5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup : Psikoanaleptikler, diğer antidepresanlar ATC kodu : N06AX26

Etki mekanizması

Vortioksetinin etki mekanizmasının, serotonerjik reseptör aktivitesinin direkt modülasyonu ve serotonin (5-HT) taşıyıcısının inhibisyonu ile ilgili olduğu düşünülmektedir. Klinik dışı veriler vortioksetinin bir 5-HT, 5-HTve 5-HTreseptör antagonisti, 5-HTreseptörünün parsiyal agonisti, 5-HTreseptörünün agonisti ve 5-HT taşıyıcısının inhibitörü olduğunu ve böylece asıl olarak seretonin, ayrıca muhtemelen, norepinefrin, dopamin, histamin, asetilkolin, GABA ve glutamat sistemlerini de içeren çeşitli sistemlerde nörotransmisyonun modülasyonuna yol açtığını göstermiştir. Bu multimodal aktivitenin antidepresan ve anksiyolitik-benzeri etkilerden ve hayvan çalışmalarında vortioksetin ile gözlenen kognitif fonksiyonlardaki, öğrenmedeki ve hafızadaki iyileşmeden sorumlu olduğu kabul edilir. Bununla birlikte, her bir hedefin gözlenen

farmakodinamik profile kesin katkısı hala tam olarak bilinmemektedir ve hayvan verileri ile insanlar üzerinden tahmin yürütülürken dikkatli olunmalıdır.

Farklı doz seviyelerinde beyindeki 5-HT taşıyıcı işgalininin miktarını hesaplamak için, insanlarda 5-HT taşıyıcı ligandları (C-MADAM or C-DASB) kullanılarak, iki pozitron emisyon tomografi (PET) çalışması yürütülmüştür. Raphe nuclei bölgesinde ortalama 5-HT taşıyıcı işgali, 5 mg/gün dozu için yaklaşık %50, 10 mg/gün dozu için %65 ve 20 mg/gün dozda ise %80'nin üzerinde bulunmuştur.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Vortioksetinin etkililiği ve güvenliliği, 6.700'den fazla hastayı kapsayan ve 3.700'den fazlasının majör depresif bozukluk (MDD) nedeni ile vortioksetin ile tedavi edildiği kısa dönemli (≤12 hafta) bir klinik programda çalışılmıştır. 12 çift-kör, plasebo kontrollü, 6/8 haftalık, sabit doz çalışmaları erişkin MDD hastalarında (yaşlı hastalar dahil) vortioksetinin kısa dönem etkililiğini araştırmak üzere yürütülmüştür. 12 çalışmanın 9'unda en az bir doz grubunda vortioksetinin etkililiği gösterilmiştir. Bu etkililik, Montgomery ve Ã…sberg Depresyon Değerlendirme Ölçeğinde (MADRS) veya Hamilton Depresyon Değerlendirme Ölçeği 24 madde (HAM-D) toplam skoruna göre, plasebo ile kıyaslandığında, en az 2 puan fark göstermiştir. Bu sonuçlar, klinikte yanıt verenlerin ve remisyona girenlerin oranı ve Klinik Global İzlenim – Global İyileşme (CGI-I) skorundaki düzelme ile desteklenmiştir. Vortioksetinin etkililiği artan dozla artmıştır.

Bireysel çalışmalardaki etkiler, erişkinlerde yürütülen kısa dönemli, plasebo kontrollü çalışmalarda 6/8. haftadaki MADRS total skorunda referans değere göre olan değişikliklerin ortalamasının meta analizi (MMRM) ile desteklenmiştir. Meta analizde, çalışmalarda plasebo ile genel ortalama farklılık istatistiksel olarak anlamlıdır; 5, 10 ve 20 mg/gün dozlar için, sırası ile, -2,3 puan (p=0,007), -3,6 puan (p<0,001) ve -4,6 puan (p<0,001). 15 mg/gün dozu meta analizde plasebodan ayrılmamıştır. Ancak, plasebo ile ortalama farklılık -2,6 puandır. Vortioksetinin etkililiği havuzlanmış yanıt verenler analizi ile de desteklenmiştir. Bu analizde yanıt verenlerin oranı vortioksetin için %46 ile %49 aralığındadır, buna karşılık plasebo için

%34'dür (p<0,01; NRI analizi).

Ayrıca, vortioksetinin 5-20 mg/gün doz aralığında, depresif semptomların geniş bir aralığında (her bir MADRS maddesinin skorlarında iyileşme ile değerlendirilmiştir) etkili olduğu gösterilmiştir.

