	148 (13,5)	201 (18,4)	0,7 (0,55, 0,88)	0,0026
İyileşme	İyileşen n (%)	İyileşen n (%)	Olasılık oranı (%95 GA)	p-değeri
≥ 13 puan (küçük il aorta düzeyde iyileşme)	531 (48,4)	498 (45,6)	1,13 (0,95, 1,33)	0,1608
≥ 17 puan (yüksek düzeyde iyileşme)	486 (44,3)	478 (43,8)	1.06 (0,89, 1,26)	0,5137

DAPA-HF ve DELIVER çalışmalarında kalp yetersizliği

DAPA-HF ve DELIVER birleştirilmiş analizinde, dapagliflozinin kardiyovasküler ölüm, kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatış veya acil kalp yetersizliği viziti birleşik sonlanım noktası üzerindeki tedavi etkisi ejeksiyon fraksiyonundan bağımsız olarak tutarlılık göstermiştir (Şekil 7).

Şekil 7: LVEF Başlangıç LVEF'sine göre birincil birleşik sonlanım noktası için tedavi etkisi



Her çalışmadan elde edilen birincil sonlanım noktalarının tanımları kullanılır. DAPA-HF'de birincil sonlanım noktası, nedeni belirsiz ölümü içermiştir. DELIVER'da birincil sonlanım noktası, nedeni belirsiz ölümü içermemiştir.

LVEF için %15 ile %75 arasındaki veriler şekilde sunulmuştur. Başlangıçta hastaların

%0,5'inde LVEF < %15 ve %0,7'sinde LVEF > %75 tir.

DAPA-HF ve DELIVER çalışmalarının önceden belirtilmiş hasta düzeyinde havuzlanmış analizinde, dapagliflozin plasebo ile karşılaştırıldığında kardiyovasküler ölüm riskini azaltmıştır (HR 0,85 [%95 GA 0,75 – 0,96], p=0,0115) (Şekil 8). Her iki çalışma da etkiye katkıda bulunmuştur.

Şekil 8: Kardiyovasküler ölümün oluşmasına kadar geçen süre (DAPA-HF ve DELIVER çalışmalarının birleştirilmiş analizi)



Her çalışmadan KV ölüm tanımları kullanılmıştır. DAPA-HF'de KV ölüm, nedeni belirsiz ölümleri içermiştir. DELIVER çalışmasında KV ölüm, nedeni belirsiz ölümleri içermemiştir. Riskli hasta sayısı, dönemin başlangıcında risk altındaki hasta sayısıdır.

Kronik böbrek hastalığı

Kronik Böbrek Hastalığı Bulunan Hastalarda Renal Sonuçlar ve Kardiyovasküler Mortaliteye Dapagliflozinin Etkilerinin İncelenmesi (DAPA-CKD) çalışması kronik böbrek hastalığı ile birlikte ≥25 ile ≤75 mL/dak/1,73 m2 ve albüminüri ( UACR ≥200 ve ≤5000 mg/g) bulunan hastalarda, standart tedaviye eklendiğinde plaseboya kıyasla dapagliflozinin eGFR'de ≥%50 uzun süreli düşüşten oluşan birleşik sonlanım görülme sıklığı, son dönem böbrek hastalığı (SDBH; eGFR'de 15 mL/dak/1,73 m2 düzeyinin altına uzun süreli düşüş, kronik diyaliz tedavisi veya böbrek nakli), kardiyovasküler ölüm ve renal ölüm üzerine etkisini belirlemek üzere yapılan uluslararası, çok-merkezli, randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü çalışmadır.

4304 hastadan 2152'si 10 mg dapagliflozin, 2152'si plaseboya randomize edilmiş ve medyan 28,5 ay boyunca takip edilmiştir. Çalışma süresince eGFR seviyesi 25 mL/dak/1,73 m2 düzeyinin altına düştüğünde de tedaviye devam edilmiş ve diyalize gereksinim duyulan durumlarda dahi tedavi devam ettirilebilmiştir.

Çalışma popülasyonun ortalama yaşı 61,8 olup, %66,9'u erkekti. Başlangıçta ortalama eGFR 43,1 mL/dak/1,73 m2 ve medyan UACR 949,3 mg/g idi ve eGFR hastaların %44,1'inde 30 ile

<45 mL/dak/1,73 m2 ve %14,5'inde <30 mL/dak/1,73 m2 idi; hastaların %67,5'inde tip 2 diyabet vardı. Hastalar standart tedavi alıyordu; %97,0'ı anjiyotenssin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörü veya anjiyotensin reseptör blokörü (ARB) ile tedavi ediliyordu.

