5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Oftalmolojikler/Antineovaskülarizasyon ilaçları ATC kodu: S01LA05

Aflibersept, insan VEGF reseptörünün 1. ve 2. ekstraselüler parçaları ile insan IgG1'inin Fc kısmının birleştirildiği rekombinant bir füzyon proteinidir.

Aflibersept, rekombinant DNA teknolojisi ile Çin hamster over (CHO) K1 hücrelerinde üretilmektedir.

Aflibersept VEGF-A ile PlGF'e doğal reseptörlerinden daha yüksek afiniteyle bağlanan çözünür bir tuzak reseptör görevi görür ve böylece aynı kökenden gelen bu VEGF reseptörlerinin bağlanmasını ve aktivasyonunu inhibe edebilir.

Etki mekanizması:

Vasküler endotelyal büyüme faktörü-A (VEGF-A) ve plasental büyüme faktörü (PlGF), anjiyogenik faktörlerin VEGF ailesinin endotel hücreleri için potent mitojenik, kemotaktik ve vasküler geçirgenlik sağlayan üyeleridir. VEGF; endotel hücrelerinin yüzeyinde bulunan iki tirozin kinaz reseptörü, VEGFR-1 ve VEGFR-2 üzerinden etki göstermektedir. PlGF yalnızca VEGFR-1'e bağlanmakta ve VEGFR-1, lökosit yüzeyinde de bulunmaktadır. Bu reseptörlerin VEGF-A tarafından aşırı derecede aktivasyonu, patolojik neovaskülarizasyon ve aşırı vasküler geçirgenlik ile sonuçlanabilir. PlGF bu süreçlerde VEGF-A ile sinerji gösterebilir ve ayrıca lökosit infiltrasyonu ile vasküler enflamasyonu da uyardığı bilinmektedir.

Farmakodinamik etkiler:

Yaş tip YBMD

Yaş tip YBMD patolojik koroidal neovaskülarizasyon (KNV) ile karakterizedir. KNV'den kan ve sıvı sızması retinanın kalınlaşmasına ya da ödem ve/veya sub/intra-retinal kanamaya neden olarak görme keskinliği kaybıyla sonuçlanabilmektedir.

EYLEA tedavisi uygulanan hastalarda (art arda üç ay süresince ayda bir kez tek enjeksiyon, ardından 2 ayda bir tek enjeksiyon) santral retina kalınlığı [SRK] tedavinin başlatılmasından kısa süre sonra azalmış ve ortalama KNV lezyonu boyutunun azaldığı görülmüştür; bu durum aylık 0,5 mg ranibizumab ile görülen bulgular ile uyumludur.

VIEW1 çalışmasında optik koherens tomografisinde (OKT) ortalama SRK azalmaları olduğu görülmüştür (iki ayda bir 2 mg EYLEA ve ayda bir 0,5 mg ranibizumab için 52. haftada sırasıyla -130 ve -129 mikron). Yine 52 haftalık zaman içerisinde, VIEW2 çalışmasında retina kalınlığı bakımından ortalama azalma olduğu OKT ile ortaya konmuştur (iki ayda bir 2 mg EYLEA ve her ay 0,5 mg ranibizumab için sırasıyla -149 ve -139 mikron). KNV boyutundaki azalma ile retina kalınlığındaki azalmanın çalışmaların ikinci yılında genel olarak korunduğu saptanmıştır.