Daha sonra MDD'li hastalarda günde 10 mg veya 20 mg vortioksetinin etkililiği, 12 hafta süreli, çift kör, esnek-dozlu karşılaştırmalı çalışmada 25 mg/gün veya 50 mg/gün dozlarında agomelatinle karşılaştırılmıştır. MADRS toplam skorundaki iyileşme ile değerlendirilen etki, vortioksetin ile agomelatine göre istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha iyi bulunmuş ve yanıt verenlerin oranı, remisyona girenlerin oranı ve CGI-I'daki iyileşme ile gösterilen klinik anlamlılık ile de desteklenmiştir.

İdame

Antidepresan etkiliğin idamesi, bir relaps önleme çalışmasında gösterilmiştir. Vortioksetin ile başlangıçtaki 12 hafta süreli açık çalışma döneminin sonunda remisyona giren hastalar, vortioksetin 5 veya 10 mg/gün veya plasebo gruplarına randomize edilmiş ve en az 24 hafta süreli (24 - 64 hafta)çift-kör dönemde relaps açısından gözlemlenmiştir. Primer sonuç ölçümü

olan MDD relapsına kadar geçen süre açısından vortioksetin, plaseboya karşı üstün (p=0,004) bulunmuştur, tehlike oranı 2'dir ve bu oran, vortioksetin grubuna göre plasebo grubunda relaps riskinin 2 kat daha fazla olduğunu gösterir.

Yaşlılar

Yaşlı (≥65 yaş) depresif hastalarda yürütülen çift kör, plasebo kontrollü, 8 hafta süreli, sabit doz çalışmasında (n=452, 156'sı vortioksetin almıştır) vortioksetin 5 mg/gün uygulaması plaseboya karşı üstün bulunmuştur. Etki, MADRS ve HAM-D toplam skorlarındaki gelişme ile değerlendirilmiştir. Vortioksetin ile, 8. haftada, toplam MADRS skorunda plaseboya göre 4,7 puan farklılık oluşmuştur (MMRM analizi).

Şiddetli depresyonu veya ileri düzeyde anksiyete semptomları ile depresyonu olan hastalar Şiddetli depresyonu olan hastalarla (başlangıç MADRS toplam skoru ≥30) ve ileri düzeyde anksiyete semptomları (başlangıç HAM-A toplam skoru ≥20) gösteren erişkin depresif hastalarda yapılan kısa dönem çalışmalarda da vortioksetin etkili bulunmuştur (6/8. haftalarda, plaseboya göre toplam MADRS skorundaki genel ortalama farklılık, sırası ile, 2,8-7,3 ve 3,6- 7,3 puan arasında değişmektedir (MMRM analizi)). Sadece yaşlı hastalarla yapılan çalışmada da vortioksetin etkili bulunmuştur.

Antidepresan etkinin idamesi de bu hasta popülasyonunda uzun dönemli relaps önleme çalışmasında gösterilmiştir.

Vortioksetinin Dijit Sembol Yerine Koyma Testi (Digit Symbol Substitution Test = DSST), California San Diego Üniversitesi Performansa Dayalı Beceri Değerlendirmesi (University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment = UPSA) (objektif ölçümler) ve Algılama Eksikliği Anketi (Perceived Deficits Questionnaire = PDQ) ve Bilişsel ve Fiziksel Fonksiyon Anketi (Cognitive and Physical Functioning Questionnaire = CPFQ) (subjektif ölçümler) skorları üzerine etkileri

Vortioksetinin (5-20 mg/gün) MDD hastalarındaki etkililiği, erişkinlerde yapılan iki ve yaşlılarda yapılan 1 kısa dönem, plasebo kontrollü çalışmada araştırılmıştır.

Vortioksetinin, Digit Symbol Substition Testinde (DSST) plaseboya göre, istatistiksel olarak anlamlı etkileri vardı: erişkinlerde yürütülen iki çalışmada ∆=1,75 (p=0,019) – 4,26 (p<0,0001) aralığında, yaşlılarda yapılan çalışmada ise ∆=2,79 (p=0,023) bulunmuştur. Bu 3 çalışmanın tümünde, DSST doğru sembol sayısında başlangıca göre ortalama değişikliklerin meta analizlerinde (ANCOVA, LOCF) vortioksetin, 0,35 standardize etki büyüklüğü ile plasebodan ayrılmıştır (p<0,05). Aynı çalışmaların meta analizlerinde, MADRS total skorundaki değişiklikler için uyarlama yapıldığında vortioksetin, 0,24 standardize etki büyüklüğü ile plasebodan ayrılmıştır (p<0,05).