Çalışma, Bağımsız Veri İzleme Komitesinin tavsiyesi üzerine planlanan analizden önce etkililik için erken durdurulmuştur. Dapagliflozin eGFR'de uzun süreli ≥%50 düşüşten oluşan birincil bileşik sonlanım noktasını, son dönem böbrek hastalığına ilerleme ve renal ölümü önlemede plasebodan üstündür.Birincilbileşiksonlanımnoktasının ilk ortaya çıkışına kadar

geçen süre için Kaplan-Meier grafiğine göre, tedavi etkisi 4 aydan itibaren belirgindir ve çalışmanın sonuna kadar sürdürülmüştür (Şekil 9).

Şekil 9: Primer birleşik sonlanım noktası, eGFR'de >50 veya daha fazla uzun süreli düşüşün ilk oluşumuna veya kardiyovasküler ölüm veya renal ölüme dek geçen süre



Risk altındaki hastalar çalışma periyodunun başında risk altında bulunan hastaların sayısıdır.

Primer birleşik sonlanım noktasının 4 bileşeninin tümü tedavi etkisine katkıda bulunmuştur. Dapagliflozin ayrıca eGFR, son dönem böbrek hastalığı veya böbrek ölümünde uzun süreli

≥%50 düşüş olan birleşik sonlanım noktasının görülme sıklığını ve kardiyovasküler ölüm ve kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatış birleşik sonlanım noktasının görülme sıklığını da azaltmıştır. Dapagliflozin ile tedavi, tüm nedenlere bağlı mortalitede önemli bir azalma ile kronik böbrek hastalığı hastalarında genel sağkalımı iyileştirmiştir. (Şekil 10).

Şekil 10: Primer ve sekonder birleşik sonlanım noktaları, onun bileşenleri ve tüm nedenlere bağlı mortalite için tedavi etkileri



Tek bileşen için ilk olay sayısı her bir bileşenin ilk olaylarının gerçek sayısıdır ve birleşik sonlanım noktasındaki olay sayısının toplamından oluşmaz.

Olay oranları 100 hasta yılıtakipbaşınaolaygelişenhastasay ısı olarak verilmiştir.

Tehlike oranı hesaplamaları toplamda 15'ten az olay bulunan alt gruplar için sunulmamıştır; her iki kol birleştirilmiştir.

Dapagliflozinin tedavi faydası tip 2 diyabet bulunan ve diyabet bulunmayan kronik böbrek hastalığı hastalarında benzerdir. Dapagliflozin eGFR'de %50 veya daha fazla uzun süreli düşüş, son dönem böbrek hastalığı, kardiyovasküler ölüm veya renal ölüm birincil birleşik sonlanım noktasını tip 2 diyabet bulunan hastalarda 0,64 TO (%95 GA: 0,52-0,79) ve diyabet bulunmayan hastalarda 0,50 TO (%95 GA: 0,35-0,72) ile düşürmüştür.

Birincil sonlanım noktasında dapagliflozinin plasebodan daha yüksek olan tedavi faydası da eGFR, yaş, cinsiyet ve bölge dahil diğer önemli alt gruplarda tutarlıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Dapagliflozin, oral uygulama sonrasında hızla ve iyi absorbe edilmektedir. Maksimum dapagliflozin plazma konsantrasyonlarına (C) genellikle aç karnına uygulamadan sonraki iki saat içerisinde ulaşılmaktadır. Günde bir kez 10 mg dapagliflozin dozlarından sonra geometrik ortalama kararlı durum dapagliflozin Cve EAAdeğerleri sırasıyla 158 ng/mL ve 628 ng s/mL olmuştur. 10 mg dozunun uygulanmasından sonra dapagliflozinin mutlak oral biyoyararlanımı %78 olmaktadır. Yüksek oranda yağ içeren bir öğünle birlikte verildiğinde dapagliflozinin Cdeğeri %50'ye kadar azalmış ve Tdeğeri yaklaşık 1 saat uzamış; ancak açlık durumu ile karşılaştırıldığında EAA değeri değişmemiştir. Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı kabul edilmemektedir. Bu nedenle FORZİGA aç veya tok karnına alınabilir.

Dağılım:

Dapagliflozin yaklaşık %91 oranında proteine bağlanmaktadır. Proteine bağlanma oranı farklı hastalık durumlarından etkilenmemektedir (örn. böbrek veya karaciğer yetmezliği). Dapagliflozinin ortalama kararlı durum dağılım hacmi 118 L'dir.

