EVORABIN 1 mg/1 ml infüzyon için konsantre çözelti içeren 1 flakon Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu : Antineoplastik ajanlar, antimetabolitler ATC kodu : L01BB06

Etki mekanizması:

Klofarabin saf bir nükleosid anti-metabolittir. Antitümör aktivitesinin 3 mekanizmaya bağlı olduğu düşünülmektedir:

■ DNA zinciri uzamasında ve/veya DNA sentezi/tamirinin sonlanmasıyla sonuçlanan DNA polimeraz a inhibisyonu.

■ Hücresel deoksinükleotid trifosfat (dNTP) havuzlarında düşüş ile birlikte ribonükleotid redüktaz inhibisyonu.

■ Bölünmeyen lenfositlerde bile programlanmış hücre ölümüne yol açan, sitokrom C ve diğer proapoptik faktörlerin salımı ile birlikte mitokondriyal membran bütünlüğünün bozulması.

Klofarabin ilk olarak hedef hücrelere difüze olmalı veya taşınmalıdır ve burada hücre içi kinazlarla sırasıyla mono- ve bi- fosfata ve ardından son olarak aktif konjugat klofarabin 5’-trifosfata fosforile olur. Klofarabinin aktive fosforilleyici enzimlerden biri olan (doğal substrat olan deoksisitidini aşan) deoksisitidin kinaza yüksek afinitesi vardır.

Bununla birlikte, klofarabin bu sınıf içindeki diğer aktif maddelere göre, adenozin deaminaz aracılı hücresel bozunmaya karşı yüksek dirence ve fosforilik ayrılmaya karşı düşük hassasiyete sahipken, klofarabin trifosfatın DNA polimeraza ve ribonükleotid redüktaza afinitesi deoksiadenozin trifosfatla benzer veya ondan fazladır.

Farmakodinamik etkiler:

In vitro çalışmalar klofarabinin hızlı bölünen hematolojik ve solid tümör hücre hattı tiplerinde hücre büyümesini inhibe ettiğini ve bunlarda sitotoksik olduğunu ortaya koymuştur. Klofarabin ayrıca pasif lenfosit ve makrofajlara karşı da aktiftir. Bunun yanı sıra, klofarabin tümör büyümesini geciktirmiş ve bazı vakalarda, ayrılmış insan ve murin ksenografları implante edilen farelerde tümör gerilemesi sağlamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Klinik etkililik: Hastalarda görülen yanıttan sağlanan sistemik değerlendirmede, kör olmayan bir Bağımsız Yanıt İnceleme Paneli (IRRP) Children’s Oncology Group tarafından oluşturulan tanımlara dayanan aşağıdaki yanıt oranlarını tespit etmiştir:

Klofarabinin etkililiği ve güvenliliği bir faz I, açık-etiketli, karşılaştırmasız, doz-yükseltme çalışmasında standart tedavisi başarısız olan veya kendisi için başka bir tedavi mevcut olmayan, tekrarlayan (relaps) veya inatçı (refrakter) lösemili 25 pediyatrik hasta (17 ALL, 8 AML) üzerinde değerlendirilmiştir. Doz 2 ila 6 haftada bir 5 gün boyunca intravenöz infüzyonla uygulanmak üzere 11.25 mg/m2/gün olarak başlatılmış ve toksisite ile alman yanıta bağlı olarak 15, 30, 40, 52 ve 70 mg/m2/gün’e yükseltilmiştir. 17 ALL hastasının 9’u 52 mg/m2/gün klofarabin ile tedavi edilmiştir. Değişen dozlarda, 17 ALL hastasından 2’sinde tam remisyon (%12; CR) ve 2’sinde parsiyel remisyon (%12; PR) sağlanmıştır. Bu çalışmadaki doz sınırlayıcı toksisiteler hiperbilirübinemi, yükselmiş transaminaz düzeyleri ve makülpapüler raş, 70 mg/m2/gün dozunda gözlenmiştir (2 ALL hastası).