Bir çalışma California San Diego Üniversitesi Performance-Based Skills Assessment (UPSA) kullanarak vortioksetinin fonksiyonel kapasite üzerindeki etkisini değerlendirmiştir. Vortioksetin plasebodan istatistiksel olarak vortioksetin için 8 puana karşılık plasebo için 5,1 puanla ayrılmıştır (p=0,0003).

Bir çalışmada, vortioksetin Perceived Deficits Questionnaire (PDQ) kullanılarak değerlendirilen subjektif ölçümlerde plasebodan daha üstün bulunmuştur. Sonuçlar vortioksetin için -14,6 ve plasebo için -10,5 bulunmuştur (p=0,002). Subjektif ölçümler Cognitive and

Physical Functioning Questionnaire (CPFQ) kullanılarak değerlendirildiğinde ise, vortioksetin plasebodan ayrılmamıştır, sonuçlar vortioksetin için -8,1 ve plasebo için -6,9 (p=0,086) bulunmuştur.

Tolerabilite ve güvenlilik

Vortioksetinin güvenliliği ve tolerabilitesi kısa ve uzun dönem çalışmalarında, 5-20 mg/gün doz aralıklarında değerlendirilmiştir. İstenmeyen etkiler ile ilgili bilgi için Bölüm 4.8'e bakınız.

Vortioksetin, uykusuzluk veya somnolans insidansını, plaseboya göre, arttırmamıştır.

Kısa ve uzun dönemli, plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, vortioksetin tedavisinin aniden kesilmesinden sonra, potansiyel kesilme semptomları sistematik olarak incelenmiştir. Gerek kısa dönem (6-12 hafta) gerekse uzun dönemli (24-64 hafta) vortioksetin tedavisinin kesilmesinden sonra, kesilme semptomlarının insidansı ve yapısı açılarından, plaseboyla karşılaştırıldığında, klinik olarak önemli bir fark göstermemiştir.

Vortioksetin ile yapılan kısa ve uzun dönemli çalışmalarda, hastanın bildirdiği seksüel advers etkilerin insidansı düşüktür ve plaseboya benzer düzeydedir. Arizona Cinsel Yaşantılar Ölçeği (ASEX) kullanılarak yapılan çalışmalarda, tedavi ile ilişkili seksüel fonksiyon bozukluğu (TESD) insidansı ve toplam ASEX skoru, vortioksetinin 5-15 mg/gün doz aralığında seksüel fonksiyon bozukluğu semptomları açısından, plaseboya göre klinik olarak önemli bir fark göstermemiştir. 20 mg/gün dozlarında, plasebo ile karşılaştırıldığında TESD'de bir artış gözlenmiştir (insidans farklılığı; %14,2, %95 CI [1,4 - 27]).

Vortioksetinin essitaloprama karşı seksüel fonksiyon üzerindeki etkisi, bir SSRI (sitalopram, paroksetin veya sertralin) ile en az 6 hafta tedavi edilmiş, düşük düzeyde depresif belirtileri olan (başlangıç CGI-S ≤ 3) ve önceki SSRI tedavisi ile TESD'si indüklenmiş hastalarda, 8 haftalık, çift kör, esnek doz, (n=424) karşılaştırmalı bir çalışma ile detaylı olarak incelenmiştir.

8. haftada CSFQ-14 (Cinsel Fonksiyonda değişiklikler anketi-kısa formu) toplam skorundaki (2,2 puan, p = 0,013) değişimin ölçülmesi ile 10-20 mg/gün dozlarındaki vortioksetinin, 10-20 mg/gün dozlarındaki essitalopramdan istatistiksel olarak önemli ölçüde daha az TESD'ye sahip olduğu görülmüştür. 8. haftada vortioksetin grubundaki yanıt verenlerin oranı (162 (%74,7)), essitalopram grubuna (137 (%66,2)) kıyasla anlamlı bir farklılık göstermemiştir (OR 1,5 p = 0,057). Antidepresan etki her iki tedavi grubunda da korunmuştur.

Vortioksetin, kısa ve uzun dönem çalışmalarda, vücut ağırlığında, kalp hızında veya kan basıncında, plaseboya göre, bir etki göstermemiştir.