Biyotransformasyon:

Dapagliflozin büyük ölçüde metabolize olarak, başlıca inaktif bir metabolit olan dapagliflozin 3-O-glukuronide metabolize olmaktadır. Dapagliflozin 3-O-glukuronid veya diğer metabolitler glukoz düşürücü etkilere katkıda bulunmamaktadır. Dapagliflozin 3-O-glukuronid oluşumuna karaciğer ve böbrekte bulunan bir enzim olan UGT1A9 aracılık eder ve CYP'nin aracılık ettiği metabolizma insanda minör bir klerens yolağıdır.

Eliminasyon:

Dapagliflozinin ortalama plazma terminal yarı ömrü (t) sağlıklı bireylere tek oral 10 mg dapagliflozin dozunun uygulanmasından sonra 12,9 saattir. İntravenöz uygulanan dapagliflozinin ortalama toplam sistemik klerensi 207 mL/dak olarak ölçülmüştür. Dapagliflozin ve ilgili metabolitleri başlıca idrar yolu ile elimine olur ve bunun %2'den azı değişmemiş dapagliflozin şeklindedir. 50 mg [14C]-dapagliflozin dozunun uygulanmasından sonra %96'sı geri kazanılmış olup, bunun %75'i idrarda ve %21'i feçestedir. Feçeste dozun yaklaşık %15'i ana ilaç olarak atılmıştır.

Doğrusal/doğrusal olmayan durum:

Dapagliflozin maruziyeti, 0,1 mg ila 500 mg aralığında dapagliflozin dozundaki artış ile orantılı olarak artmıştır ve 24 haftaya kadarki tekrarlı günlük doz uygulamaları ile farmakokinetiğinde zaman içinde değişiklik olmamıştır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Kararlı durumda (7 gün süreyle günde bir kez 20 mg dapagliflozin), tip 2 diabetes mellitusu ve hafif, orta veya ağır derecede böbrek yetmezliği olan bireylerde (ioheksol plazma klerensi ile belirlenmiştir) ortalama sistemik dapagliflozin maruziyeti, böbrek fonksiyonu normal olan tip 2 diabetes mellitusu olan bireylere göre sırasıyla %32, %60 ve %87 daha yüksek olmuştur. Kararlı durumda 24 saatlik üriner glukoz atılımı, böbrek fonksiyonu ile yüksek derecede ilişkili olup tip 2 diabetes mellitusu ve normal böbrek fonksiyonu olan bireylerde veya hafif, orta veya ağır derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla 85, 52, 18 ve 11 g glukoz/gün atılımı tespit edilmiştir. Hemodiyalizin dapagliflozin maruziyetine etkisi bilinmemektedir. Böbrek fonksiyonundaki azalmanın sistemik maruziyet üzerindeki etkisi, bir popülasyon farmakokinetik modelinde incelenmiştir. Önceki sonuçlarla tutarlı olarak, modelin tahmini AUC değeri normal böbrek fonksiyonuna sahip hastalara kıyasla kronik böbrek hastalığı bulunan hastalarda daha yüksektir ve tip 2 diyabeti bulunan ve bulunmayan kronik böbrek hastaları arasında anlamlı fark yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif veya orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh sınıf A ve B), ortalama dapagliflozin Cve EAA değerleri, sağlıklı, benzer özelliklere sahip kontrol bireylere kıyasla sırasıyla %12'ye ve %36'ya kadar daha yüksek olmuştur. Bu farklılıkların klinik olarak anlamlı olmadığı kabul edilmiştir. Ağır derecede karaciğer yetmezliği olan bireylerde (Child-Pugh sınıf C) dapagliflozinin ortalama Cve EAA değerleri, benzer özelliklere sahip sağlıklı kontrollerden sırasıyla %40 ve %67 daha yüksek bulunmuştur.

Geriyatrik hastalarda (≥ 65 yaş):

70 yaşına kadarki bireylerde tek başına yaşa bağlı maruziyette klinik olarak anlamlı bir artış olmamaktadır. Bununla birlikte, böbrek fonksiyonunda yaşa bağlı düşüş nedeniyle artmış maruziyet beklenebilir. 70 yaşın üzerindeki hastalarda maruziyet ile ilgili sonuçlara varabilmek için yeterli veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda farmakokinetik henüz çalışılmamıştır.

Cinsiyet

Kadınlarda ortalama dapagliflozin EAAdeğerinin erkeklere oranla %22 daha yüksek olduğu tahmin edilmektedir.