Çok merkezli, faz II, açık-etiketli, karşılaştırmasız bir klofarabin çalışması ağır düzeyde ön-tedavi uygulanan Fransız-Amerikan-İngiliz sınıflandırma sistemine göre tanımlanan tekrarlayan veya inatçı ALL’li hastalarda (ilk diyagnoz <21 yaş) tüm remisyon (OR) oranını değerlendirmek amacıyla yürütülmüştür. Yukarıda tanımlandığı gibi faz I çalışmasında en yüksek tolere edilebilir dozda, 52 mg/m2/gün klofarabin her 2 ila 6 haftada bir 5 ardışık gün boyunca intravenöz infüzyonla uygulanmıştır. Aşağıdaki tabloda bu çalışmadaki anahtar sonuçlar özetlenmiştir.

ALL’li hastalar yüksek küratif tedavi potansiyeli için seçilebilir olmamalıdırlar ve ikinci veya sonraki tekrarlayan ve/veya inatçı (örn. en az iki ön rejimden sonra başarısız remisyona ulaşmada olan) olmalıdırlar. Çalışmada yer almadan önce, 61 hastanın 58’i (%95) 2 ila 4 farklı indüksiyon tedavisi almıştır ve bu hastaların 18/61’ine (%30) daha önce en az bir defa hematopoetik kök hücre nakli (HSCT) uygulanmıştır. Tedavi edilen hastaların yaş ortalaması (37 erkek, 24 kadın) 12’dir.

Klofarabin uygulaması, en başta ölçülebilir mutlak blast miktarına sahip olan 33 hastanın 3 Tindeki (%94) periferal lösemi hücrelerinde dramatik ve hızlı bir düşüş sağlamıştır. Tam remisyon (CR + PR) sağlanmış olan 12 hastada ortalama sağkalım süresi veri

toplanmasının kesildiği tarihte 66.6 hafta olarak belirlenmiştir.Yanıt, ön-B hücresi ve T-hücresi de dahil olmak üzere ALL’nin farklı immünofenotiplerinde gözlenmiştir. Nakil oranı çalışmanın bir sonlanma noktası değilse bile 10/61 hasta (%16) klofarabin tedavisinden sonra (3’ü CR, 2’si CRp, 3’ü PR elde edildikten sonra, IRRP’ye göre tedavi başarısızlığı düşünülmüş olan 1 hasta ve IRRP’ye göre değerlendirilemez olarak düşünülmüş olan 1 hasta) HSCT uygulamasına girmiştir. Yanıt süresi HSCT uygulanan hastalardakine katılmıştır.

* Nakil zamanında dikkate remisyon süresi ** Tedavinin değişmesini takiben nakil uygulanan hasta *** Relaps sonrası nakil uygulanan hasta

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Klofarabinin farmakokinetiği yaşları 2 ila 19 arasında değişen tekrarlayan veya inatçı ALL veya AML’li 40 hastada değerlendirilmiştir. Hastalar tekli faz I (n= 12) veya iki faz

II (n=14 / n= 14) etkililik ve güvenlilik çalışmasında yer almış ve intravenöz infüzyon yoluyla çoklu dozlarda klofarabin almışlardır.

Çok değişkenli analizler klofarabin farmakokinetiğinin kiloya bağlı olduğunu göstermiştir ve lökosit miktarının klofarabin farmakokinetiği üzerinde etkili olduğu belirtilmesine rağmen bu, hastaların bireysel doz rejiminin lökosit sayısı üzerinden yapılmasında yeterli görülmemiştir. 52 mg/m2 klofarabinin intravenöz infüzyonu geniş bir kilo aralığında

eşdeğer maraziyet oluşturmuştur. Bununla birlikte, Cmaks hastanın kilosuyla ters orantılıdır ve bu nedenle her m2 başına aynı dozda yapılan infüzyon sonrasında küçük çocuklarda 40 kg ağırlığa sahip tipik bir çocuğa göre daha yüksek Cmaks değerleri elde edilebilir. Benzer şekilde, <20 kg altındaki çocuklarda daha uzun infüzyon süresi düşünülmelidir.