ALTAIR çalışması önceden tedavi uygulanmamış yaş tip YBMD'li Japon hastalarla yürütülmüş, başlangıçta ayda bir kez 2 mg EYLEA olarak uygulanan 3 enjeksiyonun ardından 2 ay geçtikten sonra bir enjeksiyon daha yapılmış ve sonrasında maksimum aralık 16 hafta olmak üzere önceden belirlenmiş kriterlere göre değişen tedavi aralıklarıyla (2 haftalık veya 4 haftalık ayarlamalar) tedavi et ve uzat rejimi kullanılmış ve VIEW çalışmalarına benzer sonuçlar elde edilmiştir. Elli ikinci haftada, 2 haftalık ayarlama grubu ve 4 haftalık ayarlama grubu için OKT'de santral retina kalınlığı (SRK) değerlerinde sırasıyla ortalama -134,4 ve - 126,1 mikronluk ortalama azalmalar olduğu belirlenmiştir. Elli ikinci haftada 2 haftalık ve 4 haftalık ayarlama gruplarında OKT'de sıvı saptanmayan hastaların oranı sırasıyla %68,3 ve

%69,1 olarak kaydedilmiştir. SRK'deki azalma, ALTAIR çalışmasının ikinci yılında her iki tedavi kolunda da genel olarak korunmuştur.

ARIES çalışması, başlangıçtaki aylık 3 enjeksiyonun ve 2 aydan sonra bir ilave enjeksiyonun uygulanmasının hemen ardından başlatılan EYLEA 2 mg tedavi et ve uzat dozlama rejiminin,

bir yıllık tedaviden sonra başlatılan tedavi et ve uzat dozlama rejimine eşdeğerliğini araştırmak için tasarlanmıştır. Çalışmanın seyri sırasında en az bir kez Q8'den daha sık dozlama gerektiren hastalar için SRK yüksek kalmakla birlikte SRK'de başlangıçtan

104. haftaya kadar olan ortalama azalma, Q8 veya daha az sıklıktaki aralıklarla tedavi edilmiş hastalara benzer şekilde -160,4 mikrondur.

SRVO ve RVDO'ya sekonder makula ödemi

SRVO ve RVDO'da retinal iskemi gelişmekte ve VEGF salınımı için sinyal oluşmakta, buna karşılık olarak sıkı bağlantıların stabilizasyonu bozulmakta ve endotel hücre proliferasyonu uyarılmaktadır. VEGF'nin yukarı düzenlenmesi kan retina engelinin yıkımıyla, vasküler geçirgenliğin artmasıyla, retinal ödemle ve neovaskülarizasyon komplikasyonlarıyla ilişkilidir.

Ardışık 6 ayda aylık 2 mg EYLEA enjeksiyonlarıyla tedavi uygulanan hastalarda tutarlı, hızlı ve sağlam morfolojik yanıt elde edildiği (ortalama SRK iyileşmeleriyle ölçüldüğü üzere) gözlenmiştir. Yirmi dördüncü haftada, SRK azalmasının üç çalışmada da kontrole kıyasla istatistiksel açıdan üstün olduğu kaydedilmiştir (SRVO'da COPERNICUS: -457 ve -145 mikron; SRVO'da GALILEO: -449 ve -169 mikron; RVDO'da VIBRANT: -280 ve -128 mikron). Başlangıçtaki SRK değerinde kaydedilen azalma her bir çalışmanın sonuna kadar, yani COPERNICUS çalışmasında 100 hafta, GALILEO çalışmasında 76 hafta ve VIBRANT çalışmasında 52 hafta süreyle korunmuştur.

Diyabetik makula ödemi

Diyabetik makula ödemi, diyabetik retinopatinin bir sonucu olup, vasküler geçirgenlikte artış

ve retinal kapilerlerde görme keskinliğinin azalmasına yol açabilen hasarla karakterizedir.

Büyük bölümü Tip II diyabet olarak sınıflandırılan ve EYLEA tedavisi uygulanan hastalarda morfolojide (SRK, DRSS düzeyi) hızlı ve güçlü bir yanıt gözlenmiştir.

VIVIDDME ve VISTADME çalışmalarında EYLEA tedavisi alan hastalarda lazer kontrole kıyasla başlangıçtan 52. haftaya kadar istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha fazla ortalama SRK azalması gözlenmiş; bu durum 2Q8 EYLEA grupları için -192,4 ve -183,1 mikron, kontrol grupları için sırasıyla -66,2 ve -73,3 mikron olarak kaydedilmiştir. VIVIDDME ve VISTADME çalışmalarında söz konusu azalma 100. haftada 2Q8 EYLEA grupları için sırasıyla

-195,8 ve -191,1 mikron olarak, kontrol gruplarında ise -85,7 ve -83,9 mikron olarak

korunmuştur.