Klinik çalışmalarda hepatik ve renal değerlendirmelerde klinik olarak anlamlı bir değişiklik oluşturmamıştır.

Vortioksetin, major depresif bozukluğu olan hastalarda, QT, QTc, PR ve QRS intervalleri dahil ECG parametreleri üzerinde klinik olarak anlamlı herhangi bir etki göstermemiştir. Sağlıklı gönüllülerde günde 40 mg doza kadar dozların uygulandığı, tam bir QTc çalışmasında, QTc intervalinin uzaması ile ilgili hiçbir potansiyel gözlenmemiştir.

Pediyatrik popülasyon

12 ila 17 yaşları arasındaki MDB'si olan adolesan hastalarda randomize, çift kör, plasebo kontrollü, aktif referanslı, sabit dozlu, 8 haftalık bir çalışma yürütülmüştür. Çalışma, standartlaştırılmış psikososyal müdahale (N = 777) ile 4 haftalık tek kör plasebo başlangıç dönemini içermektedir; başlangıç döneminden sadece yanıt vermeyenler randomize edilmiştir (N = 615). Revize Edilmiş Çocuk Depresyon Derecelendirme Ölçeği (CDRS-R) toplam skoruna göre, ne vortioksetin 10 mg/gün'ün ne de 20 mg/gün'ün plasebodan istatistiksel olarak anlamlı derecede üstün olmadığı görülmüştür. Aktif referans (fluoksetin 20 mg/gün), CDRS-R toplam skorunda istatistiksel olarak plasebodan ayrılmıştır. Genel olarak, adolesanlarda vortioksetinin advers reaksiyon profili, abdominal ağrıyla ilişkili olaylar ve intihar düşüncesi için yetişkinlerden daha yüksek insidanslar bildirilmesi dışında, yetişkinlerde görülen ile benzerdir. Advers olaylar nedeniyle (çoğunlukla intihar düşüncesi, bulantı ve kusmaya bağlı olarak) tedavinin kesilmesi, vortioksetin 10 mg/gün (%2,7), fluoksetin (%3,3) ve plasebo (%1,3) ile karşılaştırıldığında en çok vortioksetin 20 mg/gün (%5,6) ile tedavi edilen hastalarda gerçekleşmiştir. Vortioksetin tedavi gruplarında en sık bildirilen yan etkiler mide bulantısı, kusma ve baş ağrısı olmuştur. İntihar düşüncesi ve davranışı, hem 4 haftalık tek kör başlangıç döneminde (plasebo 13/777 [%1,7]) hem de 8 haftalık tedavi periyodunda (vortioksetin 10 mg/gün 2/147 [%1,4], vortioksetin 20 mg/gün 6/161 [%3,7], fluoksetin 6/153 [%3,9], plasebo 0/154 [%0]) advers olaylar olarak bildirilmiştir. Columbia İntihar Şiddetini Derecelendirme Ölçeği (C-SSRS) ile ölçülen intihar düşüncesi ve davranışı, tedavi grupları arasında benzerlik göstermiştir.

Avrupa İlaç Ajansı (EMA), 7 yaşın altındaki çocuklarda majör depresif bozukluğunda vortioksetin ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sağlama zorunluluğunu kaldırmıştır (pediyatrik kullanım için bkz. Bölüm 4.2).

EMA, majör depresif bozukluğun tedavisinde pediyatrik popülasyonun bir veya daha fazla alt kümesinde vortioksetin ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma yükümlülüğünü ertelemiştir (pediyatrik kullanım hakkında bilgi için bkz. Bölüm 4.2).

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Vortioksetin oral absorpsiyondan sonra yavaş ancak iyi absorbe edilir ve pik plazma konsantrasyonuna 7-11 saatte ulaşır. 5, 10 veya 20 mg/gün çoklu dozlarda, ortalama C değerleri 9-33 ng/ml şeklinde gözlenmiştir. Mutlak biyoyararlanım %75'dir. Yiyeceklerin farmakokinetik üzerinde bir etkisi görülmemiştir (bkz. Bölüm 4.2).

Dağılım:

Ortalama dağılım hacmi (V), 2.600 l'dir ve yoğun ekstravasküler dağılım gösterir. Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır (%98-%99) ve bağlanma, vortioksetinin plazma konsantrasyonlarından bağımsızdır.

Biyotransformasyon:

Vortioksetin, primer olarak CYP2D6 ve az oranda da CYP3A4/5 ve CYP2C9 ile katalizlenen

oksidasyon, daha sonra da glukuronik asit konjügasyonu yoluyla karaciğerde büyük oranda metabolize edilir.