Klofarabin böbrek ve böbrek-dışı yollarla atılmaktadır. 24 saat sonunda uygulanan dozun yaklaşık %60’ı idrardan değişmeden atılır. Klofarabin klirens oranlarının glomerüler filtrasyon oranından daha yüksek olduğu görülmektedir bu nedenle böbreklerden atılım mekanizmasının filtrasyon ve tübüler sekresyon olduğu belirtilmektedir. Ayrıca klofarabin sitokrom P450 (CYP) enzim sistemi ile tespit edilebilir düzeyde metabolize edilmediğinden böbrek-dışı atılım yolları henüz bilinmemektedir.

ALL veya AML’li hastalarda ya da kadınla erkek arasında farmakokinetik açısından hiçbir farklılık gözlenmemiştir.

Klofarabin veya klofarabin trifosfat maruziyeti arasında hiçbir ilişki yoktur ve bu popülasyonda hem etkililik hem de toksisite tespit edilmiştir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Erişkinler (>21 yaş ve <65 yaş): Halihazırda klofarabinin erişkinlerdeki güvenliliğini ve etkililiğini belirleyen yeterli bilgi yoktur. Bununla birlikte tekrarlayan veya inatçı AML’li hastalarda 1 saatlik intravenöz infüzyonla uygulanan tek doz 40 mg/m2 klofarabinin erişkinlerdeki farmakokinetiği, yukarıda sözü geçen ardışık 5 gün 2 saatlik intravenöz infüzyonla 52 mg/m2 klofarabin uygulanan 2-19 yaş arası tekrarlayan veya inatçı ALL veya AML’li pediyatrik hastalardaki ile karşılaştırılabilirdir.

Geriyatrik hastalar (>65 yaş): Geriyatrik hastalarda klofarabinin güvenliliği ve etkililiğini değerlendiren yeterli bilgi mevcut değildir.

Böbrek yetmezliği olan hastalar: Bugüne kadar kreatinin klirensi azalmış pediyatrik hastalarda klofarabin farmakokinetiği ile ilgili sınırlı veri mevcuttur. Bununla birlikte bu veriler klofarabinin bu tip hastalarda birikim oluşturabileceğini belirtmektedir.

Erişkin veya pediyatrik hasta popülasyonundan elde edilen farmakokinetik veriler stabil seyreden orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastalara (kreatinin klirensi 30-60 mL/dk) %50 daha az dozda uygulama yapılmasının, normal böbrek fonksiyonu olan hastalara standart dozlarda uygulanan klofarabin ile elde edilen kadar bir maraziyet oluşturduğunu göstermektedir.

Yaşları 2 ila 19 arasında değişen, tekrarlayan veya refrakter ALL veya AML (n=ll / n=12) pediyatrik hastalarda çoklu dozlarda klofarabinin intravenöz infüzyon yoluyla uygulamasını takiben hesaplanan temel kreatinin klirensine göre klofarabin AUCo-24 saat (kreatinin klirensi Schwartz formülüne göre hesaplanmıştır).

Hesaplanan kreatinin klirensi (mL/dk)

Böbrek yetmezliği olan hastalar: Bugüne kadar kreatinin klirensi azalmış pediyatrik hastalarda klofarabin farmakokinetiği ile ilgili sınırlı veri mevcuttur. Bununla birlikte bu veriler klofarabinin bu tip hastalarda birikim oluşturabileceğini belirtmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klofarabin ile fare, rat ve köpekler üzerinde yapılan toksisite çalışmalarında, toksisite için birincil hedef organın hızlı bölünen hücreler olduğu gösterilmiştir.