VIVIDDME ve VISTADME çalışmalarında önceden belirlenmiş olmak üzere DRSS'de en az 2 basamak iyileşme olup olmadığı değerlendirilmiştir. VIVIDDME çalışmasındaki hastaların

%73,7'si ile VISTADME çalışmasındaki hastaların %98,3'ünde DRSS skorunun değerlendirilebilir olduğu kaydedilmiştir. Elli ikinci haftada, EYLEA 2Q8 gruplarının %27,7 ve %29,1'i ile kontrol gruplarının %7,5 ve %14,3'ünde DRSS'nin en az 2 basamak iyileştiği saptanmıştır. Söz konusu oranlar 100. haftada EYLEA 2Q8 grupları için %32,6 ve %37,1; kontrol grupları için %8,2 ve %15,6 olmuştur.

VIOLET çalışmasında, tedavinin 5 ardışık aylık dozla başlatıldığı ve ardından her 2 ayda bir doz verildiği sabit aralıklarla en az bir yıllık tedaviden sonra DMÖ tedavisi için EYLEA 2 mg'ın üç farklı doz rejimi karşılaştırılmıştır. Çalışmanın 52. haftasında ve 100. haftasında, yani tedavinin ikinci ve üçüncü yıllarında, SRK'deki ortalama değişiklikler tedavi et ve uzat

(2T&U), pro re nata (2PRN) ve 2Q8 için klinik olarak benzer olmuştur: 52. haftada -2,1, 2,2 ve -18,8 mikron ve 100. haftada 2,3, -13,9 ve -15,5 mikron.

Miyopik koroidal neovaskülarizasyon

Miyopik koroidal neovaskülarizasyon (miyopik KNV), patolojik miyopi bulunan yetişkinlerde görme kaybının sık rastlanan nedenlerinden biridir. Bruch membranındaki rüptürler sonucunda bir yara iyileşme mekanizması olarak gelişir ve patolojik miyopide görmeyi en fazla tehdit eden olayı temsil eder.

MYRROR çalışmasında EYLEA tedavisi uygulanan (tedavi başlangıcında yapılan bir enjeksiyon ile persistan hastalık veya rekürrens durumunda yapılan ilave enjeksiyonlar) hastalarda SRK, tedavi başladıktan kısa süre sonra EYLEA lehine olmak üzere 24 haftada azalmış (EYLEA 2 mg tedavi grubu ile kontrol grubu için sırasıyla -79 mikron ve -4 mikron) ve bu azalma 48 hafta süresince korunmuştur. Ayrıca, ortalama KNV lezyon boyutunun azaldığı saptanmıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik:

Yaş tip YBMD

EYLEA'nın güvenlilik ve etkililiği yaş tip YBMD'li hastaların yer aldığı iki randomize, çok merkezli, çift maskeli, aktif kontrollü çalışmada (VIEW1 ve VIEW2) değerlendirilmiş; toplam 2.412 hastanın etkililik açısından tedavi uygulanıp, değerlendirilebilir olduğu kaydedilmiştir (EYLEA alan 1.817 hasta). Hastalarda yaş aralığı 49 ila 99, ortalama yaşın 76'dır. Klinik çalışmalarda EYLEA tedavisine randomize edilen hastaların yaklaşık

%89'unun (1.616/1.817) 65 yaş ve üzeri grupta, yaklaşık %63'ünün de (1.139/1.817) 75 yaş ve üzeri grupta olduğu kaydedilmiştir.