Vortioksetinin, CYP izoenzimleri, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 veya CYP3A4/5'i inhibe edici veya indükleyici etkisi gözlenmemiştir (bkz. Bölüm 4.5). Vortioksetin zayıf bir P-gp substratı ve inhibitörüdür.

Vortioksetinin majör metaboliti farmakolojik olarak inaktiftir. Eliminasyon:

Ortalama eliminasyon yarılanma ömrü 66 saat ve oral klerensi 33 l/saat'dir. İnaktif vortioksetin metabolitlerinin yaklaşık 2/3'ü idrarla ve yaklaşık 1/3'ü feçesle atılır. Vortioksetinin ancak ihmal edilebilir miktarları feçesle atılır. Kararlı durum plazma konsantrasyonlarına yaklaşık 2 haftada ulaşılır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Çalışılan doz aralığında (2,5- 60 mg/gün) farmakokinetik doğrusal ve zamandan bağımsızdır

Yarılanma ömrüne göre, 5-20 mg/gün çoklu dozları takiben, EAA değerine dayanılarak, birikme indeksi 5-6'dır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar:

Sağlıklı yaşlı kişilerde (≥65 yaş, n=20), 10 mg/gün çoklu doz uygulamalarından sonra, sağlıklı genç kişilerden (≤45 yaş) oluşan kontrolle karşılaştırıldığında, vortioksetine maruziyet (Cve EAA) %27'e kadar artmıştır. ≥65 yaş hastalarda başlangıç dozu, her zaman, etkili en düşük doz olan günde bir kez 5 mg vortioksetin olmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Bununla birlikte, yaşlı hastalara 10 mg/gün dozlarından yüksek dozlar verileceği zaman dikkatli olunmalıdır (bkz. Bölüm 4.4).

Böbrek yetmezliği:

10 mg tek doz vortioksetin uygulanmasından sonra, Cockcroft-Gault formülü (hafif, orta veya şiddetli; n=8/grup) kullanılarak tahmin edilen böbrek yetmezliği, eşleştirilmiş sağlıklı kontrollere göre, maruziyette orta dereceli bir artışa yol açmıştır (%30'a kadar). Son dönem böbrek yetmezliğinde olan hastalarda, tek doz 10 mg vortioksetin uygulamasından sonra, diyaliz sırasında vortioksetinin sadece küçük bir kısmı kaybedilmiştir (EAA ve C, sırasıyla,

%13 ve %27 daha düşük; n=8). Böbrek fonksiyonlarına bağlı olarak doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği (sırasıyla Child-Pugh Kriteri A, B veya C) olan hastalardaki (N = 6-8) farmakokinetik sağlıklı gönüllülerle karşılaştırılmıştır. EAA'daki değişiklikler hafif veya orta şiddette karaciğer yetmezliği olan hastalarda %10'dan daha düşük, şiddetli karaciğer yetmezliği olanlarda ise %10 daha yüksektir. C'taki değişiklikler tüm gruplarda %25'in altındadır. Karaciğer fonksiyonuna bağlı olarak doz ayarlamasına gerek yoktur (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

CYP2D6 gen tipleri:

Vortioksetinin plazma konsantrasyonu, CYP2D6 yavaş metabolize edicisi olan kişilerde, hızlı metabolize edici kişilere göre yaklaşık iki kat yüksektir. Güçlü CYP3A4/2C9 inhibitörlerinin CYP2D6 zayıf metabolize edicilere eşzamanlı uygulanması, potansiyel olarak daha yüksek bir maruziyete yol açabilir (bkz. Bölüm 4.5).

CYP2D6 ultra-hızlı metabolize edicilerde 10 mg/gün vortioksetinin plazma konsantrasyonları, hızlı metabolize ediciler için 5 mg/gün ve 10 mg/gün dozlarla elde edilen plazma konsantrasyon değerleri arasında bulunmuştur.