Ratlarda gözlenen kardiyak etkiler kardiyomiyopati ile uyumludur ve tekrarlayan tedavi kürleri sonrasında kalp yetmezliği belirtilerine katkıda bulunmaktadır. Bu toksisitelerin insidansı hem uygulanan klofarabin dozuna hem de tedavinin süresine bağlıdır. Bunlar klinik uygulamalardakinden yaklaşık 7 ila 13 kat (3 veya daha fazla kür sonrası) veya 16 ila 35 kat (1 veya daha fazla kür sonrası) daha yüksek maruziyet düzeylerinde (Cmaks) raporlanmıştır. Daha düşük dozlarda gözlenen minimal etkiler kalp üzerindeki toksisiteler için bir eşik değerinin mevcut olduğunu ve raflardaki lineer-olmayan farmakokinetiğin, gözlenen bu etkilerin oluşumunda rol oynayabileceğini düşündürmüştür. İnsanlardaki muhtemel risk bilinmemektedir.

Ratlarda 6 kür klofarabin tedavisinden sonra oluşan klinik AUC’den 3 ila 5 kat yüksek maruziyet düzeylerinde glomerülonefropati bildirilmiştir. Bu, hafif bir tübüler hasarla birlikte glomerüler taban membranındaki minör kalınlaşma ile karakterize edilmiştir ve buna serum kimyasındaki değişiklikler eşlik etmez.

Erkek üreme organındaki dozla ilişkili toksisiteler fare, rat ve köpeklerde gözlenmiştir. Bu etkiler, ratlarda yüksek maruziyet düzeylerinde (150 mg/nr/gün) spermatid tutulumunun eşlik ettiği seminifer epitelyumundaki bilateral dejenerasyonu ile interstisyel hücrelerin atrofisini ve köpeklerde klinik olarak ilişkili maruziyet düzeylerinde (>7.5 mg/m2/gün) epidermisin hücre dejenerasyonu ile seminifer epitelyumun dejenerasyonunu içerir.

Dişi farelerde sadece 225 mg/m2/gün dozunda uygulanan klofarabin ile gecikmiş över atrofisi veya dejenerasyonu ve uterinin mukozal apoptozu gözlenmiştir.

Klofarabin ratlarda ve tavşanlarda teratojeniktir. Ratlarda yaklaşık 2 ila 3 kat fazla klinik maruziyet oluşturan dozlarda (54 mg/m2/gün) ve tavşanlarda 12 mg/m2/gün dozunda (tavşanlarda herhangi bir maruziyet verisi bulunmamaktadır) malformasyon (yumuşak doku) sayısında yükselme birlikte postimplantasyon hasarında artışlar, fetal vücut ağırlığında azalma ve doğan yavru sayısındaki azalma ile iskeletle ilgili değişiklikler (osifikasyonda yavaşlama) raporlanmıştır. Gelişimsel toksisite için eşiğin ratlarda 6 mg/m2/gün ve tavşanlarda 12 mg/m2/gün olduğu düşünülmektedir. Matemal toksisite için gözlenebilir etki oluşturmayan düzey ratlarda 18 mg/m2/gündür ve tavşanlarda 12 mg/m2/gün’ün üzerindedir. Fertilite ile ilgili herhangi bir çalışma yürütülmemiştir.

Genotoksisite çalışmaları klofarabinin bakteriyel ters mutasyon analizinde mutajenik olmadığını ortaya koymuştur ancak Çin Hamster Över (CHO) hücrelerinde yapılan aktive olmayan kromozomal sapma analizinde ve in vivo rat mikronükleus analizinde klastojenik etki oluşturmuştur.

Herhangi bir karsinojenite çalışması yürütülmemiştir.

Mide Kanseri Mide kanseri genellikle mideyi tümüyle kaplayan ve mukus üretmekle görevli hücrelerde başlar. Bu kanser tipine adenokarsinom denir.

Mesane Kanseri Mesane kanseri her zaman mukozada başlar. Erken safhalarda bu tabakada sınırlı kalır ve hücre içindeki karsinom olarak nitelendirilir.