Her bir çalışmada, hastalar aşağıdaki 4 dozlama rejiminden 1'i için 1:1:1:1 şeklinde rastgele

atanmıştır:

Ayda bir uygulanan ilk 3 dozdan sonra 8 haftada bir 2 mg EYLEA (EYLEA 2Q8);

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

EYLEA, gözde lokal etkiler oluşturmak üzere doğrudan vitröz içine uygulanır.

Emilim:

İntravitreal uygulamadan sonra afliberseptin gözden sistemik dolaşıma geçişi yavaştır ve sistemik dolaşımda ağırlıklı olarak VEGF ile inaktif, stabil bir kompleks halinde olduğu görülmektedir; bununla birlikte, yalnızca serbest afliberseptin endojen VEGF'ye bağlanabilir.

Dağılım:

Sık örnekleme yapılan 6 neovasküler yaş tip YBMD'li hastanın yer aldığı farmakokinetik bir alt çalışmada, plazmadaki maksimum serbest aflibersept konsantrasyonunun (sistemik C) düşük olup, 2 mg'lık intravitreal enjeksiyondan 1 ila 3 gün sonra ortalama yaklaşık 0,02 μg/mL (aralık: 0 ila 0,054) ve dozdan iki hafta sonra neredeyse hastaların tamamında saptanamayacak düzeyde olduğu saptanmıştır. İntravitreal yoldan 4 haftada bir uygulanan aflibersept plazmada birikmez.

Plazmadaki ortalama maksimum serbest aflibersept konsantrasyonu hayvan modellerinde sistemik VEGF'nin biyolojik aktivitesini %50 oranında inhibe etmek için gereken aflibersept konsantrasyonuna kıyasla 50 ila 500 kat düşüktür ve bu modellerde dolaşımdaki serbest aflibersept düzeyi yaklaşık 10 mikrogram/mL olduktan sonra kan basıncında değişiklik olduğu ve düzeyin 1 mikrogram/mL altına inmesiyle bunun normale döndüğü gözlenmiştir. Hastalara 2 mg intravitreal uygulama yapıldıktan sonra serbest afliberseptin ortalama maksimum plazma konsantrasyonu değerinin, sağlıklı gönüllülerle yürütülen bir çalışmada afliberseptin sistemik VEGF'ye (2,91 mikrogram/mL) yarı maksimal düzeyde bağlanması

için gereken konsantrasyondan en az 100 kat düşük olduğu tahmin edilmektedir. Bu nedenle

kan basıncı gibi sistemik farmakodinamik etkilerin ortaya çıkma olasılığı düşüktür.

SRVO, RVDO, DMÖ ya da miyopik KNV'li hastalarla yürütülen farmakokinetik alt çalışmalarda, plazmadaki ortalama serbest aflibersept Cdeğeri 0,03 ila 0,05 mikrogram/mL aralığındaki değerler ve 0,14 mikrogram/mL'yi aşmayan bireysel değerler ile benzerdir. Daha sonra, serbest aflibersept plazma konsantrasyonları, genellikle bir hafta içinde alt nicelik sınırı değerlerinin altına ya da bu sınıra yakın değerlere düşer. Tüm hastalarda 4 haftadan sonraki uygulamadan önce saptanamayan konsantrasyonlara ulaşılır.

Biyotransformasyon:

EYLEA, protein bazlı bir terapötik olduğu için, herhangi bir metabolizma çalışması yürütülmemiştir.

Eliminasyon:

Serbest aflibersept VEGF'ye bağlanarak stabil ve durağan bir kompleks oluşturmaktadır. Diğer büyük proteinler gibi, serbest ve bağlı afliberseptin proteolitik katabolizma ile uzaklaştırılması beklenir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum geçerli değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği olan hastalar:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda EYLEA ile ilgili çalışma yapılmamıştır.

VIEW2 çalışmasında yer alan ve %40'ında böbrek yetmezliği olan (%24 hafif, %15 orta dereceli, %1 şiddetli) hastalara ilişkin farmakokinetik analiz, 4 veya 8 haftada bir intravitreal uygulama sonrasında aktif ilacın plazma konsantrasyonu bakımından herhangi bir fark olmadığını göstermiştir.