Hastanın bireysel yanıtına bağlı olarak, bir doz ayarlaması gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon:

Günde bir kez 5 ila 20 mg oral uygulamayı takiben majör depresif bozukluğu olan pediyatrik hastalarda vortioksetinin farmakokinetiği, bir farmakokinetik çalışmadan (7-17 yaş) ve bir etkililik ve güvenlilik çalışmasından (12-17 yaş) elde edilen verilere dayanan popülasyon modelleme analizleri kullanılarak karakterize edilmiştir. Pediyatrik hastalarda vortioksetinin farmakokinetiği, yetişkin hastalarda gözlenene benzerdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fare, sıçan ve köpeklere vortioksetinin uygulandığı genel toksisite çalışmalarında, asıl olarak santral sinir sistemi ile ilgili belirtiler ilişkili bulunmuştur. Genel toksisite çalışma programında, bunlar arasında, salivasyon (sıçan ve köpeklerde), pupilde dilatasyon (köpekte) ve köpeklerde iki konvülziyon olayı bulunmaktadır. Konvülziyonlar için etki görülmeyen düzey, karşı gelen güvenlilik marjini 5 olarak belirlenmiştir. Bu belirlemede 20 mg/gün olan önerilen maksimum terapötik doz dikkate alınmıştır. Hedef organ toksisitesi böbrekler (sıçanlarda) ve karaciğerle (fare ve sıçanlarda) sınırlanmıştır. Sıçanlarda böbreklerde (glomerulonefrit, renal tübüler obstrüksiyon, renal tübülde kristal şeklinde materyal) ve fare ve sıçanda karaciğerde değişiklikler (hepatosellüler hipertrofi, hepatosit nekroz, safra kanalı hiperplazisi, safra kanalında kristal şeklinde materyal), önerilen maksimum terapötik doz olan 20 mg/gün dozda elde edilen insan maruziyet değerlerinin 10 katı (farelerde) ve 2 katı (sıçanlarda) maruziyette ortaya çıkmıştır. Bu bulguların, başlıca, renal tübüllerin ve safra kanalının vortioksetinle ilişkili kristal materyalle obstrüksiyonuna bağlı olduğu ve kemirici-spesifik özellik taşıdığı kabul edilmiştir. İnsanlar için riskin düşük olduğu kabul edilmektedir.

Vortioksetin, bir seri standart in vitro ve in vivo testte genotoksik bulunmamıştır.

Farelerde ve sıçanlarda yapılan 2-yıl süreli konvansiyonel karsinojenite çalışmalarına dayanarak, vortioksetinin insanlarda karsinojenite riski oluşturmayacağı sonucuna varılmıştır. Vortioksetinin, sıçanlarda fertilite, çiftleşme performansı, üreme organları veya sperm morfolojisi ve motilitesi üzerinde bir etkisi olmamıştır. Vortioksetin, sıçanlarda veya tavşanlarda teratojenite göstermemiş ancak sıçanlarda önerilen maksimum 20 mg/gün terapötik dozla elde edilen maruziyetin 10 katından daha fazla maruziyetlerde fetal ağırlık üzerinde etkiler ve kemikleşmede gecikme şeklinde üreme toksisitesi görülmüştür. Benzer etkiler sub- terapötik maruziyet değerlerinde tavşanlarda da gözlenmiştir.

Sıçanlarda pre- ve postnatal bir çalışmada vortioksetin, maternal toksisite oluşturmayan

dozlarda ve insanlarda 20 mg/gün dozdaki uygulaması ile elde edilene benzer maruziyet düzeylerinde, yavru mortalitesini arttırmış, vücut ağırlığı artışını azaltmış ve yavru gelişimini geciktirmiştir (bkz. Bölüm 4.6).

Vortioksetin ile ilişkili materyal emziren sıçanların sütünde tespit edilmiştir (bkz. Bölüm 4.6).

Sıçanlardaki genç popülasyon toksisite çalışmalarında, vortioksetin tedavisi ile ilişkili tüm bulgular, erişkin hayvanlarda kaydedilenlerle uyumludur.

Çevresel risk değerlendirme çalışmaları, vortioksetinin kalıcı, biyolojik olarak birikimli ve çevreyi zehirleme potansiyeline sahip olduğunu göstermiştir (balıklar için risk). Bununla birlikte, hastalarda önerilen kullanımı ile vortioksetinin, su ve kara yaşam ortamları için ihmal edilebilir bir risk oluşturduğu kabul edilmiştir (bkz. Bölüm 6.6).

Deri Kanseri Deri kanseri çok rastlanan bir hastalıktır. Üç ana türü bulunur ;genelde kemirici ülser olarak bilinen bazal hücreli karsinom, yassı hücreli karsinom ve kötü huylu tümör.

Travma Sonrası Bunalımı Travmatik bir olay, günlük olağan olayların dışında olan ve kişiyi derinden rahatsız eden bir olaydır.Birçok olay böyle bir etki gösterebilir.