Irk

Beyaz, Siyah veya Asyalı ırklar arasında sistemik maruziyet açısından klinik olarak anlamlı herhangi bir farklılık bulunmamaktadır.

Vücut ağırlığı

farklılıklar klinik açıdan önemli kabul edilmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik dışı veriler; güvenlilik farmakolojisi, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, karsinojenik potansiyel ve fertiliteyi kapsayan standart çalışmalar doğrultusunda insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır. Dapagliflozin farelerde veya sıçanlarda, iki yıllık karsinojenisite çalışmalarında değerlendirilen dozların herhangi birinde tümör oluşumuna neden olmamıştır.

Üreme toksisitesi ve gelişimsel toksisite

Yeni sütten kesilen jüvenil sıçanlara doğrudan dapagliflozin uygulaması ve gebelik (insanda böbrek matürasyonu açısından gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterlerine karşılık gelen dönemler) ile emzirme dönemi sırasındaki dolaylı maruziyet, ayrı ayrı, yavrularda böbrek pelvis ve tübüler dilatasyon insidans ve/veya şiddetinde artış ile ilişkilidir.

Jüvenil toksisite çalışmasında, dapagliflozin genç sıçanlara 21. postnatal günden itibaren postnatal 90. güne kadar doğrudan uygulandığında tüm doz düzeylerinde renal pelvis ve tübüler dilatasyonlar bildirilmiştir; yavrularda, test edilen en düşük dozda maruziyet, maksimum önerilen insan dozunun ≥ 15 katı olmuştur. Bu bulgular, tüm dozlarda gözlenen dozla ilişkili böbrek ağırlığı artışı ve makroskobik böbrek büyümesi ile ilişkilendirilmiştir. Jüvenil hayvanlarda gözlenen renal pelvik ve tübüler dilatasyonlar yaklaşık 1 aylık iyileşme döneminde tamamen geri dönüşümlü olmamıştır.

Başka bir prenatal ve postnatal gelişim çalışmasında anne sıçanlara gebeliğin 6. gününden postnatal 21. güne kadar doz uygulanmıştır ve yavrular intra uterin ve emzirme yoluyla ilaca dolaylı olarak maruz bırakılmıştır (sütte ve yavrularda dapagliflozin maruziyetini değerlendirme amaçlı bir ek çalışma gerçekleştirilmiştir). İlaç uygulanan dişi hayvanların erişkin yavrularında renal pelvis dilatasyon insidansında veya şiddetinde artış görülmüş; ancak bu etkiler sadece test edilen en yüksek dozda meydana gelmiştir (karşılık gelen maternal ve yavru dapagliflozin maruziyetleri maksimum önerilen insan dozunda insan değerinin sırasıyla 1415 ve 137 kat üstü olmuştur). Bunlar dışındaki gelişimsel toksisite etkileri yavruların vücut ağırlıklarında dozla ilgili düşüşleri ile sınırlı olmuş ve sadece

≥ 15 mg/kg/gün dozlarında görülmüştür (maksimum önerilen insan dozunda insan değerlerinin ≥ 29 katı olan yavru maruziyetleri ile ilişkili). Maternal toksisite sadece test edilen en yüksek dozda görülmüş ve vücut ağırlığında ve dozla birlikte yem tüketiminde geçici azalmalar ile sınırlı kalmıştır. Gelişimsel toksisite açısından advers etkinin görülmediği düzey (NOAEL), yani test edilen en düşük doz, maksimum önerilen insan dozunda insan değerinin yaklaşık 19 katı olan maternal sistemik maruziyet ile ilişkilidir.

Sıçanlar ve tavşanlardaki ek embriyo-fetal gelişim çalışmalarında dapagliflozin, her türde başlıca organogenez dönemlerine denk gelen aralıklarda uygulanmıştır. Tavşanlarda test edilen dozların herhangi birinde maternal ya da gelişimsel toksisite gözlenmemiştir; test edilen en yüksek doz, maksimum önerilen insan dozunun yaklaşık 1191 katı sistemik maruziyet ile ilişkilidir. Dapagliflozin, sıçanlarda, maksimum önerilen insan dozunun 1441 katına kadarki maruziyetlerde embriyoletal ya da teratojenik etki göstermemiştir.

Diyabet Hastalığı Diyabet, insülin hormonu ile ilgili problemlerden kaynaklanan bir hastalıktır.

Kalp Krizi Kalbe giden kan akışı durduğunda kalp krizi meydana gelir.