Benzer sonuçlar, GALILEO çalışmasında SRVO'lu hastalarda, VIVIDDME çalışmasında DMÖ'lü hastalarda ve MYRROR çalışmasında miyopik KNV'li hastalarda görülmüştür.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlanan doz toksisitesiyle ilgili klinik dışı çalışmalarda etkilerin yalnızca önerilen klinik dozun intravitreal yoldan uygulanmasıyla elde edilen maksimum insan maruziyetinden önemli oranda yüksek olan aşırı sistemik maruziyet ile ortaya çıktığının gözlenmesi, klinik kullanım bakımından anlamlı bir etki olmadığına işaret etmektedir.

İntravitreal aflibersept tedavisi uygulanan maymunlarda, maksimum insan maruziyetinden yüksek sistemik maruziyet ile nazal türbinatlardaki solunum yolu epitelinde erozyon ve ülserasyon geliştiği gözlenmiştir. Serbest afliberseptin Cve EAA değerleri doğrultusunda sistemik maruziyeti insanlarda intravitreal 2 mg'lık doz ile gözlenen değerlere kıyasla sırasıyla 200 ve 700 kat yüksek bulunmuştur. Maymunlarda 0,5 mg/göz olan Advers Etki Gözlenmeyen Düzeyde (NOAEL) Cve EAA değerlerine temel alındığında sistemik maruziyetin sırasıyla 42 ve 56 kat yüksek olduğu kaydedilmiştir.

Afliberseptin mutajenik veya karsinojenik potansiyeliyle ilgili çalışma yapılmamıştır.

İntravenöz (3 ila 60 mg/kg) ve subkutan (0,1 ila 1 mg/kg) uygulama yapılan gebe tavşanlarda yapılan embriyo-fetal gelişim çalışmalarında afliberseptin intrauterin gelişmeyi etkilediği gösterilmiştir. Maternal NOAEL, sırasıyla 3 mg/kg ve 1 mg/kg'dır. Gelişimle ilgili NOAEL belirlenmemiştir. Serbest afliberseptin 0,1 mg/kg doz düzeyindeki Cve kümülatif EAA değerleri doğrultusunda sistemik maruziyeti insanlarda intravitreal 2 mg'lık doz ile gözlenen değerlere kıyasla sırasıyla 17 ve 10 kat yüksek bulunmuştur.



Erkek ve dişi fertilitesi üzerine etkiler, maymunlarda 3 ila 30 mg/kg aralığındaki dozlarda intravenöz aflibersept uygulaması yapılan 6 aylık bir çalışma kapsamında değerlendirilmiştir. Tüm doz düzeylerinde, dişilerde üremeyle ilgili hormon seviyelerinde değişiklik olması nedeniyle menstrüasyon olmadığı veya menstrüasyonun düzensiz olduğu gözlenirken, erkeklerde sperm morfolojisi ve motilitesiyle ilgili değişiklikler olduğu saptanmıştır. Serbest aflibersept için 3 mg/kg intravenöz dozda gözlenen Cve EAA doğrultusunda, sistemik maruziyetlerin insanlarda intravitreal 2 mg'lık dozdan sonra gözlenen maruziyete kıyasla sırasıyla yaklaşık 4.,900 kat ve 1.500 kat yüksek olduğu belirlenmiştir. Tüm değişikliklerin geri dönüşümlü olduğu kaydedilmiştir.

Sırt Ağrısı Sırt ağrısı birden bire ortaya çıkıp şiddetli (akut) olabilir veya zamanla gelişip daha uzun süreli sorunlara (kronik) neden olabilir.

HIV ve Aids HIV, Human Immunodeficiency Virus’dür (İnsanlarda Bağışıklık Sistemini Bozan Virüsdür). Bu virüs AIDS hastalığına sebep olur.